Герцептин раствор : инструкция по применению

Один флакон содержит 600 мг/5 мл трастузумаба, гуманизированного моноклонального антитела IgGl, полученного с помощью культуры клеточной суспензии млекопитающих (яичника китайского хомячка) и очищенного с применением аффинной и ионообменной хроматографии, включая специальные процедуры инактивации и удаления вирусов.

Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе Перечень вспомогательных веществ.

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, от бесцветного до желтоватого цвета.

Рак молочной железы

Метастатический рак молочной железы

Препарат Герцептин® показан для лечения взрослых пациентов с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы (МРМЖ):

- в качестве монотерапии для лечения тех пациентов, которые получили хотя бы два режима химиотерапии по поводу метастатической болезни. Предшествующая химиотерапия должна включать, по крайней мере, один антрациклин и один таксан, за исключением тех случаев, когда подобное лечение не было показано. Пациенты с позитивным гормонорецепторным статусом после неудачи гормонотерапии, за исключением тех, кому подобное лечение не было показано.

- в комбинации с паклитакселом для лечения пациентов, не получавших химиотерапию по поводу метастатической болезни, и тех, которым антрациклины были не показаны, в комбинации с доцетакселом для лечения пациентов, не получавших химиотерапию по поводу метастатической болезни.

- в комбинации с ингибиторами ароматазы для лечения пациенток в постменопаузе с позитивным гормонорецепторным метастатическим РМЖ, не получавших лечения трастузумабом.

Ранний рак молочной железы

Препарат Герцептин® показан взрослым пациентам с HER2-позитивным ранним раком молочной железы (РРМЖ):

- после хирургического вмешательства, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии (если была показана) (см. раздел Фармакодинамические свойства).

- после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом в комбинации с паклитакселом или доцетакселом.

- в комбинации с адъювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина. в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и с последующей адъювантной терапией препаратом Герцептин® для лечения местно-распространенного (включая воспалительные формы) заболевания или опухолей >2 см в диаметре (см. разделы Особые указания и меры предосторожности при применении и Фармакодинамические свойства).

Препарат Герцептин® следует назначать только пациентам, страдающим МРМЖ или РРМЖ, с гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, установленных с помощью достоверного и валидированного теста (см. разделы Особые указания и меры предосторожности при применении и Фармакодинамические свойства).

Перед началом терапии необходимо провести HER2-тестирование (см. разделы Особые указания и меры предосторожности при применении и Фармакодинамические свойства). Лечение препаратом Герцептин® может быть инициировано только врачом, обладающим опытом проведения цитотоксической химиотерапии (см. раздел Особые указания и меры предосторожности при применении), и осуществляться исключительно специалистом здравоохранения.

Перед введением препарата важно проверить маркировку препарата и убедиться, что данному пациенту вводится надлежащая лекарственная форма препарата (внутривенная или подкожная в фиксированной дозе) в соответствии с назначением. Герцептин® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» не предназначен для внутривенного введения и должен применяться только в виде подкожных инъекций.

Переключение лечения с внутривенной формы на подкожную форму введения и наоборот, используя трёхнедельный режим дозирования, было изучено в исследовании М022982 (см. раздел Нежелательные реакции).

Для предотвращения медицинской ошибки необходимо проверить этикетку флакона на предмет того, что приготовленным и вводимым раствором является Герцептин® (трастузумаб), а не Кадсила® (трастузумаба эмтанзин).

Режим дозирования

Рекомендуемая доза для подкожного введения препарата Герцептин® составляет 600 мг независимо от веса пациента. Использование нагрузочной дозы не требуется. Препарат должен вводиться подкожно в течение 2-5 минут каждые три недели.

В ключевом клиническом исследовании (ВО22227) подкожное введение препарата Герцептин® назначалось в неоадъювантном/адъювантном режиме пациентам с РРМЖ. Режим предоперационной химиотерапии состоял из доцетаксела (75 мг/м²) с последующим введением FEC (5-фторурацил (5FU), эпирубицин и циклофосфамид) в стандартной дозе.

Дозирование в случае комбинированной химиотерапии см. в разделе Фармакодинамические свойства.

Продолжительность лечения

Пациентам с МРМЖ Герцептин® назначают до прогрессирования заболевания. Пациентам с РРМЖ Герцептин® назначается в течение 1 года либо до рецидива в зависимости от того, что наступает раньше; лечение РРМЖ дольше одного года не рекомендуется (см. раздел Фармакодинамические свойства).

Уменьшение дозы

Во время клинических испытаний дозы препарата Герцептин® не уменьшали. Пациенты могут продолжать терапию во время периодов обратимой, индуцированной химиотерапией миелосупрессии, но в это время за ними необходимо внимательно наблюдать во избежание осложнений в виде нейтропении. За информацией об уменьшении дозы паклитаксела, доцетаксела или ингибитора ароматазы или об отсрочке терапии обращайтесь к соответствующим инструкциям лекарственных средств.

Если фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), выраженная в процентах, падает на ≥10 пунктов от исходного уровня и до значения ниже 50%, лечение следует приостановить и повторно оценить ФВЛЖ в пределах периода времени приблизительно в 3 недели. В том случае, если показатель ФВЛЖ не увеличился или снизился еще больше, или если развилась симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН), следует серьезным образом рассмотреть вопрос о досрочном завершении терапии препаратом Герцептин®, если польза для пациента не превышает риски. Таких пациентов следует направить на консультацию к кардиологу и взять под наблюдение.

Пропущенные дозы

Если пациент пропустит инъекцию препарата Герцептин® для подкожного введения, рекомендуется ввести следующую дозу 600 мг (т.е. пропущенную дозу) в максимально короткий срок. Интервал между следующими друг за другом дозами должен составлять менее трех недель.

Особые группы пациентов

Целевые фармакокинетические исследования среди лиц пожилого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились. В популяционном фармакокинетическом анализе показано, что возраст и почечная недостаточность не оказывают влияния на распределение трастузумаба.

Дети

Информации по использованию препарата Герцептин® у детей нет.

Способ применения

Доза 600 мг должна вводиться исключительно как подкожная инъекция в течение 2-5 минут один раз в 3 недели. При выборе места для инъекции следует чередовать левое и правое бедро. Новые инъекции проводятся на расстоянии не менее 2.5 см от места прежней инъекции и никогда – в участки, где имеется гематома или красная, плотная, болезненная при надавливании кожа. Во время курса лечения препаратом Герцептин® в виде подкожных инъекций, для подкожного введения других лекарственных препаратов не рекомендуется выбирать те же самые места. Пациенты подлежат наблюдению в течение шести часов после первой инъекции и двух часов – после последующих инъекций для выявления признаков или симптомов развития реакций, связанных с применением препарата (см. разделы Особые указания и меры предосторожности при применении и Нежелательные реакции).

За инструкциями по использованию и подготовке препарата Герцептин® для подкожных инъекций обратитесь к разделу Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации.

- Повышенная чувствительность к трастузумабу, мышиным белкам, гиалуронидазе или к какому-либо другому вспомогательному веществу, указанному в разделе Перечень вспомогательных веществ.

- Тяжелая одышка в состоянии покоя вследствие осложнений прогрессирующего злокачественного новообразования или требующие поддерживающей терапии кислородом.

Прослеживаемость

С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств, следует точно записывать торговое наименование и номер серии введенного препарата.

HER2-тестирование необходимо проводить в специализированной лаборатории, которая может обеспечить надлежащую валидацию методик тестирования (см. раздел Фармакодинамические свойства).

На настоящий момент данных о повторной терапии пациентов с предшествующим применением препарата Герцептин® в адъювантном режиме в рамках клинических испытаний нет.

Кардиальная дисфункция

Общая информация

Пациенты, принимающие Герцептин®, находятся в группе повышенного риска развития ЗСН (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA), класс II-IV) или асимптомной кардиальной дисфункции. Эти осложнения наблюдались у пациентов, которым была назначена монотерапия препаратом Герцептин® или терапия препаратом Герцептин® в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии с применением антрациклина (доксорубицина или эпирубицина). Они могут быть от средней до тяжелой степени тяжести и сопровождаться смертельным исходом (см. раздел Нежелательные реакции). Кроме того, необходимо уделять внимание терапии пациентов с повышенным риском сердечных заболеваний, например, с гипертензией, установленной ишемической болезнью сердца, ЗСН, ФВЛЖ <55 %, пациентов пожилого возраста.

Всем пациентам, которым планируется назначение препарата Герцептин®, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, электрокардиографию (ЭКГ) и эхокардиографию или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA) или магнитно-резонансную томографию (МРТ). Мониторирование может позволить выявить пациентов с возникшими нарушениями функции сердца. Исходно проведенное кардиологическое обследование должно повторяться каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после ее окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата.

До начала лечения препаратом Герцептин® необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его применения.

Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе доступных данных (смотри раздел Фармакокинетические свойства) трастузумаб может находиться в сосудистом русле вплоть до 7 месяцев после прекращения терапии препаратом Герцептин®. Пациенты, получающие антрациклины после отмены препарата Герцептин®, могут подвергаться повышенному риску кардиальной дисфункции. По возможности, следует избегать назначения антрациклина в течение 7 месяцев после отмены препарата Герцептин®. Если антрациклины все же используются, следует проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Пациенты с наличием кардиоваскулярных рисков, установленных на этапе исходного скрининга, подлежат надлежащей кардиологической оценке. Во всех случаях, во время терапии необходим контроль функции сердца (например, каждые 12 недель). Мониторинг может помочь в выявлении пациентов с дисфункцией сердца. Более частый мониторинг (например, каждые 6-8 недель) может быть целесообразен в отношении пациентов с бессимптомной кардиальной дисфункцией. В случае продолжающегося снижения ФВЛЖ, остающегося бессимптомным, врач должен рассмотреть необходимость прерывания лечения, если клинической пользы от терапии препаратом Герцептин® не наблюдается.

Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин® у пациентов с кардиальной дисфункцией проспективно не изучалась. Если ФВЛЖ в процентах снижается на ≥10 единиц от исходной и ниже значения 50%, лечение следует приостановить и повторно оценить ФВЛЖ не позднее, чем приблизительно через 3 недели. В том случае, если показатели ФВЛЖ не увеличились или продолжили снижаться, или развилась симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН), следует серьезным образом рассмотреть вопрос о досрочном завершении терапии препаратом Герцептин®, если польза для пациента не превышает риски. Таких пациентов следует направить на осмотр кардиолога и взять под наблюдение.

В случае развития симптоматической сердечной недостаточности во время терапии препаратом Герцептин®, лечение ЗСН следует проводить стандартными лекарственными средствами. В базовых исследованиях состояние большинства пациентов с ЗСН или асимптомной кардиальной дисфункцией нормализовалось с помощью стандартного лечения ЗСН: ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или блокатор ангиотензиновых рецепторов (БАР) и бета-блокатор. Большинство пациентов с симптомами со стороны сердца и установленным положительным клиническим эффектом от лечения препаратом Герцептин® продолжало терапию, при этом дополнительных нарушений со стороны сердца отмечено не было.

Метастатический рак молочной железы

При лечении МРМЖ не следует назначать совместно Герцептин® и антрациклины.

Пациенты с МРМЖ, ранее получавшие антрациклины, также подвержены риску кардиальной дисфункции при лечении препаратом Герцептин®, однако, риск в этом случае ниже, чем при одновременном применении этих лекарственных средств.

