Нейронокс лиофилизированный: инструкция по применению

Лиофилизированный порошок белого цвета в бесцветном прозрачном флаконе.

Один флакон содержит:

Активный компонент

* Одна единица (ЕД) препарата НЕЙРОНОКС® эквивалентна средней смертельной дозе для мышей при внутрибрюшном введении (LD50).

Миорелаксанты периферического действия - ботулинический токсин. Код АТХ: М03АХ01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

НЕЙРОНОКС® содержит высокоочищенный комплекс ботулотоксина типа А с молекулярным весом 900 кДа, состоящий из лёгкой цепи (50 кДа), связанной дисульфидным мостиком с тяжёлой цепью (100 кДа) и стабилизированный геммаглютининами и нетоксичными протеинами. Тяжелая цепь имеет высокое сродство связывания со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь обладает протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомальносвязанного протеина.

Механизм действия может быть описан тремя последовательными этапами. Первый этап действия ботулинического токсина типа А — специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной. Второй этап — проникновение связанного токсина в цитозоль нерва посредством эндоцитоза. Внутри клеток легкая цепь действует как протеаза цитозоля, избирательно расщепляя SNAP-25, что на третьем этапе приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация.

Восстановление передачи нервного импульса происходит постепенно по мере образования новых нервных окончаний и восстановления контактов с постсинаптической моторной концевой пластинкой.

При локальном введении в терапевтических дозах активное вещество не проникает через ГЭБ и не вызывает существенных системных эффектов. По-видимому, имеется минимальный пресинаптический захват и обратный аксональный транспорт из места его введения.

Антитела к ботулиническому токсину типа А образуются у 1-5% пациентов после повторных инъекций. Образованию антител способствует введение в высоких дозах (более 250 ЕД), бустерные инъекции (малыми дозами через короткие промежутки времени).

Фармакокинетика

Исследования кинетики и распределения ботулинического токсина типа А невозможно провести, так как активное вещество применяется в таких небольших дозах, при распределении которых в тканях, их концентрация не фиксируется доступными инструментальными методами; кроме того, токсин очень быстро и необратимо связывается в холинергических нервных окончаниях.

Исследования на животных с использованием ботулинического токсина тип А, меченного с помощью 125I продемонстрировали его медленную диффузию после инъекции в икроножную мышцу с последующим быстрым системным метаболизмом и выведением с мочой. Период полураспада радиоактивного материала в мышце составляет примерно 10 часов. Спустя 24 часа после введения дозы, 60% меченного радиоактивного препарата в виде метаболитов было выведено с мочой.

При внутримышечной инъекции действие ботулотоксина развивается спустя 2-3 дня, достигает максимума примерно через 2 недели, а спустя 3-4 месяца начинает медленно уменьшаться.

Блефароспазм

После разведения (см. Таблицу 2. Концентрации препарата, получаемые при разведении) препарат НЕЙРОНОКС® вводят при помощи иглы размером 27-30 G без электромиографического контроля. Начальная рекомендуемая доза составляет 1,25-2,5 ЕД (0,05-0,1 мл для каждой точки введения). Препарат вводят в медиальную и латеральную часть круговой мышцы верхнего века и латеральную часть круговой мышцы нижнего века. Клинический эффект проявляется спустя 3 дня и достигает максимального результата в течение двух недель. Длительность эффекта составляет около 3 месяцев, после чего курс лечения можно повторять. При недостаточной эффективности первой инъекции, дозу препарата можно удвоить при проведении повторного курса. Лечебный эффект, сохраняющийся менее 2 месяцев, считается недостаточным. При этом, введение более 5,0 ЕД препарата в одну точку не повышает эффективности лечения. Проведение повторного курса лечения блефароспазма менее, чем через 3 месяца, не способствует длительности эффекта и может вызвать развитие устойчивости к препарату.

Суммарная доза препарата НЕЙРОНОКС® не должна превышать 200 ЕД за месяц.

Детский церебральный паралич

После разведения (см. Таблицу 2. Концентрации препарата, получаемые при разведении) НЕЙРОНОКС® вводится при помощи иглы размером 26-30 G. Рекомендуется введение препарата в медиальную и латеральную головку икроножной мышцы. Рекомендуемая суммарная доза при введении в пораженную икроножную мышцу у пациентов с гемиплегией составляет 4 ЕД/кг массы тела. У пациентов с диплегией суммарная доза составляет 6 ЕД/кг массы тела, разделенная на две ноги. Максимальная доза не должна превышать 200 ЕД. После введения препарата необходим контроль состояния пациента в течение 30 минут на случай проявления острых нежелательных явлений.

