Дификлир: инструкция по применению

Состав на 1 таблетку

Активное вещество: фидаксомицин – 200 мг

Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза – 76,7 мг; прежелатинизированный крахмал – 40,0 мг; гидроксипропилцеллюлоза – 16,0 мг; бутилированный гидрокситолуол – 0,3 мг; натрия крахмал гликолят – 14,0 мг; магния стеарат – 3,0 мг; оболочка Опадрай® II Белый 85G18490 – 10 мг, состоит из: поливиниловый спирт (44,000 %), титана диоксид (20,150 %), тальк (20,000 %), Макрогол(12,350 %), лецитин (соевый) (3,500 %).

Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «FDX» на одной стороне и «200» – на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противодиарейные, кишечные противовоспалительные/противоинфекционные средства, антибиотики

Код АТХ: А07АА12

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Фидаксомицин является антибиотиком, принадлежащим к классу макроциклических антибактериальных препаратов.

Фидаксомицин обладает бактерицидным действием и ингибирует синтез РНК, осуществляемый РНК-полимеразой бактерий. Он препятствует действию РНК-полимеразы в области, отличной от области действия рифамицинов. Подавление действия РНК-полимеразы клостридий происходит при концентрации в 20 раз ниже той, что необходима для подавления действия фермента E.coli (1 мкМ по сравнению с 20 мкМ), что отчасти объясняет выраженную специфичность действия фидаксомицина. Фидаксомицин ингибирует спорообразование С. difficile in vitro.

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что для фидаксомицина характерен времязависимый бактерицидный эффект, и указывают, что время, в течение которого концентрация превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК), может быть наилучшим прогностическим параметром клинической эффективности.

Фидаксомицин является лекарственным препаратом местного действия, который не может быть использован для лечения системных инфекций. Поэтому установление клинического пограничного значения неактуально. Эпидемиологическая точка отсечения для фидаксомицина и С. difficile, отделяющая популяцию дикого типа от штаммов с приобретенной устойчивостью, составляет ≥ 1,0 мг/л.

Спектр противомикробного действия

Фидаксомицин является противомикробным лекарственным препаратом узкого спектра действия, с бактерицидным эффектом в отношении С. difficile.

МПК90 фидаксомицина в отношении С. difficile составляет 0,25 мг/л, а в отношении его основного метаболита, OP-1118, – 8 мг/л. Грамотрицательные организмы не чувствительны к фидаксомицину.

Влияние на кишечную флору

В ходе исследований было показано, что терапия фидаксомицином не оказывает влияния на концентрации бактероидов и других основных компонентов микробиоты в кале пациентов с инфекцией, вызванной Clostridium difficile.

Механизм развития устойчивости

Агенты передачи устойчивости к фидаксомицину неизвестны. Также не было выявлено перекрестной устойчивости с любым другим классом антибиотиков, включая β-лактамные антибиотики, макролиды, метронидазол, хинолоны, рифампицин и ванкомицин. Снижение чувствительности к фидаксомицину ассоциировано со специфическими мутациями РНК-полимеразы.

Клиническая эффективность

В клинических исследованиях частота повторного возникновения заболевания в течение 30 дней после окончания терапии рассматривалась в качестве вторичной конечной точки. Частота повторного возникновения заболевания (включая рецидивы) была значимо ниже при терапии фидаксомицином (14,1 % по сравнению с 26,0 % при 95 % ДИ (доверительном интервале) [-16,8 %; -6,8 %]).

Тем не менее дизайн данных исследований не позволил доказать предотвращение инфицирования новым штаммом.

Фармакокинетика

Всасывание

Данные по биодоступности у людей отсутствуют. У здоровых взрослых добровольцев Cмакс после приема 200 мг фидаксомицина составляет примерно 9,88 нг/мл, а AUC0–t – 69,5 нг-час/мл, при этом Tмакс составляет 1,75 часа. У пациентов с инфекцией С. difficile средние значения максимальных концентраций фидаксомицина и его основного метаболита – OP-1118 – в плазме крови в 2 – 6 раз превышают концентрации у взрослых здоровых добровольцев. После приема 200 мг фидаксомицина каждые 12 часов в течение 10 дней отмечалось крайне незначительное накопление фидаксомицина и OP-1118 в плазме крови.