Ранний рак молочной железы

Для пациентов с РРМЖ объем кардиологического обследования, поведенного при первичной оценке, следует повторять каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после прекращения терапии вплоть до истечения 24 месяцев после последнего приема препарата Герцептин®. Пациентам, получающим антрациклин-содержащую химиотерапию, рекомендуется дальнейший мониторинг, который необходимо осуществлять ежегодно вплоть до 5 лет после последнего введения препарата Герцептин® или дольше в случае, если наблюдается продолжительное снижение ФВЛЖ.

Пациенты с инфарктом миокарда (ИМ), стенокардией в анамнезе, требующими лечения, ЗСН в анамнезе или существующей (II-IV ФК хронической сердечной недостаточности, NYHA), ФВЛЖ <55 %, другими кардиомиопатиями, сердечной аритмией, требующей медицинского вмешательства, клинически значимым пороком сердца, резистентной гипертензией (кроме контролируемой стандартным медикаментозным лечением) и гемодинамически стабильным экссудативным перикардитом были исключены из базовых исследований адъювантного и неоадъювантного лечения РРМЖ препаратом Герцептин®, следовательно, данное лечение таким пациентам не может быть рекомендовано.

Адъювантное лечение

Герцептин® и антрациклин не следует назначать совместно в режиме адъювантного лечения.

При лечении РРМЖ наблюдалось увеличение частоты возникновения симптоматических и асимптомных кардиологических осложнений, когда Герцептин® (внутривенная форма) назначался после антрациклин-содержащей химиотерапии, по сравнению с применением с неантрациклиновым режимом применения доцетаксела и карбоплатина и оно было более выражено, когда Герцептин® (внутривенная форма) был назначен одновременно с таксанами, по сравнению с последовательным назначением с таксанами. Вне зависимости от использованного режима большинство симптоматических кардиальных нарушений возникало в течение первых 18 месяцев. В одном из 3-х проведенных базовых исследований, в котором медиана последующего наблюдения составила 5,5 лет (BCIRG006), наблюдалось продолжительное увеличение суммарного процентного соотношения симптоматических кардиологических явлений или ФВЛЖ (до 2,37 %) у пациентов, которым назначали Герцептин® совместно с таксаном вслед за антрациклиновой терапией, по сравнению с около 1 % в двух группах сравнения (антрациклин + циклофосфамид, далее таксан и таксан, карбоплатин и Герцептин®).

Факторы риска кардиальных осложнений, выявленные в четырех адъювантных исследованиях, включали пожилой возраст (>50 лет), исходно низкую ФВЛЖ (<55 %), низкую до или после начальной терапии паклитакселом, падение ФВЛЖ на 10-15 пунктов, и предшествующее или одновременное использование антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов, получающих Герцептин® после завершения адъювантной химиотерапии, риск кардиальной дисфункции был связан с более высокой кумулятивной дозой антрациклина, полученной до начала лечения препаратом Герцептин®, и индексом массы тела (ИМТ) >25 кг/м².

Неоадъювантное-адъювантное лечение

У пациентов с РРМЖ, которым показана неоадъювантная-адъювантная терапия, Герцептин® следует назначать совместно с антрациклинами только тем пациентам, которые ранее не получали химиотерапию, и только в режимах с низкими дозами антрациклина, т.е. с максимальными кумулятивными дозами доксорубицина, составляющими 180 мг/м², или эпирубицина – 360 мг/м².

Дополнительная цитотоксическая химиотерапия после оперативного вмешательства не требуется, если больные получали полный курс антрациклинов в низких дозах совместно с препаратом Герцептин® в неоадъювантной схеме. В остальных случаях решение о необходимости дополнительной цитотоксической терапии принимается на основании индивидуальных факторов.

Опыт совместного применения трастузумаба с антрациклинами в низких дозах на сегодняшний день ограничен двумя исследованиями (МО16432 и ВО22227).

В ключевом исследовании МО16432 препарат Герцептин® применялся совместно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей три цикла доксорубицина (суммарная доза 180 мг/м²). Частота симптоматической кардиальной дисфункции в группе препарата Герцептин® составила 1.7%.

В ключевом исследовании ВО22227, введение препарата Герцептин® осуществлялось совместно с неоадъювантной химиотерапией, содержащей 4 цикла эпирубицина (суммарная доза 300 мг/м²); при медиане последующего наблюдения превышающей 70 месяцев, частота сердечной недостаточности/застойной сердечной недостаточности составила 0.3% в группе внутривенного введения препарата Герцептин® и 0.7% в группе его подкожного введения. У пациентов с меньшей массой тела (<59 кг, самый низкий квартиль массы тела) использование фиксированной дозы в группе подкожного введения препарата Герцептин® не сопровождалось повышенным риском развития кардиологических событий или значимыми снижениями ФВЛЖ.

Для пациентов старше 65 лет опыт клинических испытаний ограничен.

Реакции, связанные с введением

При применении препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожных инъекций могут возникнуть реакции, связанные с его применением. Для снижения риска возникновения таких реакций может быть использована премедикация.

Несмотря на то, что серьезные реакции, связанные с применением, включая одышку, гипотензию, обструктивный синдром, бронхоспазм, тахикардию, низкую сатурацию и дыхательную недостаточность в клинических испытаниях препарата Герцептин® для подкожных инъекций не выявлены, следует соблюдать осторожность, так как эти реакции были связаны с введением препарата внутривенно. Пациентов необходимо наблюдать с целью выявления реакций, связанных с применением, в течение шести часов после первой инъекции и двух часов после последующих инъекций. Им могут быть назначены такие анальгетики/антипиретики, как меперидин или парацетамол, или антигистаминные средства, например, дифенгидрамин. Серьезные реакции на внутривенное введение препарата Герцептин® эффективно купировались при помощи поддерживающей терапии, например, кислородом, бета-агонистами и кортикостероидами. В редких случаях побочные реакции характеризовались течением, приводившим к фатальному исходу. Пациенты с одышкой в состоянии покоя по причине осложнений вследствие прогрессирования злокачественного новообразования и сопутствующих заболеваний, могут находиться в группе повышенного риска возникновения реакций, связанных с введением препарата, с летальным исходом. Следовательно, таким пациентам назначать Герцептин® не рекомендуется (см. раздел Противопоказания).

Легочные осложнения

При назначении препарата Герцептин® для подкожных инъекций следует соблюдать осторожность, так как при использовании внутривенной лекарственной формы в пострегистрационный период (см. раздел Нежелательные реакции) сообщалось о тяжелых легочных осложнениях. В редких случаях осложнения были летальными и могли возникать как проявление инфузионной реакции, или с отсроченным началом. Кроме того, отмечались случаи интерстициального заболевания легких, включая инфильтрацию легких, респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, экссудативный плеврит, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска развития интерстициальных заболеваний легких включают предварительную или сопутствующую терапию другими противоопухолевыми лекарственными препаратами, например, таксанами, гемцитабином, винорелбином, а также лучевую терапию. Пациенты с одышкой в состоянии покоя по причине осложнений прогрессирующего злокачественного новообразования и сопутствующих заболеваний могут находиться в группе риска осложнений со стороны легких. Следовательно, таким пациентам не следует назначать Герцептин® (см. раздел Противопоказания). Необходимо проявлять осторожность у пациентов с пневмонитом, в первую очередь получающих терапию совместно с таксанами.

Целенаправленные исследования по взаимодействию с лекарственными средствами не проводились. Клинически значимых взаимодействий между препаратом Герцептин® и совместно принимаемыми лекарственными средствами в рамках клинических испытаний не наблюдалось.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых средств

Фармакокинетические данные исследований ВО15935 и М77004 у женщин с HER2-позитивным МРМЖ дали основание полагать, что действие паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов: 6-α-гидроксил-паклитаксела, РОН, доксорубицинола, DOL) не изменялось в присутствии трастузумаба (загрузочная доза 8 мг/кг или 4 мг/кг, внутривенно, после которой 6 мг/кг 1 раз в 3 недели или 2 мг/кг 1 раз в неделю внутривенно, соответственно).

Однако трастузумаб может увеличивать общую концентрацию одного из метаболитов доксорубицина (7-деокси-13-дигидро-доксорубицинона, D7D). Биологическая активность D7D и клиническое влияние повышения уровня этого метаболита осталась неясным.

Данные исследования JP16003, несравнительного исследования препарата Герцептин® (нагрузочная доза 4 мг/кг, внутривенно и 2 мг/кг внутривенно 1 раз в неделю) и доцетаксела (60 мг/м² внутривенно) у японских женщин с НЕR2-позитивным МРМЖ дали основание предположить, что при совместном введении препарат Герцептин® не оказывает влияния на фармакокинетику однократной дозы доцетаксела. Исследование JP19959 было частью исследования ВО18225 (ToGA), которое проводилось на японских пациентах мужского и женского пола с запущенным раком желудка с целью изучить фармакокинетику капецитабина и цисплатина с совместным применением препарата Герцептин® и без него. На основании результатов этого исследования можно предположить, что действие биоактивных метаболитов капецитабина (например, 5-FU) не подвержено влиянию при совместном применении с цисплатином или цисплатином и препаратом Герцептин®. Однако, сам по себе капецитабин был обнаружен в более высоких концентрациях и имел более продолжительный период полувыведения, чем в комбинации с препаратом Герцептин®. Данные также свидетельствуют о том, что фармакокинетика цисплатина не подвергалась влиянию при совместном применении с капецитабином или капецитабином и препаратом Герцептин®.

Фармакокинетические данные исследования H4613g/G001305 с участием пациентов с метастатическим или местно-распространенным неоперабельным НЕR2-положительным раком показали, что трастузумаб не оказал влияния на ФК карбоплатина.

Влияние противоопухолевых средств на фармакокинетику трастузумаба

При сравнении смоделированных концентраций трастузумаба в сыворотке после монотерапии препаратом Герцептин® (нагрузочная доза 4 мг/кг или 2 мг/кг, внутривенно 1 раз в неделю) и наблюдаемых сывороточных концентраций у японских женщин с НЕR2-позитивным МРМЖ (исследование JP16003) влияния на фармакокинетику трастузумаба, при совместном применении с доцетакселом, не обнаружено. Сравнение результатов ФК трастузумаба из двух испытаний II фазы (ВО1535 и М77004) и одного испытания III фазы (H0648g), в которых имел место совместный прием препарата Герцептин® и паклитаксела, и двух испытаний II фазы с применением препарата Герцептин® в виде монотерапии (WО16229 и МО16982) у женщин с НЕR2-позитивным МРМЖ, демонстрирует вариабельность индивидуальных и средних сывороточных концентраций трастузумаба как в пределах одного исследования, так и в разных исследованиях. Но явного воздействия совместного применения паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба не обнаружено. Сопоставление ФК трастузумаба в исследовании М77004, в котором женщины с НЕR2-положительным МРМЖ одновременно получали препарат Герцептин®, паклитаксел и доксорубицин, с ФК трастузумаба – в исследованиях, где препарат Герцептин® вводили в виде монотерапии (H0649g) или в комбинации с антрациклином и циклофосфамидом или паклитакселом (исследование H0648g), не продемонстрировало влияния доксорубицина и паклитаксела на ФК трастузумаба.

Фармакокинетические данные из исследования H4613g/G001305 свидетельствуют об отсутствии воздействия карбоплатина на ФК трастузумаба.

Фармакокинетика трастузумаба при одновременном применении с анастрозолом не изменилась.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использование надежной контрацепции во время лечения препаратом Герцептин® и в течение 7 месяцев после его завершения (смотри раздел Фармакокинетические свойства).