Глабеллярные (межбровные) морщины

Препарат НЕЙРОНОКС® после разведения 0,9% раствором натрия хлорида в соотношении 50ЕД/1,25мл или 100ЕД/2,5мл; или 200 ЕД/5,0 мл (полученная доза должна составлять 4 ЕД/0,1 мл) вводят с помощью иглы размером 30 G. По 0,1 мл препарата вводят в 5 точек (всего 20 ЕД препарата): в две точки в области мышцы, сморщивающей бровь, у каждого глаза и в одну точку в области мышцы гордецов. Во избежание возникновения такого осложнения, как опущение век (птоз), не следует вводить препарат вблизи мышцы, поднимающей верхнее веко, в особенности у пациентов с большими мышцами, сморщивающими брови.

При введении препарата в медиальную часть мышцы, сморщивающей бровь, и в точку посередине между бровями необходимо отступить не менее 1 см вверх от надглазничного хребта. НЕЙРОНОКС® следует вводить с осторожностью во избежание попадания в кровеносный сосуд и возникновения кровоизлияния в подглазничной области. Для этого необходимо плотно прижать большим или указательным пальцем область нижнего орбитального края до введения иглы. Во время инъекции игла должна быть направлена вверх по направлению к центру, а количество введенного препарата должно быть точным. Мышца, сморщивающая бровь, и круговая мышца глаз отвечают за движение центра лба и за образование межбровных морщин. Мышца гордецов и мышца, опускающая бровь, тянут кожу лба вниз. Эти мышцы отвечают за образование межбровных морщин. Учитывая то, что положение, размер, а также использование мышц, образующих межбровные морщины, у каждого человека различны, эффективная доза определяется на основании обследований на способность движения поверхностных мышц. Лечебный эффект препарата длится приблизительно 3-4 месяца.

Частые инъекции препарата НЕЙРОНОКС® не рекомендуются в связи с отсутствием клинической оценки безопасности и эффективности. В большинстве случаев первая инъекция вызывает химическую денервацию в мышце через 1-2 дня после введения, и ее интенсивность растет в течение первой недели.

Мышечная спастичность

Точная доза и количество инъекций определяются для каждого пациента индивидуально с учетом размера, числа и расположения пораженных мышц, степени тяжести спастичности, наличия локальной мышечной слабости и эффективности предыдущего курса лечения. Клинический эффект в виде повышения мышечного тонуса наблюдается через 4-6 недель после проведения курса лечения.

Таблица 1. Дозы препарата, назначаемые пациентам:

В рамках клинического исследования дозы препаратов, вводимых пациентам в отдельную мышцу, не превышали 360 ЕД.

После разведения НЕЙРОНОКС® вводится в поверхностные мышцы при помощи иглы размером 24-30 G; при вводе препарата в глубокую мускулатуру может использоваться более длинная игла. Для установления локализации пораженных мышц рекомендуется использовать электромиографию или методы нейростимуляции.

Правила приготовления раствора для инъекций

Перед вводом лиофилизированный препарат разводят стерильным физиологическим раствором без консерванта. В качестве растворителя рекомендуется использовать 0,9% раствор натрия хлорида. В шприц подходящего размера набирают необходимое количество растворителя. Растворитель аккуратно вводят во флакон путем прокола пробки стерильной иглой. Если не наблюдается втягивания растворителя во флакон под действием вакуума, такой флакон утилизируют. Легкими вращательными движениями флакона смешивают препарат НЕЙРОНОКС® с раствором натрия хлорида. После разведения препарат может храниться в холодильнике при температуре от 2°С до 8°С в течение 24ч. После разведения препарат НЕЙРОНОКС® представляет собой прозрачный бесцветный раствор без твердых частиц. Перед применением лекарственных средств для парентерального введения рекомендуется проводить их визуальный осмотр на предмет наличия твердых частиц и изменения цвета.

Поскольку лекарственное средство и растворитель не содержат консервантов, один флакон НЕЙРОНОКС® предназначен для применения у одного пациента.

Таблица 2. Концентрации препарата, получаемые при разведении.

Примечание: Указанные данные рассчитаны для инъекции объемом 0,1мл. Уменьшение или увеличение дозы также возможно путем инъекции, меньшей или большей по объему: от 0,05 мл (уменьшение дозы на 50 %) до 0,15 мл (увеличение дозы на 50 %).