Cмакс фидаксомицина и OP-1118 в плазме крови была на 22 % и 33 % ниже после одновременного приема с пищей с высоким содержанием жира по сравнению с приемом натощак, соответственно, однако показатели AUC0–t были сопоставимы.

Фидаксомицин и метаболит OP-1118 являются субстратами для P-gp.

Распределение

Объем распределения у людей неизвестен в связи с ограниченным всасыванием фидаксомицина.

Метаболизм

В связи с низким уровнем системной абсорбции фидаксомицина развернутый анализ метаболитов в плазме крови не проводился. Основной метаболит, OP-1118, образуется в результате гидролиза эфира изомасляной кислоты. Исследования метаболизма in vitro продемонстрировали, что образование OP-1118 не зависит от ферментов системы цитохрома P450. Данный метаболит также обладает противомикробным действием.

Фидаксомицин не активирует и не ингибирует ферменты цитохрома P450 in vitro.

Выведение

После однократного приема 200 мг фидаксомицина наибольшая часть дозы (более 92 %) выводилась с калом в виде фидаксомицина или его метаболита OP-1118 (66 %). Основные пути выведения фидаксомицина из системного кровотока не описаны. Фидаксомицин незначительно выводится с мочой (< 1 %). В моче людей OP-1118 обнаруживался в очень низких концентрациях, фидаксомицин в моче не выявлялся.

Период полувыведения фидаксомицина составляет примерно 8–10 часов.

Особые популяции

Люди пожилого возраста

В плазме крови у пожилых людей (возраст ≥ 65 лет) отмечаются более высокие концентрации фидаксомицина. Концентрации фидаксомицина и OP-1118 были примерно в 2 раза выше у пациентов ≥ 65 лет по сравнению с пациентами < 65 лет.

Данное различие не считается клинически значимым.

Воспалительные заболевания кишечника

Данные открытого неконтролируемого клинического исследования у пациентов с инфекцией Clostridium difficile и сопутствующего воспалительного заболевания кишечника указывают на отсутствие существенных различий концентрации фидаксомицина или его главного метаболита OP-1118 у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в сравнении с пациентами с нормальной функцией кишечника в других исследованиях. Максимальная концентрация фидаксомицина и OP-1118 в плазме крови у пациентов с инфекцией Clostridium difficile с сопутствующим воспалительным заболеванием кишечника была одинаковой по сравнению с концентрацией у пациентов, не имевших воспалительных заболеваний кишечника.

Печеночная недостаточность

Ограниченное число данных, полученных в исследованиях 3 фазы у пациентов с хроническим заболеванием печени (циррозом) в анамнезе, показало, что средние концентрации фидаксомицина и OP-1118 в плазме крови могут быть, соответственно, примерно в 2 раза и 3 раза выше, чем у пациентов, не страдающих циррозом.

Почечная недостаточность

Ограниченное число данных указывает на отсутствие существенного различия концентрации фидаксомицина или OP-1118 в плазме крови у пациентов со сниженной функцией почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин).

Пол, масса тела и раса

Ограниченное число данных указывает на отсутствие влияния факторов пола, массы тела и расы на концентрацию фидаксомицина или OP-1118 в плазме крови.

Доклинические данные по безопасности

Согласно доклиническим данным, применение препарата не представляет угрозы для человека, что подтверждают стандартные исследования фармакологической безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности и репродуктивной токсичности.

У крыс, получавших фидаксомицин в дозе до 6,3 мг/кг/день (внутривенно), не наблюдалось статистически значимых изменений показателей репродуктивной функции.

Лечение инфекций у взрослых, вызванных Clostridium difficile, также известных как С. difficile ассоциированная диарея.