Беременность

Испытания репродуктивной токсичности проводились на яванских макаках в дозах до 25 раз превышающих недельную поддерживающую дозу для человека, 2 мг/кг препарата Герцептин® для внутривенного введения, и не выявили признаков нарушения фертильности или вреда для плода. Наблюдался плацентарный перенос трастузумаба во время раннего (20-50-е дни беременности) и позднего (120-150-е дни беременности) периода развития плода. Неизвестно, может ли Герцептин® воздействовать на репродуктивную способность. Так как данные исследований репродуктивной токсичности на животных не всегда экстраполируются на человека, следует избегать приема препарата Герцептин® во время беременности, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях нарушений развития и/или угнетения функции почек плода в сочетании с маловодием, в некоторых случаях сопряженных с летальной легочной гипоплазией плода у беременных женщин, принимавших Герцептин®. Беременных женщин необходимо предупреждать о возможном вреде для плода. Если при беременности имеет место прием препарата Герцептин® или беременность наступает во время приема данного препарата, или в течение 7 месяцев после введения его последней дозы, то целесообразно проводить тщательный мультидисциплинарный мониторинг.

Кормление грудью

Исследование, проведенное у лактирующих яванских макак, с использованием доз до 25-ти раз превышающих недельную поддерживающую дозу для человека, 2 мг/кг препарата Герцептин® для внутривенного введения, продемонстрировало, что трастузумаб выделяется с молоком. Присутствие трастузумаба в сыворотке детенышей обезьян не было связано с каким-либо неблагоприятным воздействием на их рост или развитие от рождения до месячного возраста. Неизвестно, выделяется ли трастузумаб с молоком человека. Так как человеческий IgGl выделяется с молоком человека и потенциальный вред для ребенка неизвестен, женщинам не рекомендуется кормить грудью во время терапии препаратом Герцептин® и в течение 7 месяцев после приема последней дозы.

Фертильность

Сведений о влиянии на фертильность нет.

Герцептин® может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами (см. раздел Нежелательные реакции). Пациентам с симптомами, связанными с применением препарата (см. раздел Особые указания и меры предосторожности при применении), должны быть предупреждены о необходимости не управлять транспортными механизмами, пока симптомы не ослабеют.

Резюме профиля безопасности

К наиболее серьезным и/или частым нежелательным реакциям, сообщаемым при использовании препарата Герцептин® (подкожная и внутривенная лекарственные формы) на настоящее время следует отнести кардиальную дисфункцию, реакции, связанные с введением, гематотоксичность (особенно нейтропению), инфекции и нарушения со стороны легких.

По данным базового исследования РРМЖ профиль безопасности препарата Герцептин® для подкожных инъекций (оценивался у 298 и 297 пациентов с введением препарата, соответственно, внутривенно и подкожно) в целом был схож с таковым при внутривенном введении.

Тяжелые нежелательные явления (степени ≥3 в соответствии с Критериями побочных явлений Национального института рака (NCI СТСАЕ), версия 3.0) были в равной степени характерны при применении обеих лекарственных форм препарата Герцептин® (52.3 % для внутривенной лекарственной формы по сравнению с 53.5 % для подкожной лекарственной формы).

Некоторые нежелательные явления/реакции отмечались с более высокой частотой при подкожном введении:

- Серьезные нежелательные явления (СНЯ) (большинство из которых было связано с госпитализацией или продлением госпитализации): 14.1% при внутривенной форме введения в сравнении с 21.5% при подкожной форме введения. Различия по частоте серьезных нежелательных явлений между лекарственными формами наблюдались в основном за счет инфекций с/без нейтропении (4.4% против 8.1%) и кардиологических нарушений (0.7% против 1.7%).

- Инфекции послеоперационной раны (тяжелые и/или серьезные): 1.7% при внутривенной форме в сравнении с 3.0% при подкожной форме введения.

- Реакции, связанные с введением: 37.2% при внутривенной форме в сравнении с 47.8% при подкожной форме введения.

- Артериальная гипертензия: 4.7% для внутривенной формы в сравнении с 9.8 % для подкожной формы введения.

Резюме в форме таблицы нежелательных реакций

В этом разделе использованы следующие категории частоты: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100), редко (>1/10000, но <1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьезности.

В Таблице 1 представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при проведении монотерапии препаратом Герцептин® в виде внутривенной инфузии или в комбинации с химиотерапией в рамках базовых клинических испытаний и в пострегистрационный период. Частота указана в соответствии с максимально встречавшейся в базовых клинических исследованиях.

Таблица 1: Нежелательные реакции при проведении монотерапии препаратом Герцептин® в виде внутривенной инфузии или в комбинации с химиотерапией в рамках базовых клинических испытаний (N=8386) и в пострегистрационный период.

Системно-органные классы	Нежелательная реакция	Частота
Инфекции и инвазии	Инфекция	Очень часто
	Назофарингит	Очень часто
	Нейтропенический сепсис	Часто
	Цистит	Часто
	Опоясывающий лишай	Часто
	Грипп	Часто
	Синусит	Часто
	Кожные инфекции	Часто
	Ринит	Часто
	Инфекции верхних дыхательных путей	Часто
	Инфекция мочевыводящих путей	Часто
	Рожистое воспаление	Часто
	Флегмона	Часто
	Фарингит	Часто
	Сепсис	Нечасто
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Прогрессирование злокачественного новообразования	Частота неизвестна
	Прогрессирование опухолевого процесса	Частота неизвестна
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы	Фебрильная нейтропения	Очень часто
	Анемия	Очень часто
	Нейтропения	Очень часто
	Уменьшение количества белых кровяных клеток/лейкопения	Очень часто
	Тромбоцитопения	Очень часто
	Гипопротромбинемия	Частота неизвестна
	Иммунная тромбоцитопения	Частота неизвестна
Нарушения со стороны иммунной системы	Гиперчувствительность	Часто
	+Анафилактоидная реакция	Частота неизвестна
	+Анафилактический шок	Частота неизвестна
Нарушения метаболизма и питания	Снижение веса/ потеря веса	Очень часто
	Анорексия	Очень часто
	Гиперкалиемия	Частота неизвестна
Психические нарушения	Бессонница	Очень часто
	Тревога	Часто
	Депрессия	Часто
	Нарушение мышления	Часто
Нарушения со стороны нервной системы	1Тремор	Очень часто
	Головокружение	Очень часто
	Головная боль	Очень часто
	Парестезия	Очень часто
	Извращение вкуса	Очень часто
	Периферическая нейропатия	Часто
	Гипертензия	Часто
	Сонливость	Часто
	Атаксия	Часто
	Парез	Редко
	Отек головного мозга	Частота неизвестна
Нарушения со стороны органа зрения	Конъюнктивит	Очень часто
	Повышенное слезоотделение	Очень часто
	Сухой глаз	Часто
	Отек диска зрительного нерва	Частота неизвестна
	Кровоизлияние в сетчатку	Частота неизвестна
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта	Глухота	Нечасто
Нарушения со стороны сердца	1Снижение артериального давления	Очень часто
	1Повышение артериального давления	Очень часто
	1Нарушение сердечного ритма	Очень часто
	1Учащённое сердцебиение	Очень часто
	1Мерцательная аритмия	Очень часто
	Снижение фракции выброса*	Очень часто
	+Сердечная недостаточность (застойная)	Часто
	+1Суправентрикулярная тахиаритмия	Часто
	Кардиомиопатия	Часто
	Экссудативный перикардит	Нечасто
	Кардиогенный шок	Частота неизвестна
	Перикардит	Частота неизвестна
	Брадикардия	Частота неизвестна
	Ритм «галопа»	Частота неизвестна
Нарушения со стороны сосудов	Приливы	Очень часто
	+1Гипотензия	Часто
	Вазодилатация	Часто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	+1Хрипы в легких	Очень часто
	+Одышка	Очень часто
	Кашель	Очень часто
	Носовое кровотечение	Очень часто
	Ринорея	Очень часто
	+Пневмония	Часто
	Астма	Часто
	Нарушение функции легких	Часто
	+Плевральный выпот	Часто
	Пневмонит	Редко
	+Фиброз легких	Частота неизвестна
	+Респираторный дистресс	Частота неизвестна
	+Дыхательная недостаточность	Частота неизвестна
	+Инфильтрация легких	Частота неизвестна
	+Острый отек легких	Частота неизвестна
	+Острый респираторный дистресс- синдром	Частота неизвестна
	+Бронхоспазм	Частота неизвестна
	+Гипоксия	Частота неизвестна
	+Снижение насыщения гемоглобина кислородом	Частота неизвестна
	Отек гортани	Частота неизвестна
	Ортопноэ	Частота неизвестна
	Отек легких	Частота неизвестна
	Интерстициальная болезнь легких	Частота неизвестна
Желудочно-кишечные нарушения	Диарея	Очень часто
	Рвота	Очень часто
	Тошнота	Очень часто
	1Отек губ	Очень часто
	Боли в животе	Очень часто
	Диспепсия	Очень часто
	Запор	Очень часто
	Стоматит	Очень часто
	Панкреатит	Часто
	Геморрой	Часто
	Сухость во рту	Часто
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Гепатоцеллюлярные повреждения	Часто
	Гепатит	Часто
	Болезненность в области печени	Часто
	Желтуха	Редко
	Печеночная недостаточность	Частота неизвестна
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Эритема	Очень часто
	Сыпь	Очень часто
	1Отек лица	Очень часто
	Алопеция	Очень часто
	Нарушение структуры ногтей	Очень часто
	Ладонно-подошвенный синдром	Очень часто
	Акне	Часто
	Сухость кожи	Часто
	Экхимоз	Часто
	Гипергидроз	Часто
	Макулопапулезная сыпь	Часто
	Зуд	Часто
	Онихоклазия	Часто
	Дерматит	Часто
	Крапивница	Нечасто
	Ангионевротический отек	Частота неизвестна
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Артралгия	Очень часто
	1Мышечная скованность	Очень часто
	Боли в мышцах	Очень часто
	Воспаление суставов	Часто
	Боли в спине	Часто
	Боли в костях	Часто
	Мышечные спазмы	Часто
	Боли в области шеи	Часто
	Боли в конечностях	Часто
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Нарушение функции почек	Часто
	Мембранный гломерулонефрит	Частота неизвестна
	Гломерулонефропатия	Частота неизвестна
	Почечная недостаточность	Частота неизвестна
Беременность, послеродовый период и перинатальные состояния	Олигогидрамнион	Частота неизвестна
	Гипоплазия почки	Частота неизвестна
	Гипоплазия легкого	Частота неизвестна
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Воспаление молочных желез/ мастит	Часто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Астения	Очень часто
	Боли в груди	Очень часто
	Озноб	Очень часто
	Утомляемость	Очень часто
	Гриппоподобные симптомы	Очень часто
	Реакции, связанные с введением препарата	Очень часто
	Боли	Очень часто
	Лихорадка	Очень часто
	Воспаление слизистых оболочек	Очень часто
	Периферический отек	Очень часто
	Недомогание	Часто
	Отеки	Часто
Травмы, интоксикации и осложнения процедур	Кровоподтеки	Часто

⁺ Обозначает нежелательные реакции с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных реакций

Кардиальная дисфункция

Застойная сердечная недостаточность (II-IV ФК по классификации NYHA) является частой побочной реакцией на Герцептин®. Она сопряжена с летальным исходом. При применении препарата Герцептин® наблюдались такие признаки и симптомы кардиальной дисфункции, как одышка, ортопноэ, усилившийся кашель, отек легких, или сниженная. фракция выброса желудочка (см. раздел Особые указания и меры предосторожности при применении).