Зарегистрированы редкие случаи возникновения нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, в том числе аритмии и инфаркта миокарда, в некоторых случаях с летальным исходом. Связь данного нежелательного явления с инъекцией препарата ботулинического токсина не была установлена.

При применении других препаратов ботулинического токсина были зарегистрированы следующие нежелательные явления: кожная сыпь (в том числе многоформная эритема, крапивница и псориазоподобная сыпь), зуд и аллергическая реакция. Связь данных нежелательных явлений с инъекцией препарата ботулинического токсина не была установлена. В большинстве случаев нежелательные явления проявляются в течение первой недели после введения препарата и могут длиться несколько месяцев.

Зарегистрированы редкие случаи смерти, в ряде случаев связанные с дисфагией, пневмонией и/или выраженной слабостью или анафилаксией вследствие применения ботулинического токсина.

Вследствие применения препарата ботулинического токсина в месте инъекции может возникнуть боль, болезненная чувствительность и/или кровоизлияние, отек, жжение или повышенный тонус мышц. Данные симптомы могут также распространяться на рядом расположенные мышцы. Слабость в мышцах, в которые вводился препарат, относится к ожидаемым фармакологическим эффектам ботулинического токсина. Тем не менее, слабость может также возникнуть в рядом расположенных мышцах вследствие распространения токсина. При применении препарата у пациентов с блефароспазмом или спастической кривошеей в некоторых мышцах, расположенных далеко от места введения препарата, наблюдались усиленные колебания электрофизиологического фона (быстрое изменение формы волны), которые не связаны с течением болезни или с другими электрофизиологическими аномалиями.

Косоглазие

Действие препарата может распространяться на глазодвигательную мышцу недалеко от места инъекции, что может вызвать опущение нижнего века или нарушение движения глазного яблока, в особенности при применении высоких доз препарата. Данные о частоте проявления нежелательных явлений у 2058 взрослых при введении 3650 инъекций другого препарата ботулинического токсина для лечения горизонтального косоглазия представлены ниже:

Состояние паралича одной или более мышц глазного яблока может привести к потере ориентации в пространстве, двоению в глазах и нарушению работы вестибулярного аппарата. Закрытие поврежденного глаза может облегчить данные симптомы. Частота возникновения птоза составляла 0,9 % при инъекции в нижнюю прямую мышцу и 37,7 % при инъекции в верхнюю прямую мышцу. Данные о частоте проявления нежелательных явлений длительностью 6 месяцев после введения 5587 инъекций в

горизонтальную мышцу у 3104 пациентов представлены ниже:

У 9 из этих пациентов развилась перфорация склеры вследствие проведения процедуры инъекции. В одном случае было зарегистрировано

кровоизлияние в стекловидное тело с последующим восстановлением. Случаи отслоения сетчатки или потери зрения не зарегистрированы. У 16 пациентов наблюдалось ретробульбарное кровоизлияние. Через 5 минут была проведена процедура понижения давления в глазнице с целью восстановления кровоснабжения сетчатки. Потеря зрения вследствие кровоизлияния в глаз не наблюдалась. В 5 случаях было зарегистрировано изменение зрачка вследствие поражения ресничного узла. Существуют сведения о случае развития ишемии переднего сегмента глаза вследствие введения другого препарата ботулинического токсина в медиальную прямую мышцу глаза при лечении эзотропии (синдрома Ади).

Блефароспазм

К наиболее часто проявляющимся нежелательным явлениям вследствие введения пациентам, страдающим блефароспазмом, препарата ботулинического токсина, суммарная доза которого составляла 33 ЕД на один глаз (препарат вводился в 3-5 точек), относятся птоз (20,8 %), поверхностный точечный кератит (6,3 %) и сухость глаз (6,3 %). Все перечисленные выше нежелательные явления проявлялись в легкой и средней степенях тяжести, за исключением одного случая тяжелой степени птоза. Другие нежелательные явления, зарегистрированные в ходе ранее проводимых клинических исследований других препаратов ботулинического токсина, указаны в порядке убывания по частоте проявления: раздражение, слезоотделение, лагофтальм, светобоязнь, эктропион, кератит, диплопия и энтропион, диффузная кожная сыпь и отек века, который длился несколько дней после ввода препарата в веко. У двух пациентов с поражением VII пары черепных нервов (у одного пациента с афакией) редкое мигание, связанное с введением ботулинического токсина в круговую мышцу глаза, создало условия для частых контактов роговицы с факторами внешней среды, что привело к возникновению дефектов эпителия и язвы роговицы. Перфорация роговицы у пациента с афакией требовала трансплантации роговицы.