В 3 базовых клинических исследованиях адъювантного лечения РРМЖ при использовании комбинации внутривенного введения препарата Герцептин® и химиотерапии частота кардиальной дисфункции 3/4 степени (симптоматической ЗСН) была аналогична частоте в группе с использованием химиотерапии (т.е. не принимали Герцептин®) и в группе последовательного применения препарата Герцептин® после таксана (0.3-0.4 %). Самые высокие значения отмечены в группе совместного назначения препарата Герцептин® и таксана (2.0 %). Сведения о совместном применении препарата Герцептин® и антрациклинов в низких дозах в неоадъювантном режиме ограничены (см. раздел Особые указания и меры предосторожности при применении).

В случае применения препарата Герцептин® после завершения адъювантной химиотерапии, сердечная недостаточность III-IV ФК по классификации NYHA наблюдалась у 0.6 % пациентов в группе терапии на протяжении года, после прохождения медианы последующих наблюдений 12 месяцев. В исследовании ВО16348 после 8-летней медианы последующего наблюдения, частота тяжелой ЗСН (III и IV ФК по классификации NYHA) в группе лечения препаратом Герцептин® в течение 1 года составила 0.8 %, а частота легкой симптоматической и асимптомной дисфункции левого желудочка – 4.6 %.

Обратимость тяжелой ЗСН (определялась по последовательности не менее двух следующих друг за другом значений ФВЛЖ ≥50 % после осложнения) наблюдалась у 71.4 % пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин®. Обратимость легкой симптоматической и асимптомной дисфункции левого желудочка наблюдалась у 79.5 % пациентов. Приблизительно 17 % событий, связанных с кардиологической дисфункцией, наблюдались после завершения терапии препаратом Герцептин®.

В ключевых исследованиях МРМЖ при внутривенном введении препарата Герцептин® частота кардиальной дисфункции варьировала от 9 % до 12 % при совместном применении с паклитакселом, по сравнению с 1-4 % при монотерапии паклитакселом. При монотерапии значения составили 6-9 %. Наибольшая частота кардиальной дисфункции отмечена у пациентов, получавших Герцептин® совместно с антрациклином/циклофосфамидом (27 %), и что было значительно выше, чем при приеме антрациклина/циклофосфамида без препарата Герцептин® (7-10 %). В более позднем исследовании с проспективным мониторингом функции сердца, частота симптоматической ЗСН составила 2.2 % в группе препарата Герцептин® в комбинации с доцетакселом, по сравнению с 0 % в группе доцетаксела в виде монотерапии. В этих исследованиях состояние большинства пациентов (79 %) с развившейся дисфункцией сердца улучшилось после назначения стандартного лечения ЗСН.

Реакиии, связанные с введением препарата / гиперчувствительность

В клинических испытаниях препарата Герцептин® (см. раздел Особые указания и меры предосторожности при применении) наблюдались реакции, связанные с введением, или реакции гиперчувствительности, например, озноб и/или лихорадка, одышка, пониженное артериальное давление, обструктивный синдром, бронхоспазм, тахикардия, пониженная сатурация, респираторный дистресс, сыпь, тошнота, рвота и головная боль. Частота реакций гиперчувствительности всех степеней варьировала в различных исследованиях в зависимости от показания, методологии сбора данных и от того, был ли трастузумаб назначен совместно с химиотерапией или в качестве монотерапии.

В отдельных случаях наблюдались анафилактоидные реакции.

Гематологическая токсичность

Очень часто возникали фебрильная нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения и нейтропения. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии антрациклинами.

При применении препарата Герцептин® отмечены тяжелые нежелательные реакции со стороны легких, в том числе с летальным исходом. Данные реакции включают (но не ограничиваются ими) инфильтраты легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность (см. раздел Особые указания и меры предосторожности при применении).

Отдельные нежелательные реакции при подкожном введении

Реакции, связанные с введением

В базовых испытаниях частота нежелательных реакций, связанных с введением препарата всех степеней составила 37.2 % при внутривенном введении и 47.8 % при подкожном введении препарата Герцептин®; тяжелые реакции степени 3 были отмечены у 2.0 % и 1.7 % пациентов, соответственно, на протяжении фазы лечения; тяжелые реакции степени 4 или 5 не наблюдались. Все случаи тяжелых HP при назначении подкожной формы препарата Герцептин® возникали во время совместного применения с химиотерапией. Наиболее распространенной тяжелой реакцией являлась медикаментозная гиперчувствительность. Системные реакции включали гиперчувствительность, гипотензию, тахикардию, кашель и одышку. Локальные реакции включали эритему, зуд, отек, сыпь и боль в месте инъекции.

Инфекции

Частота тяжелых инфекций (степень ≥3 в соответствии с NCI СТСАЕ) составляла 5 % по сравнению с 7.1 % в группах внутривенного и подкожного введения препарата Герцептин®, соответственно.

Частота серьезных инфекций (большинство из которых были определены как госпитализация или продление госпитализации) составила 4.4 % в группе внутривенного введения препарата Герцептин® и 8.1 % – в группе подкожного применения препарата. Разница между группами с различными путями введения наблюдалась, главным образом, во время фазы адъювантного лечения (монотерапии) и, в основном, по причине послеоперационных раневых инфекций, а также других инфекций, таких как инфекции дыхательных путей, острый пиелонефрит и сепсис. Они разрешались, в среднем, в пределах 13-и дней в группе внутривенного введения препарата Герцептин® и в течение 17-и дней – в группе подкожного применения.

Гипертензия

В базовом исследовании ВО22227 отмечено более чем двукратное увеличение количества пациентов с гипертензией всех степеней в группе подкожного введения препарата Г ерцептин® (4.7 % по сравнению с 9.8 % при внутривенном и подкожном применении соответственно), с более высокой долей пациентов с тяжелым течением (степень ≥ 3 в соответствии с NCI СТСАЕ), <1 % по сравнению с 2 % при внутривенном и подкожном введении соответственно. За исключением одного пациента, у всех остальных пациентов с тяжелым течением гипертензии это заболевание отмечено в анамнезе, до включения в исследование. Несколько тяжелых случаев наблюдалось в день инъекции.

Иммуногенность

В неоадъювантном-адъювантном режиме лечения РРМЖ в исследовании (ВО22227) с медианой последующего наблюдения >70 месяцев у 10.1 % (30/296) пациентов в группе получавших препарат Герцептин® в лекарственной форме для внутривенного введения, и у 15.9 % (47/295) пациентов в группе, получавших препарат Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения образовывались антитела к трастузумабу. Нейтрализующие антитела к трастузумабу определялись в последующих образцах у 2 из 30 пациентов в группе применения внутривенной формы препарата Герцептин® и у 3 из 47 пациентов в группе применения подкожной формы. В 21.0 % случаев в группе подкожного введения препарата Герцептин® антитела вырабатывались к вспомогательному веществу гиалуронидазе (rHuPH20).

Клиническая значимость наличия антител к трастузумабу неизвестна. Данные антитела не оказывали влияния на фармакокинетику, эффективность (определяемую по полному патологическому ответу и безсобытийной выживаемости) и безопасность (определяемую по частоте реакций, связанных с введением) препарата Герцептин® в лекарственной форме для внутривенного введения и препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения.

Подробная информация о мерах по снижению рисков в соответствии с Планом управления рисками (ПУР) для стран ЕС представлены в разделе Особые указания и меры предосторожности при применении.

Переключение с внутривенной формы введения препарата Герцептин® на подкожную форму и наоборот

Первичной задачей исследования МО22982 по изучению переключения с внутривенной формы введения препарата Герцептин® на подкожную форму было оценить преимущество внутривенного (ВВ) или подкожного (ПК) пути введения трастузумаба с точки зрения пациента. В данном исследовании 2 когорты (одна, использующая подкожную форму во флаконах, и вторая – подкожную форму в виде системы для введения) оценивались с использованием сравнительного, перекрестного дизайна с участием 488 пациентов, рандомизированных для применения одной из 2-х различных схем лечения препаратом Герцептин® на протяжении трех недель (ВВ [Циклы 1-4]→ ПК [Циклы 5-8] или ПК [Циклы 1- 4]→ ВВ [Циклы 5-8]). Пациентам ранее или не вводили Герцептин® внутривенно (20.3%), или они уже проходили лечение препаратом (79.7%). Для схемы ВВ→ПК (когорты с подкожным введением во флаконах и системах для введения объединены) частота нежелательных явлений (НЯ) (все степени) до переключения (Циклы 1-4) и после переключения (Циклы 5-8) указана как 53.8% и 56.4%, соответственно; что касается схемы ПК→ВВ (когорты с подкожным введением во флаконах и системах для введения объединены), частота НЯ (все степени) до переключения и после переключения составила 65.4% и 48.7%, соответственно.

Частота СНЯ до переключения (Циклы 1-4), НЯ степени 3 и прерывания лечения в связи с НЯ была низкой (<5%) и сопоставима с таковыми после переключения (Циклы 5-8). О нежелательных явлениях степени 4 или 5 не сообщалось.

Информирование о подозрении на нежелательные реакции.

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных явлениях.

Введение однократных доз до 960 мг препарата Герцептин® подкожно не приводило к неблагоприятным эффектам.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства, моноклональные антитела.

Код ATX: L01XC03.

Герцептин® для подкожных инъекций содержит рекомбинантную человеческую гиалуронидазу (rHuPH20), фермент, который используется для повышения дисперсии и абсорбции совместно назначаемых препаратов для подкожного введения.

Трастузумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное IgGl моноклональное антитело, действие которого направлено на связывание рецептора эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Гиперэкспрессия HER2 наблюдается в 20-30 % первичных опухолей молочной железы. Исследования указывают на более низкую выживаемость без признаков заболевания у пациентов с гиперэкспрессией HER2 при раке молочной железы по сравнению с пациентами без гиперэкспрессии HER2. Внеклеточный домен рецептора (ЕСD, p105) может попадать в кровяное русло и определяться в образцах сыворотки.

Механизм действия

Трастузумаб с высокой степенью аффинности и специфичности связывается с субдоменом IV, околомембранной областью внеклеточного домена HER2. Связывание трастузумаба с HER2 ингибирует лиганд-независимую сигнальную систему HER2 и предотвращает протеолитическое расщепление его внеклеточного домена, механизм активации HER2. В результате, как было показано в экспериментах in vitro и in vivo, трастузумаб ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека, для которых характерна гиперэкспрессия HER2. Кроме того, трастузумаб является сильнодействующим медиатором антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКЦ). В экспериментах in vitro показано трастузумаб-опосредованное воздействие АЗКЦ, главным образом, на раковые клетки, для которых характерна гиперэкспрессия HER2, по сравнению с клетками без гиперэкспрессии HER2.

Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2

Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке молочной железы

Герцептин® следует применять только в случае опухолевой гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2, основанных на результатах точного и валидированного анализа. Гиперэкспрессия HER2 должна устанавливаться с помощью иммуногистохимического анализа (ИГХ) фиксированных опухолевых блоков (см. раздел Особые указания и меры предосторожности при применении). Амплификация гена HER2 должна выявляться с помощью флуоресцентной in situ гибридизации (FISH) или хромогенной in situ гибридизации (CISH) фиксированных опухолевых блоков. Пациенты подлежат лечению препаратом Герцептин® в случае значительной гиперэкспрессии HER2, с балльной оценкой 3+ (ИГХ), или при положительном FISH или CISH результате.

Чтобы убедиться в точности и воспроизводимости результатов, тестирование должно проводиться в специализированных лабораториях, которые могут обеспечить валидацию процедур тестирования.

Рекомендуемая балльная система оценки ИГХ-окрашенных образцов представлена в Таблице 2.

Таблица 2: Рекомендуемая бальная система оценки ИГХ-окрашенных образцов

Балл	Окрашенный образец	Оценка гиперэкспрессии HER2
0	Окрашивания не наблюдается либо окрашивание мембран наблюдается в <10 % опухолевых клеток.	Отрицательная
1 +	Блеклое / едва различимое окрашивание мембран наблюдается в >10 % опухолевых клеток. Окрашена только часть клеточной мембраны.	Отрицательная
2+	Окрашивание мембран (от слабого до средневыраженного) наблюдается в >10 % опухолевых клеток.	Неоднозначная
3+	Интенсивное полное окрашивание мембран наблюдается в >10 % опухолевых клеток.	Положительная

Как правило, результат FISH считается положительным, если соотношение числа копий гена HER2 в опухолевой клетке к числу копий хромосомы 17 больше или равно 2 или, если обнаружено более 4 копий гена HER2 в опухолевой клетке, если хромосома 17 не используется в качестве контроля.

Как правило, результат CISH считается положительным, если обнаружено более 5 копий гена HER2 на ядро в более чем 50 % опухолевых клеток.

За подробными инструкциями, касающихся процедуры проведения тестирования и интерпретации его результатов, пожалуйста, обратитесь к пакету сопроводительной документации по проведению валидированного FISH и CISH анализа. Официальные рекомендации по тестированию HER2 также применимы.

Оценка экспрессии белка или гена HER2 любыми другими методами должна выполняться только в лабораториях, которые могут обеспечить адекватные и актуальные результаты с помощью валидированных методик. Такие методики должны быть достаточно точными и достоверными для определения гиперэкспрессии HER2 и должны различать среднюю (соответствующую 2+) и интенсивную (3+) гиперэкспрессию HER2.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатический рак молочной железы

Форма выпуска для внутривенного введения

Герцептин® использовался в клинических исследованиях в качестве монотерапии для лечения МРМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 при безуспешности предшествовавших одного или более режимов химиотерапии по поводу метастатической болезни (Герцептин® как единственное лекарственное средство).

Также он был использован в комбинации с паклитакселом или доцетакселом у пациентов, ранее не получавших химиотерапию для лечения МРМЖ. Пациентам, ранее получавшим адъювантную химиотерапию антрациклинами, назначали паклитаксел (175 мг/м² препарата, инфузия в течение 3 часов) с препаратом Герцептин® или без него. В базовых испытаниях доцетаксела (100 мг/м² препарата, инфузия в течение 1 часа) с препаратом Герцептин® или без него 60 % пациентов получали предшествующую адъювантную химиотерапию антрациклинами. Пациентам вводили Герцептин® до прогрессирования заболевания.

Эффективность комбинации Герцептин® и паклитаксел у пациентов, не получавших предшествующую адъювантную терапию антрациклинами, не изучалась. Тем не менее, данная комбинация была эффективна у пациентов вне зависимости от того, имела ли место ранее адъювантная химиотерапия антрациклинами или нет.

Определение гиперэкспрессии HER2 использовалось при включении пациентов в ключевые исследования монотерапии препаратом Герцептин® и в клинические испытания комбинации препарата Герцептин® с паклитакселом и представляло собой иммуногистохимическое окрашивание на HER2 фиксированного материала опухолей молочных желез с использованием мышиных моноклональных антител СВ11 и 4D5. Ткани были фиксированы в формалине или в фиксаторе Боуэна. Анализ проводился в центральной лаборатории с использованием бальной шкалы от 0 до 3+. Были включены в исследование пациенты с результатами окрашивания 2+ или 3+, а исключались – получившие балл 0 или 1+. Более 70 % включенных в исследования имели гиперэкспрессию 3+. Полученные данные свидетельствуют о большей эффективности у пациентов с более высоким уровнем гиперэкспрессии HER2 (3+).

Основным методом тестирования на HER2 в базовых исследованиях доцетаксела с препаратом Герцептин® или без него был иммуногистохимический анализ. Меньшая часть пациентов протестирована с использованием флуоресцентной in situ гибридизации (FISH). У 87 % включенных в данное исследование ИГХ 3+, а у 95 % – ИГХ 3+ и/ или положительный FISH.

Еженедельное дозирование при метастатическом раке молочной железы

Результаты исследований эффективности монотерапии и комбинированной терапии изложены в Таблице 3.

Таблица 3: Результаты исследований эффективности монотерапии и комбинированной терапии

Параметр	Монотерапия	Комбинированная терапия
	Герцептин®1	Герцептин®+паклитаксел2	Герцептин®2	Герцептин®+доцетаксел3	Доцетаксел3
	N=172	N = 68	N = 77	N = 92	N = 94
Частота ответа (95% ДИ (доверительный интервал))	18% (13-25)	49% (36-61)	17% (9-27)	61 % (50-71)	34% (25-45)
Медиана продолжительности ответа (в месяцах) (95% ДИ)	9.1 (5.6-10.3)	8.3 (7.3-8.8)	4.6 (3.7-7.4)	11.7 (9.3-15.0)	5.7 (4.6-7.6)
Медиана ВП (в месяцах) (95% ДИ)	3.2 (2.6-3.5)	7.1 (6.2-12.0)	3.0 (2.0-4.4)	11.7 (9.2-13.5)	6.1 (5.4-7.2)
Медиана выживаемости (в месяцах) (95% ДИ)	16.4 (12.3-н/д)	24.8 (18.6-33.7)	17.9 (11.2-23.8)	31.2 (27.3-40.8)	22.74 (19.1-30.8)

ВП – время до прогрессирования; «н/д» означает, что значение не может быть подсчитано или не достигнуто.

1. Исследование H0649g: подгруппа пациентов ИГХЗ+

2. Исследование H0648g: подгруппа пациентов ИГХЗ+

3. Исследование М77001: полный набор анализов (intent-to-treat – популяция всех пациентов, прошедших рандомизацию), результаты за 24 месяца.

Комбинация препарата Герцептин® и анастрозола

Герцептин® изучался в комбинации с анастрозолом в терапии первой линии МРМЖ у HER2-позитивных, гормон-рецептор положительных (рецепторы к эстрогену (ЭР) и/или рецепторы к прогестерону (ПР)) пациентов в состоянии постменопаузы. Выживаемость без прогрессирования была вдвое выше в группе комбинации Герцептин® и анастрозол, по сравнению с группой терапии анастрозолом (4.8 месяцев по сравнению с 2.4 месяцами). Использование комбинированной терапии приводило к улучшению и по другим показателям: по общему ответу (16.5 % по сравнению с 6.7 %), частоте клинической эффективности (42.7 % по сравнению с 27.9 %), времени до прогрессирования (4.8 месяцев по сравнению с 2.4 месяцами). Разницы по времени до ответа и продолжительности ответа между группами зарегистрировано не было. Медиана общей выживаемости увеличилась на 4.6 месяцев в комбинированной группе. Разница не была статистически значимой, однако более половины пациентов группы монотерапии анастрозолом перешли на Герцептин® — содержащий режим после прогрессирования заболевания.

Трехнедельное дозирование при метастатическом раке молочной железы

Результаты исследований эффективности несравнительной монотерапии и комбинированной

терапии представлены в Таблице 4.

Таблица 4: Результаты исследований эффективности несравнительной монотерапии и комбинированной терапии

Параметр	Монотерапия		Комбинированная терапия
	Герцептин®1 N=105	Герцептин®2 N = 72	Герцептин® + паклитаксел3 N = 32	Герцептин® + доцетаксел4 N=110
Частота ответа (95 % ДИ)	24% (15-35)	27% (14-43)	59% (41-76)	73% (63-81)
Медиана продолжительности ответа (в месяцах) (в диапазоне)	10.1 (2.8-35.6)	7.9 (2.1-18.8)	10.5 (1.8-21)	13.4 (2.1-55.1)
Медиана ВП (в месяцах) (95% ДИ)	3.4 (2.8-4.1)	7.7 (4.2-8.3)	12.2 (6.2- н/д)	13.6 (11-16)
Медиана выживаемости в месяцах) (95% ДИ)	н/д	н/д	н/д	47.3 (32-н/д)

ВП – время до прогрессирования; «н/д» означает, что значение не может быть подсчитано или пока не достигнуто.

1. Исследование WО16229: загрузочная доза 8 мг/кг, затем – 6 мг/кг по 3х-недельной схеме;

2. Исследование МО16982: загрузочная доза 6 мг/кг, 1 раз в неделю на протяжении 3-х недель, затем – 6 мг/кг по 3х-недельной схеме;

3. Исследование ВО15935;

4. Исследование МО16419.

Локализации прогрессирования

Частота прогрессирования в печень была значительно снижена при комбинированном лечении, Герцептин® и паклитаксел, по сравнению с паклитакселом в виде монотерапии (21.8 % по сравнению с 45.7 %; р = 0.004). При совместном применении препарата Герцептин® и паклитаксела прогрессирование в центральной нервной системе отмечалось чаще, чем при монотерапии паклитакселом (12.6 % по сравнению с 6.5 %; р = 0.377).

Ранний рак молочной железы (адъювантный режим)

Внутривенное введение

Ранний рак молочной железы определяется как неметастатическая первичная инвазивная карцинома молочной железы.

Применение препарата Герцептин® в адъювантном режиме изучалось в 4 больших мультицентровых рандомизированных исследованиях.

- Исследование ВО16348 разработано с целью сравнения результатов трехнедельной терапии препаратом Герцептин® в течение одного и двух лет и результатов наблюдений за пациентами с НЕR2-позитивным РРМЖ после оперативного вмешательства, стандартной химиотерапии и лучевой терапии (если было показано). Также было проведено сравнение результатов лечения препаратом Герцептин® в течение одного года и двух лет. Начальная нагрузочная доза препарата Герцептин® составляла 8 мг/кг, с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 недели в течение одного года или двух лет.

- Исследования NSABP В-31 и NCCTG N9831, которые включают совместный анализ, разработаны с целью изучения результатов комбинированной терапии препарата Герцептин® и паклитаксела после назначения химиотерапии по схеме АС, дополнительно в NCCTG N9831 изучалось последовательное добавление препарата Герцептин® к химиотерапии по схеме АС→Р у пациентов с НЕR2-позитивным РРМЖ после оперативного вмешательства.

- Исследование BCIRG 006 разработано с целью изучения эффективности комбинированной терапии препаратом Герцептин® и доцетаксела либо после химиотерапии по схеме АС, либо в комбинации с доцетакселом и карбоплатином у пациентов с НЕR2-позитивным РРМЖ после оперативного вмешательства.

РРМЖ в исследовании ВО16348 был ограничен операбельной, инвазивной первичной аденокарциномой молочной железы с реакцией со стороны подмышечных лимфоузлов или отсутствием таковой при диаметре опухоли не менее 1 см.

В совместном анализе исследований NSABP В-31 и NCCTG N9831 РРМЖ был ограничен участием женщин с операбельным раком с высокой степенью риска, который определялся как НЕR2-позитивный с реакцией со стороны подмышечных лимфоузлов или HER2-позитивный с отсутствием таковой реакции с высокой степенью риска (размер опухоли > 1 см, отсутствие ЭР или размер опухоли > 2 см, независимо от гормонального статуса).