При исследовании препаратов ботулинического токсина у пациентов с блефароспазмом был выявлен один случай острой закрытоугольной глаукомы, которая развилась через день после введения препарата, вследствие чего была проведена лазерная иридотомия и трабекулэктомия, в результате чего пациент выздоровел через 4 месяца. После проведения терапии при лечении блефароспазма были зарегистрированы случаи обострения миастении, паралича лицевого нерва и головокружения. В случае возникновения затуманивания зрения и конъюнктивита необходимо начать соответствующее лечение.

В ходе проведения в течение последних 6 лет постмаркетингового мониторингового исследования других препаратов ботулинического токсина в 41 (6,2 %) из 660 случаев применения было зарегистрировано возникновение нежелательных явлений. К наиболее серьезным нежелательным явлениям можно отнести случаи возникновения птоза у 17 пациентов (2,6 %), местного отека у 5 пациентов (0,8 %), раздражения слизистой оболочки глаз у 3 пациентов (0,5 %), лагофтальма у 3 пациентов (0,5 %), мышечной слабости у 3 пациентов (0,5 %), ксерофтальмии у 3 пациентов (0,5 %). Были зарегистрированы редкие случаи усиления боли в месте введения препарата (в 2 случаях, 0,3 %), возникновения гиперемии конъюнктивы (в 2 случаях, 0,3 %), гипертонуса (в 2 случаях, 0,3 %) и один случай боли в глазах (0,2 %).

Спастическая кривошея

К наиболее частым нежелательным явлениям, связанным с применением другого препарата ботулинического токсина при лечении цервикальной дистонии, относятся: дисфагия, боль в месте введения препарата, локализованная и общая симптоматическая слабость, общее недомогание. Тем не менее, следует учитывать тот факт, что общее недомогание наблюдалось и у пациентов, принимавших плацебо. Дисфагия и общая симптоматическая слабость могут быть связаны с распространением действия токсина из места введения. Вышеперечисленные нежелательные явления, связанные с приемом препарата, наиболее часто встречаются у женщин. Таким образом, необходимо тщательно рассчитать дозу при введении препарата в мышцу меньшего размера. К другим встречающимся нежелательным явлениям относятся тошнота, сонливость, головная боль, онемение, спастичность и образование кровоподтеков.

Детский церебральный паралич

Безопасность применения препарата НЕЙРОНОКС® при лечении динамической деформации стопы, вызванной спастичностью, у детей с церебральным параличом оценивалась в ходе проведенного в Корее клинического исследования с участием 60 пациентов, которым вводили препарат НЕЙРОНОКС®. К наиболее часто проявляющимся побочным действиям (> 1 %) относятся: назофарингит (5 %), инфекция верхних дыхательных путей (1,67 %), лихорадка (3,3 %), нарушение походки (1,67 %), боль в конечности (1,67 %), нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани (1,67 %), фебрильные судороги (1,67 %), запор (1,67 %) и перелом нижней конечности (1,67 %). Кроме того, в ходе проведения контролируемого клинического исследования с участием 59 пациентов, принимавших контрольный препарат, наблюдались следующие частые нежелательные явления (> 1 %): назофарингит (5,08 %), гемофильная инфекция (1,69 %), пневмония (1,69 %), лихорадка (5,08 %), астения (1,69 %), контрактура сустава (1,69 %), мышечная слабость (1,69 %), разная длина конечностей (1,69 %), конъюнктивит (1,69 %), головная боль (1,69 %) и анемия (1,69 %). Возникновение данных побочных реакций зависит от индивидуальных особенностей пациента. В научных публикациях, касающихся других препаратов ботулинического токсина, существуют сведения о проявлении аналогичных побочных реакций, связанных с применением ботулотоксина: инфекции дыхательных путей, бронхита, назофарингита, астмы, мышечной слабости, недержания мочи, падения, судорог, лихорадки, боли и другие.