В исследовании BCIRG 006 выборка пациентов с HER2-позитивным РРМЖ ограничивалась либо пациентами с реакцией со стороны подмышечных лимфоузлов, либо пациентами с отсутствием такой реакции без вовлечения их в метастатический процесс (pNO) с высоким риском и хотя бы с одним из следующих факторов: размер опухоли > 2 см, отсутствие рецепторов к эстрогену и прогестерону, гистологический и/или ядерный статус 2-3, или возраст <35 лет.

Результаты эффективности в исследовании ВО16348 (медиана последующих наблюдений составила 12 месяцев* и 8 лет*) обобщены в Таблице 5.

Таблица 5: Результаты эффективности в исследовании ВО16348

	Медиана последующего наблюдения 12 месяцев*		Медиана последующего наблюдения 8 лет**
Показатель	Наблюдение	Герцептин® в течение 1 года	Наблюдение	Герцептин® в течение 1 года
	N=1693	N=1693	N=1697***	N= 1702***
Выживаемость без признаков заболевания
- количество пациентов с событием	219 (12.9%)	127 (7.5 %)	570 (33.6 %)	471 (27.7 %)
- количество пациентов без события	1474 (87.1 %)	1566 (92.5 %)	1127 (66.4%)	1231 (72.3 %)
P-значение в сравнении с группой наблюдения	<0.0001		<0.0001
Отношение рисков в сравнении с группой наблюдения	0.54		0.76
Безрецидивная выживаемость
- количество пациентов с событием	208 (12.3 %)	113 (6.7%)	506 (29.8 %)	399 (23.4 %)
- количество пациентов без события	1485 (87.7 %)	1580 (93.3 %)	1191 (70.2%)	1303 (76.6 %)
P-значение в сравнении с группой наблюдения	<0.0001		<0.0001
Отношение рисков в сравнении с группой наблюдения	0.51		0.73
Отдаленная выживаемость без признаков заболевания
- количество пациентов с событием	184(10.9%)	99 (5.8 %)	488 (28.8 %)	399 (23.4 %)
- количество пациентов без события	1508 (89.1 %)	1594 (94.6 %)	1209 (71.2%)	1303 (76.6 %)
P-значение в сравнении с группой наблюдения	<0.0001		<0.0001
Отношение рисков в сравнении с группой наблюдения	0.50		0.76
Общая выживаемость (смерть)
- количество пациентов с событием	40 (2.4 %)	31 (1.8%)	350 (20.6 %)	278 (16.3 %)
- количество пациентов без события	1653 (97.6 %)	1662 (98.2 %)	1347 (79.4 %)	1424 (83.7 %)
P-значение в сравнении с группой наблюдения	0.24		0.0005
Отношение рисков в сравнении с группой наблюдения	0.75		0.76

* Комбинированная первичная конечная точка оценки однолетней выживаемости без признаков заболевания (ВБЗ) в сравнении с наблюдением достигла предварительно установленного статистического предела.

** Итоговый анализ (с учетом перехода 52 % пациентов из группы наблюдения препарата Герцептин®).

*** Имеются расхождения в суммарной выборке из-за того, что небольшое число пациентов было рандомизировано после даты завершения сбора данных для анализа медианы наблюдения продолжительностью 12 месяцев.

В рамках промежуточного анализа эффективности при сравнении результатов в группе лечения препаратом Герцептин® и в группе наблюдения в течение 1 года установленный в протоколе статистический предел был превышен. После достижения медианы наблюдения 12 месяцев, отношение рисков (ОР) по показателю выживаемости без заболевания (ВБЗ) составило 0.54 (95 % ДИ 0.44, 0.67); это отношение рисков трактуется как абсолютная польза по показателю 2-летней выживаемости без признаков заболевания и на 7.6 % (85.8 % по сравнению с 78.2 %) выше в группе препарата Герцептин®.

Итоговый анализ проводился по достижению медианы наблюдения в 8 лет и продемонстрировал, что лечение препаратом Герцептин® в течение 1 года сопряжено со снижением рисков на 24 % по сравнению с группой наблюдения (ОР = 0.76, 95 % ДИ 0.67, 0.86). Это отношение рисков трактуется как абсолютная польза по показателю 8-летней выживаемости без заболевания и на 6.4% (85.8 % по сравнению с 78.2 %) выше в группе лечения препаратом Герцептин® в течение 1 года.

Данный итоговый анализ не выявил дополнительной пользы от продления лечения препаратом Герцептин® с 1 года до 2 лет (ОР по показателю ВБЗ в группе ITT - популяции всех пациентов, прошедших рандомизацию, в течение 2 лет по сравнению с 1 годом = 0.99 (95 % ДИ: 0.87, 1.13), р-значение = 0.90 и ОР по показателю ОВ (общей выживаемости) = 0.98 (0.83, 1.15); р-значение = 0.78). В группе лечения в течение 2 лет возросла частота развития асимптомной кардиальной дисфункции (8.1 % по сравнению с 4.6 % в группе лечения в течение 1 года). Пациентов, перенесших не менее одного нежелательного явления 3 или 4 степени тяжести, было больше в группе лечения в течение 2-х лет (20.4 %) по сравнению с группой лечения в течение 1 года (16.3 %).

В исследованиях NSABP В-31 и NCCTG N9831 Герцептин® применялся в комбинации с паклитакселом после химиотерапии по схеме АС.

Доксорубицин и циклофосфамид назначались совместно следующим образом:

- внутривенное струйное введение доксорубицина в дозе 60 мг/м² каждые 3 недели на протяжении 4 курсов лечения;

- внутривенное введение циклофосфамида в дозе 600 мг/м² в течение 30 минут каждые 3 недели на протяжении 4 курсов лечения.

Паклитаксел в комбинации с препаратом Герцептин® назначался следующим образом:

- внутривенное введение паклитаксела в дозе 80 мг/м² в виде непрерывной внутривенной инфузии, 1 раз в неделю в течение 12 недель;

или

- внутривенное введение паклитаксела в дозе 175 мг/м² в виде непрерывной внутривенной инфузии, каждые 3 недели на протяжении 4 курсов лечения (в первый день каждого курса).

Результаты эффективности, полученные в ходе объединенного анализа исследований NSABP В-31 и NCCTG 9831, на момент проведения окончательного анализа ВБЗ обобщены в Таблице 6. Медиана продолжительности наблюдения составляла 1.8 лет у пациентов группы АС→Р и 2.0 года у пациентов группы АС→PH.

Таблица 6: Результаты эффективности, полученные в ходе объединенного анализа исследований NSABP В-31 и NCCTG 9831 на момент проведения окончательного анализа ВБЗ*

Параметр	АС→Р (N=1679)	АС→PH (N=1672)	Отношение рисков в сравнении с группой АС→Р (95 % ДИ) р-значение
Выживаемость без признаков заболевания Количество пациентов с событием (%)	261 (15.5)	133 (8.0)	0.48 (0.39, 0.59) р< 0.0001
Системный рецидив Количество пациентов с событием	193 (11.5)	96 (5.7)	0.47 (0.37, 0.60) р<0.0001
Летальный исход (ОВ) Количество пациентов с событием	92 (5.5)	62 (3.7)	0.67 (0.48, 0.92) р=0.014**

А: доксорубицин; С: циклофосфамид; Р: паклитаксел; Н: трастузумаб

* медиана продолжительности последующего наблюдения в 1.8 года для пациентов группы АС→Р и 2.0 года для пациентов группы АС→PH

** значение р для ОВ в случае недостижения предварительно заданного статистического предела при сравнении АС→PH и АС→Р

Для первичной конечной точки, ВБЗ, добавление препарата Герцептин® к химиотерапии паклитакселом привело к снижению риска рецидива заболевания на 52%. Отношение рисков интерпретируется как абсолютная польза по показателю 3-летней выживаемости без заболевания и на 11.8% выше (87.2 % против 75.4 %) в группе АС→PH (Герцептин®).

При обновлении данных по безопасности, по прохождению медианы наблюдений 3.5-3.8 лет, анализ ВБЗ повторно подтверждает величину эффективности, установленную в итоговом анализе ВБЗ. Несмотря на переход пациентов из контрольной группы на прием препарата Герцептин®, его добавление к химиотерапии паклитакселом привело к снижению риска рецидивов заболевания на 52 %. Добавление препарата Герцептин® к химиотерапии паклитакселом привело также к снижению риска смерти на 37 %.

Запланированный заключительный анализ ОВ, исходя из совместного анализа исследований NSABP В-31 и NCCTG N9831, был проведен, когда было выявлено 707 смертельных исходов (медиана последующего наблюдения составила 8.3 года в группе АС→РН). Применение АС→PH привело к статистически значимому улучшению ОВ в сравнении с АС→Р (стратифицированное ОР=0.64; 95% CI [0.55, 0.74]; логранговый критерий р < 0.0001). К 8 годам частота выживаемости составила 86.9% в группе АС -PH в группе AC→P, с разницей в 7.4% (95% CI 4.9%, 10.0%).

Окончательная оценка ОВ на основе совместного анализа исследований NSABP В-31 и NCCTG N9831 представлена ниже, в Таблице 7:

Таблица 7: Окончательный анализ ОВ на основе совместного анализа исследований NSABP В- 31 и NCCTG N9831

Показатель	АС→Р (N = 2032)	АС→PH (N = 2031)	Значение р в сравнении с АС→Р	Отношение рисков в сравнении с АС→Р (95% CI)
Летальный исход (ОВ): Количество пациентов с событием (%)	418 (20.6%)	289(14.2%)	<0.0001	0.64(0.55, 0.74)

А: доксорубицин; С: циклофосфамид; Р: паклитаксел; Н: трастузумаб

Оценка ВБЗ была проведена также при окончательном анализе ОВ на основе совместного анализа исследований NSABP В-31 и NCCTG N9831. Результаты данного анализа (стратифицированное ОР = 0.61; 95% CI [0.54, 0.69]) были схожими с теми, которые продемонстрировали преимущество по ВБЗ в окончательном первичном анализе ВБЗ, несмотря на тот факт, что 24.8% пациентов группы АС→Р перешли в группу лечения препаратом Герцептин®. К 8 годам частота ВБЗ составила 77.2% (95% Cl: 75.4, 79.1) в группе АС→PH, что на 11.8% выше, чем в группе АС→Р.

В исследовании BCIRG 006 Герцептин® назначался или в комбинации с доцетакселом после химиотерапии по схеме АС (АС→DH), или в комбинации с доцетакселом и карбоплатином (DCarbH).

Доцетаксел применялся следующим образом:

- внутривенное введение доцетаксела в дозе 100 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа, каждые 3 недели на протяжении 4 курсов лечения (во второй день первого курса лечения доцетакселом, затем в первый день каждого последующего курса);

или

- внутривенное введение доцетаксела в дозе 75 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа, каждые 3 недели на протяжении 6 курсов лечения (во второй день первого курса лечения, затем в первый день каждого последующего курса);

после чего следует:

- карбоплатин — целевая AUC (площадь под кривой) = 6 мг/мл/мин – вводился в виде внутривенной инфузии в течение 30-60 мин каждые 3 недели, на протяжении, в общей сложности, 6 курсов лечения.

Герцептин® назначался один раз в неделю с химиотерапией, далее - один раз в 3 недели на протяжении, в общей сложности, 52 недель.

Результаты эффективности, полученные в ходе исследования BCIRG 006, обобщены в таблицах 8 и 9. Медиана продолжительности наблюдений составляла 2.9 лет в группе АС→D, а в группах АС→DH и DCarbH — по 3.0 года.

Таблица 8: Анализ эффективности в ходе исследований BCIRG 006 с участием групп АС→D и АС→DH

Параметр	АС→D (N=1073)	АС→DH (N=1074)	Отношение рисков в сравнении с группой AC→D (95 % ДИ) р-значение
Выживаемость без признаков заболевания Количество пациентов с событием	195	134	0.61 (0.49, 0.77) р<0.0001
Системный рецидив Количество пациентов с событием	144	95	0.59 (0.46, 0.77) р<0.0001
Смертность (ОВ) Количество пациентов с событием	80	49	0.58 (0.40, 0.83) р=0.0024

AC→D = доксорубицин + циклофосфамид, затем – доцетаксел; AC→DH = доксорубицин + циклофосфамид, затем – доцетаксел + трастузумаб; ДИ = доверительный интервал.

Таблица 9: Анализ эффективности в ходе исследований BCIRG 006 с участием групп АС→D и DCarbH

Параметр	АС→D (N=1073)	DCarbH (N=1074)	Отношение рисков в сравнении с группой АС→D (95 % ДИ)
Выживаемость без признаков заболевания Количество пациентов с событием	195	145	0.67 (0.54, 0.83) р=0.0003
Системный рецидив Количество пациентов с событием	144	103	0.65 (0.50, 0.84) р=0.0008
Смертность (ОВ) Количество пациентов с событием	80	56	0.66 (0.47, 0.93) р=0.0182

АС→D = доксорубицин + циклофосфамид, затем – доцетаксел; DCarbH = доцетаксел, карбоплатин и трастузумаб; ДИ = доверительный интервал.

В исследовании BCIRG 006 с оценкой на уровне первичной конечной точки, ВБЗ, отношение рисков интерпретируется как абсолютная польза по показателю 3-летней выживаемости без признаков заболевания и было выше на 5.8 % (86.7 % по сравнению с 80.9 %) в группе АС→DH (Герцептин®) и на 4.6% больше (85.5 % по сравнению с 80.9 %) в группе DCarbH (Герцептин®) при сравнении с группой АС→D.

В исследовании BCIRG 006 у 213/1075 пациентов в группе DCarbH (ТСН), 221/1074 пациентов в группе АС→DH (АС→ТН) и 217/1073 пациентов в группе АС→D (АС→Т) общее состояние по шкале Карнофски составляло <90 (80 или 90). В этой подгруппе пациентов пользы по показателю ВБЗ не наблюдалось (отношение рисков=1.16, 95 % ДИ [0.73, 1.83] для DCarbH (ТСН) по сравнению с АС→D (АС→Т); отношение рисков=0.97, 95% ДИ [0.60, 1.55] для АС→DH (АС→ТН) по сравнению с АС→D.

Дополнительно проводился ретроспективный исследовательский анализ совокупных данных, полученных в ходе совместного анализа (СА) клинических исследований NSABP B-31/NCCTG N9831 и BCIRG006, объединяющего показатели ВБЗ и развития симптоматических нарушений со стороны сердца; результаты обобщены в Таблице 10.

Таблица 10: Ретроспективный исследовательский анализ результатов, полученных в ходе совместного анализа клинических исследований NSABP В-31/NСCЕG Т9831 и BCIRG006 объединяющего показатели ВБЗ и развития симптоматических нарушений со стороны сердца

	АС→РН (в сравнении с АС→Р) (NSABP В-31 и NCCTG N9831)*	AC→DH (в сравнении с АС→D) (BCIRG 006)	DCarbH (в сравнении с AC→D) (BCIRG 006)
Анализ первичной конечной точки Отношения рисков для ВБЗ (95 % ДИ) р-значение	0.48 (0.39, 0.59) р<0.0001	0.61 (0.49, 0.77) р< 0.0001	0.67 (0.54, 0.83) р=0.0003
Анализ эффективности при долгосрочном последующем наблюдении** Отношения рисков для ВБЗ (95 % ДИ) р-значение	0.61 (0.54, 0.69) р<0.0001	0.72 (0.61,0.85) р<0.0001	0.77 (0.65, 0.90) р=0.0011
Ретроспективный исследовательский анализ ВБЗ и развития симптоматических нарушений со стороны сердца Долгосрочное последующее наблюдение** Отношения рисков (95 % ДИ)	0.67 (0.60, 0.75)	0.77 (0.66, 0.90)	0.77 (0.66, 0.90)

А: доксорубицин; С: циклофосфамид; Р: паклитаксел; D: доцетаксел; Carb: карбоплатин; Н: трастузумаб; ДИ = доверительный интервал.

* На период проведения окончательного анализа ВБЗ. Медиана продолжительности последующего наблюдения составила 1.8 лет в группе АС→Р и 2.0 года в группе АС→РН

** Медиана долгосрочного последующего наблюдения для совместного анализа клинических исследований составила 8.3 лет (диапазон: 0.1 до 12.1) в группе АС→pH и 7.9 лет (диапазон: 0.0 до 12.2) в группе АС →Р; Медиана долгосрочного последующего наблюдения для клинического исследования BCIRG 006 составила 10.3 лет в обеих АС→D группах (диапазон: 0.0 до 12.6) и DCarbH группе (диапазон: 0.0 до 13.1) и была 10.4 лет (диапазон: 0.0 до 12.7) в группе АС→DH.

Ранний рак молочной железы (неоадъювантный-адъювантный режим)

Внутривенное введение

Результаты сравнения эффективности назначения препарата Герцептин® и химиотерапии в адъювантном режиме с использованием препарата Герцептин® в неоадъювантном-адъювантном режиме на настоящее время отсутствуют.

Неоадъювантный-адъювантный режим лечения: было разработано мультицентровое рандомизированное исследование МО16432 с целью изучения клинической эффективности применения препарата Герцептин® совместно с неоадъювантной химиотерапией, включающей антрациклины и таксаны, после которого следовал адъювантный режим лечения препаратом Герцептин® с общей продолжительностью лечения 1 год. В исследование были включены пациенты с впервые выявленными местно-распространенной (стадия III) или воспалительной формами РРМЖ. Пациенты с HER2-позитивными опухолями были рандомизированы с целью назначения или неоадъювантной химиотерапии совместно с неоадъювантным-адъювантным режимом лечения препаратом Герцептин®, или только неоадъювантной химиотерапии.

В исследовании МО16432 Герцептин® (загрузочная доза 8 мг/кг, за которой следовала поддерживающая доза 6 мг/кг, каждые 3 недели) назначался совместно с 10 курсами неоадъювантной химиотерапии в следующем порядке:

- доксорубицин в дозе 60 мг/м² и паклитаксел в дозе 150 мг/м², каждые 3 недели на протяжении 3 курсов лечения;

далее

- паклитаксел в дозе 175 мг/м² каждые 3 недели на протяжении 4 курсов лечения;

далее

- CMF (циклофосфан, метотрексат, фторурацил) в первый и восьмой день каждые 4 недели на протяжении 3 курсов лечения;

далее следует хирургическое вмешательство, после чего

- дополнительные курсы лечения препаратом Герцептин® в адъювантном режиме (до завершения лечения продолжительностью 1 год).

Результаты эффективности, полученные в ходе исследования МО16432, обобщены в Таблице 11. Медиана продолжительности наблюдений в группе препарата Герцептин® составляла 3.8 лет.

Таблица 11: Результаты эффективности, полученные в ходе исследования МО16432

Параметр	Химиотерапия + Герцептин® (N=115)	Только химиотерапия (N=116)
Выживаемость без признаков заболевания Количество пациентов с событием	46	59	Соотношение рисков (95 % ДИ) 0.65 (0.44, 0.96) р=0.0275
Общий полный патогистологический ответ* (95 % ДИ)	40% (31.0, 49.6)	20.7 % (13.7, 29,2)	Р=0.0014
Общая выживаемость Количество пациентов с событием	22	33	Соотношение рисков (95 % ДИ) 0.59 (0.35, 1.02) р=0.0555

* Определяется как отсутствие инвазивной опухоли, как в молочной железе, так и в подмышечных лимфатических узлах.

Применение препарата Герцептин® оказалось на 13 % более эффективным при анализе показателя 3-летней бессобытийной выживаемости (65 % по сравнению с 52 %).

Лекарственная форма для подкожного введения

Дизайн исследования ВО22227 с использованием комбинированных первичных конечных точек, оценки ФК и эффективности (C_through, трастузумаба перед введением дозы в цикле 8 и уровень pCR на момент предопределенной хирургической операции, соответственно) разработан с целью показать не меньшую эффективность подкожного введения препарата Герцептин® по сравнению с внутривенным. В общей сложности, 595 пациентов с HER2-позитивными, операбельными или местно-распространенными формами РМЖ, включая воспалительные формы, получали по 8 курсов препарата Герцептин® в виде внутривенного или подкожного введения совместно с химиотерапией (4 курса доцетаксела в дозе 75 мг/м² в виде внутривенной инфузии, затем 4 курса ФЭЦ (5-флуорорацила в дозе 500 мг/м², эпирубицина в дозе 75 мг/м², циклофосфамида в дозе 500 мг/м² в виде внутривенного струйного введения или инфузии), после чего следовало хирургическое вмешательство, и далее – терапия препаратом Герцептин® внутривенно или подкожно в зависимости от исходной рандомизации на протяжении 10 дополнительных курсов в течение, в общей сложности, 1 года лечения.

Анализ сочетанной первичной конечной точки, полный патологический ответ (pCR), определенной как отсутствие инвазивных неопластических клеток в молочной железе; привел к результату 40.7 % (95 % ДИ: 34.7, 46.9) в группе внутривенного использования препарата Герцептин® и 45.4 % (95 % ДИ: 39.2 %, 51.7 %) в группе подкожного применения, с преимуществом на 4.7 % в группе подкожного применения препарата. Нижняя граница одностороннего 97.5 % доверительного интервала для разницы в показателях pCR составила 4.0, доказывая не меньшую эффективность препарата Герцептин® для подкожного введения в отношении сочетанной первичной конечной точки.

Таблица 12: Обобщенные данные по полному патогистологическому ответу (pCR)

	Герцептин® ВВ (N = 263)	Герцептин® ПК (N = 260)
pCR (отсутствие инвазивных неопластических клеток в ткани молочной железы	107 (40.7%)	118 (45.4%)
Не-ответчики	156 (59.3%)	142 (54.6%)
Точный 95% ДИ для уровня pCR*	(34.7; 46.9)	(39.2; 51.7)
Различия в pCR (ПК минус ВВ группа)	4.70
Нижний предел одностороннего 97.5% ДИ для разницы в pCR**	-4.0

* Доверительный интервал для одновыборочного биноминального применения метода Пирсона- Купера

**В этом расчете использовалась поправка на непрерывность Андерсона и Хоука (1986)

Анализ более длительного периода последующего наблюдения с медианой, превышающей 40 месяцев, подтвердил не меньшую эффективность препарата Герцептин® для подкожного введения в сравнении с препаратом Герцептин® для внутривенного введения со сравнимыми результатами как бессобытийной выживаемости (БСВ), так и общей выживаемости (ОВ) (уровень 3-летней БСВ составил 73% в группе препарата Герцептин® ВВ и 76% – в группе препарата Герцептин® ПК, уровни 3-летней ОВ – 90% в группе препарата Герцептин® ВВ и 92% в группе препарата Герцептин® ПК). Для получения информации о сочетанной первичной конечной точке не меньшей эффективности в отношении ФК, значения равновесного C_trough трастузумаба в момент окончания лечебного Цикла 7, обращайтесь к разделу Фармакокинетические свойства.