Глабеллярные морщины

В ходе проведения в соответствии с требованиями одного протокола многоцентрового двойного слепого контролируемого по активному препарату исследования в параллельных группах оценивалась эффективность и безопасность препарата у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с глубокими глабеллярными морщинами (n = 313, группа из 156 пациентов получала исследуемый препарат НЕЙРОНОКС®, контрольной группе из 157 человек вводился препарат БОТОКС®). О нежелательных явлениях сообщило 26,92 % человек, которым вводился исследуемый препарат, и 22,29 % человек из контрольной группы. К наиболее часто проявляющимся нежелательным явлениям, связанным с лечением, относится временное опущение века легкой степени тяжести у 3,21 % экспериментальной группы (5/156) и у 1,91 % контрольной группы (3/157). Список нежелательных явлений, проявлявшихся у более, чем 1 % экспериментальной группы, получавшей НЕЙРОНОКС®, перечислены в порядке убывания по частоте проявлений: назофарингит (4,49 %), опущение века (3,21 %), головная боль (1,92 %), гипергликемия (1,28 %) и вывих сустава (1,28 %), пиурия (1,28 %), болезнь века (1,28 %). В большинстве случаев сообщалось о временных нежелательных явлениях легкой и средней степени тяжести.

Спастичность

Безопасность препарата НЕЙРОНОКС® оценивалась при лечении 196 пациентов со спастичностью верхних конечностей, полученной вследствие инсульта, (98 пациентов получали НЕЙРОНОКС®, 98 пациентов - БОТОКС®). В большинстве случаев сообщалось о нежелательных явлениях легкой или средней степени тяжести. Всего в ходе клинического исследования было зарегистрировано 174 случая нежелательных явлений, у 39 из 98 пациентов экспериментальной группы (39,80 %, 93 случая) и у 41 из 98 пациентов контрольной группы (41,84 %, 81 случай). Список нежелательных явлений, о которых сообщали ≥ 2 % пациентов экспериментальной группы, получавшей НЕЙРОНОКС®, перечислены в порядке убывания по частоте проявлений: назофарингит (4,08 %), боль в конечностях (4,08 %), кашель (4,08 %), диарея (3,06 %), рвота (3,06 %), боль в спине (3,06 %), периферический отек (3,06 %), вздутие живота (2,04 %), расстройство пищеварения (2,04 %), тошнота (2,04 %), инфекции верхних дыхательных путей (2,04 %), боль опорно-двигательного аппарата (2,04 %), гематома в месте инъекции (2,04 %), лихорадка (2,04 %), острый холецистит (2,04 %). В большинстве случаев сообщалось о нежелательных явлениях легкой или средней степени тяжести.

Пострегистрационное исследование

Пострегистрационное исследование и исследования в IV фазе с участием 641 пациента с доброкачественным идиопатическим блефароспазмом проводились в Корее в течение 6 лет. Согласно существующим данным доля нежелательных явлений составила 12,5 % (80/541, 116 случаев), из которых 7,8 % (50/641, 57 случаев) случаев связано с приемом препарата, а в 3,9 % случаев (25 случаев, у 25 из 641 пациента) сообщалось о развитии птоза. К другим нежелательным явлениям, связанным с приемом препарата и зарегистрированным в ≤ 1% случаев, относятся: отек лица (6 случаев), нарушение зрения (4 случая), сыпь (3 случая), зуд, парестезия, ретракция века, нарушение слезоотделения, глазная боль (2 случая), язва роговицы, диплопия, аритмия, периорбитальный отек, паралич глазодвигательного нерва, головная боль, паралич, головокружение и пурпура (1 случай). У 3 из 641 пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления (0,5 %, 5 случаев): стеноз позвоночного канала (2 случая), боль в нижних конечностях (1 случай), инфаркт миокарда (1 случай) и аритмия (1 случай).

О возникновении непредвиденных побочных явлений сообщили 11 из 641 пациента (1,7 %), однако эти нежелательные явления не относились к серьезным. Вследствие применения препарата были зарегистрированы следующие несерьезные непредвиденные побочные действия: отек лица (6 случаев), нарушение зрения (2 случая), головная боль, парестезия, головокружение (1 случай).

В ходе проведения в Корее постмаркетингового мониторингового исследования с участием 210 пациентов с динамической деформацией стопы, вызванной церебральным параличом, в 21,4 % случаев (45/210, 84 случая) были зарегистрированы нежелательные явления. 1,4 % побочных действий было связан с применением препарата (3/210 пациентов, 3 случая), доля воспалений в области введении препарата составила 1 % (2/210 пациентов, 2 случая). Миалгия была зарегистрирована в ≤ 1% случаев. Доля серьезных нежелательных явлений составила 1,4 % (3/210 пациентов, 3 случая), среди них было зарегистрировано 2 случая пневмонии и 1 случай инфекции мочевыводящих путей. Тем не менее, о случаях возникновения серьезных непредвиденных нежелательных явлений не сообщалось.