Для сравнения профиля безопасности см. раздел Нежелательные реакции.

Заключительный анализ при медиане длительности последующего наблюдения превышающей 70 месяцев показал аналогичные результаты по БСВ и ОВ между пациентами, которые получали препарат Герцептин® для в/в введения и тех, кто получал Герцептин® для п/к введения. Частота 6-летней БСВ составила 65% в обеих группах (ITT популяция: отношение рисков = 0.98 [95% ДИ: 0.74; 1.29]) и частота 6-летней ОВ составила 84% в обеих группах (ITT популяция: отношение рисков = 0.94 [95% ДИ: 0.61; 1.45]).

Исследование МО28048, в котором изучались безопасность и переносимость препарата Герцептин® для подкожного введения в качестве адъювантной терапии пациентов с HER2-позитивным ранним РМЖ, которых включили или в когорту для получения препарата Герцептин® ПК из лекарственной формы во флаконах (N = 1868 пациентов, включая 20 пациентов, получающих неоадъювантную терапию), или в когорту получающих препарат Герцептин® ПК, вводимый с помощью одноразовой системы (N = 710 пациентов, включая 21 пациента, получающего неоадъювантную терапию), завершилось без новых сигналов в отношении безопасности. Результаты были сопоставимы с известным профилем безопасности препарата Герцептин® для ВВ введения и препарата Герцептин® для ПК введения. Кроме того, лечение пациентов с меньшей массой тела фиксированной дозой препарата Герцептин® ПК в адъювантном режиме раннего РМЖ не ассоциировалось с повышенным риском в отношении безопасности, нежелательных явлений или серьезных нежелательных явлений, по сравнению с пациентами с большей массой тела. Результаты заключительного анализа исследования, ВО22227 при медиане длительности последующего наблюдения превышающей 70 месяцев также соответствовали известному профилю безопасности препарата Герцептин® для в/в введения и препарата Герцептин® для п/к введения, а новые сигналы по безопасности не выявлены.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам разрешило отклонение от обязательного требования предоставления результатов исследований препарата Герцептин® по всем подгруппам детей, страдающих раком молочной железы (за информацией о применении препарата у детей обращайтесь к разделу Режим дозирования и способ применения).

Фармакокинетические свойства

В исследовании III фазы ВО22227 сравнивалась фармакокинетика при подкожном введении трастузумаба в дозе 600 мг каждые 3 недели и при внутривенном введении (нагрузочная доза 8 мг/кг, поддерживающая доза – 6 мг/кг каждые 3 недели). Показатели фармакокинетики как сочетанной первичной конечной точки, C_trough до приема очередной дозы 8-го курса лечения, показали не меньшую эффективность подкожного применения препарата в сравнении с внутривенным с учетом веса тела.

В рамках неоадъювантного режима лечения среднее значение минимальной концентрации C_trough (до приема очередной дозы 8-го цикла лечения) было выше в группе подкожного введения препарата Герцептин® (78.7 мг/мл), чем в группе внутривенного применения (57.8 мг/мл). Во время адъювантного режима лечения (до приема очередной дозы 13-го цикла лечения) средние значения равновесной концентрации C_trough составляли 90.4 мг/мл и 62.1 мг/мл, соответственно. Основываясь на полученных данных в исследовании ВО22227, равновесная концентрация при внутривенном введении была достигнута к 8-му циклу. При применении подкожной формы препарата Герцептин® концентрации приблизительно соответствовали равновесным после введения дозы цикла 7 (до введения дозы цикла 8) с незначительным повышением концентрации (< 15%) вплоть до 13-го цикла. Среднее значение C_trough при подкожном введении до приема очередной дозы 18-го цикла лечения составило 90.7 мг/мл и соответствовало таковому 13-го цикла лечения, что свидетельствует об отсутствии повышения минимальной концентрации после 13-го цикла лечения.

Медиана Т_mах при подкожном введении составляла около 3-х дней, при этом наблюдалась высокая индивидуальная вариабельность (интервал 1-14 дней). Среднее значение С_mах препарата Герцептин® было ожидаемо ниже в группе подкожного введения (149 мг/мл), чем в группе внутривенного (значение в конце инфузии: 221 мг/мл).

Среднее значение AUC_{0-21 день} после введения препарата на 7-м цикле лечения было приблизительно на 10 % выше при применении препарата Герцептин® подкожно, чем внутривенно, при этом среднее значение AUC составило 2268 мкг/мл•сутки и 2056 мкг/мл"сутки, соответственно. Показатель AUC_{0-21 день} после введения препарата на 12-м цикле лечения был приблизительно на 20 % выше при применении препарата Герцептин® подкожно, чем внутривенно, при этом среднее значение AUC составило 2610 мкг/мл•сутки и 2179 мкг/мл•сутки, соответственно. Ввиду значительного влияния веса тела на клиренс трастузумаба и использования фиксированной дозы для подкожного введения, разница в концентрациях при подкожном и внутривенном использовании зависела от массы тела: у пациентов с массой тела < 51 кг среднее значение равновесной AUC для трастузумаба было примерно на 80 % выше при подкожном применении по сравнению с внутривенным, в то время как в группе с самым высоким показателем веса тела (> 90 кг) AUC был на 20 % ниже после подкожного применения по сравнению с внутривенным.

Была создана популяционная ФК модель с параллельной линейной и нелинейной элиминацией из центральной камеры с использованием обобщенных ФК данных о подкожном и внутривенном введении препарата Герцептин® на основе исследования III фазы В022227 для описания полученных ФК концентраций после внутривенного и подкожного введения препарата Герцептин® у пациентов с РРМЖ. Биодоступность подкожной лекарственной формы трастузумаба составила 77.1%, а приблизительное значение константы скорости абсорбции первого порядка составило 0.4 день-1.

Линейный клиренс составил 0.111 л/сутки, а центральный объем распределения (V_c) – 2.91 л. Значения величины Михаэлиса-Ментена составили 11.9 мкг/сутки и 33.9 мкг/мл для V_max и Km, соответственно. Масса тела и сывороточная аланинаминотрансфераза (АЛТ) продемонстрировали статистически достоверное влияние на ФК, однако моделирование продемонстрировало и то, что корректировки дозы у пациентов с РРМЖ не требуется. Прогнозируемые значения ФК величин при экспозиции (медиана 5-95 перцентилей) подкожной формы препарата Герцептин®, в режиме дозирования для лечения РРМЖ, представлены в Таблице 13 ниже.

Таблица 13: Прогнозируемые значения ФК величин при экспозиции (медиана 5-95 перцентилей) подкожной формы препарата Герцептин® 600мг 1 раз в 3 недели, в режиме дозирования для лечения РРМЖ

Первичный тип опухли и режим введения	цикл	N	Cmin (мкг/мл)	Сmах (мкг/мл)	AUC0-21days (мкг•сут/мл)
РРМЖ 600 мг препарата Герцептин® подкожно 1 раз в 3 недели	цикл 1	297	28.2 (14.8-40.9)	79.3 (56.1-109)	1065 (718-1504)
	цикл 7 (равновесная концентрация)	297	75.0 (35.1-123)	149 (86.1-214)	2337 (1258-3478)

Выведение трастузумаба

Период выведения трастузумаба оценивался после подкожного введения с использованием популяционной ФК модели. Результаты данной модели указывают на то, что как минимум 95% пациентов достигнут концентрации <1 мкг/мл (приблизительно у 3% популяции прогнозируется достижение C_min,ss, или у 97% – выведение) к 7 месяцам.

Данные доклинической безопасности

Герцептин® для внутривенного введения

Проявлений острой токсичности или токсичности, связанной с многократным приемом препарата, в исследованиях продолжительностью до 6 месяцев, или репродуктивной токсичности в исследованиях тератогенности, женской фертильности или поздней гестационной токсичности/трансплацентарного переноса не обнаружено. Герцептин® негенотоксичен. Изучение трегалозы, основного вспомогательного вещества, токсичности не выявило.

Долгосрочных исследований на животных с целью установления канцерогенных свойств препарата Герцептин® или его воздействия на мужскую фертильность не проводилось.

Герцептин® для подкожного введения

Проводилось исследование с однократным введением препарата кроликам и 13-недельное исследование токсичности многократных доз на яванских макаках. Исследование на кроликах осуществлялось непосредственно для изучения проявлений местного раздражающего действия. 13-недельное исследование проводилось с целью подтвердить, что переключение на другой способ введения и использование нового вспомогательного вещества – рекомбинантной человеческой гиалуронидазы (rHuPH20) – не оказывает влияния на характеристики безопасности препарата Герцептин®. Герцептин® для подкожного введения хорошо переносился как местно, так и системно.

Гиалуронидаза обнаружена в большинстве тканей человеческого организма. Доклинические данные по рекомбинантной человеческой гиалуронидазе не выявили особых рисков для людей в результате традиционных исследований токсичности многократных доз, включая конечные точки оценки фармакологической безопасности. Исследования репродуктивной токсичности rHuPH20 выявили эмбриофетальную токсичность у мышей при системном воздействии в высоких дозах, но не показали проявления тератогенных свойств.

Перечень вспомогательных веществ

Рекомбинантная человеческая гиалуронидаза (rHuPH20)

L-гистидин

L-гистидина гидрохлорида моногидрат

α,α-трегалозы дигидрат

L-метионин

Полисорбат 20

Вода для инъекций

Несовместимость

Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения представляет собой готовый для использования раствор, который не требует смешивания с другими веществами или растворения в них.

21 месяц.

После того как лекарственное средство набрано из флакона в шприц, оно физически и химически стабильно в течение 48 часов при 2-8 °С, а затем – 6 часов при комнатной температуре (макс. 30 °С) и рассеянном дневном освещении.

Поскольку Герцептин® не содержит антимикробных консервантов, с микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу.

Хранить в холодильнике при температуре 2-8 °С.

Не замораживать.

После извлечения из холодильника Герцептин® для подкожного введения должен быть использован в пределах 6 часов и до введения его следует хранить при температуре не выше 30 °С.

Информацию об условиях хранения открытого препарата см. в разделах Срок годности и Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации.

По 600 мг/5 мл препарата во флакон из бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.

Один флакон с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

В случае упаковки на АО «ОРТАТ» с целью контроля первого вскрытия на пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры с логотипом АО «ОРТАТ».

Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации

Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски.

Препарат Герцептин® предназначен для однократного применения.

Поскольку Герцептин® не содержит антимикробных консервантов, с микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу. Если препарат не используется сразу, то его следует хранить в контролируемых и валидированных асептических у раствора в шприц рекомендуется заменить иглу-переходник защитным избежание высыхания раствора в игле и снижения качества лекарственного средства. Игла для подкожного введения должна быть присоединена к шприцу непосредственно перед введением с корректировкой объема раствора до 5 мл.

Неиспользованный препарат или его отходы должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.

По рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Грензахерштрассе 124, 4070 Базель, Швейцария F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Производитель

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Wurmisweg, CH-4303 Kaiseraugst, Switzerland Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Вурмисвег, СН-4303 Кайзераугст, Швейцария

В случае поставок и реализации на территории Республики Беларусь претензии потребителей направлять на адрес ИООО «Рош Продактс Лимитед»:

220073, г. Минск, 1-й Загородный пер., 20, 8-й этаж, кабинет 20.

Тел. (017) 256 23 08; факс (017) 256 23 06.

Email: belarus.safety@roche.com

В случае упаковки на АО «ОРТАТ» претензии потребителей направлять по адресу:

157092, Россия, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр. Харитоново тел ./факс +7 (4942) 650-806.