Микамин лиофилизат: инструкция по применению

На один флакон:

Активное вещество: микафунгин (в виде микафунгина натрия) 50 мг или 100 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 200 мг; лимонная кислота безводная q.s. до pH от 5,0 до 7,0; натрия гидроксид q.s. до pH от 5,0 до 7,0.

Лиофилизированная масса белого цвета.

Противогрибковые средства для системного применения. Код АТХ: [J2АХ05].

Фармакодинамика

Механизм действия

Микафунгин неконкурентно ингибирует синтез 1,3-β-D-глюкана, важного компонента клеточной стенки грибов. 1,3-β-D-глюкан отсутствует в клетках млекопитающих. Микафунгин обладает фунгицидной активностью в отношении грибов рода Candida spp. и значительно ингибирует активный рост гиф Aspergillus spp.

Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики

На моделях кандидоза у животных наблюдалась корреляция между воздействием микафунгина, разделенным на минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) (AUC/MIC), и эффективностью, определяемую как соотношение, необходимое для предотвращения прогрессирующего роста грибков. В данных моделях было необходимо соотношение в ~2400 и ~1300 для С. albicans и С. glabrata соответственно. При рекомендуемых терапевтических дозах Микамин® данные соотношения могут быть достигнуты для дикого типа распространения Candida spp.

Механизм (-ы) развития резистентности

Имеются сообщения о случаях снижения чувствительности и резистентности микроорганизмов к микафунгину, как и к другим противогрибковым средствам. Также нельзя исключить перекрестную резистентность с другими эхинокандинами. Сниженная чувствительность к эхинокандинам связана с мутациями в генах Fksl и Fks2, кодирующих главную субъединицу глюкансинтетазы.

Контрольные точки

Контрольные точки по EUCAST (версия 10.0 от 01.01.2020, www.eucast.org).

Информация из клинических исследований

Кандидемия и инвазивный кандидоз: в рамках рандомизированного двойного слепого международного исследования не меньшей эффективности микафунгин (100 мг/сутки или 2 мг/кг/сутки) был настолько же эффективен и лучше переносился, чем липосомальный амфотерицин В (3 мг/кг), представляющий терапию первой линии при кандидемии и инвазивном кандидозе.

Микафунгин и липосомальный амфотерицин В применялись в течение среднего периода 15 дней (диапазон, 4-42 дня у взрослых пациентов; 12-42 дня у детей).

Не меньшая эффективность была доказана для взрослых пациентов, и схожие данные были продемонстрированы для субпопуляций детского возраста (включая новорожденных и недоношенных младенцев). Данные об эффективности были согласующимися, не зависимыми от инфекционных видов Candida, первичного участка инфекции и нейтропенического статуса (см. Таблицу). Микафунгин продемонстрировал меньшее снижение среднего максимального значения рассчитанной скорости клубочковой фильтрации в период лечения (р<0,001) и меньшую частоту развития реакций, связанных с инфузией (р=0,001), по сравнению с липосомальным амфотерицином В.

Общий показатель успешности лечения в выборке пациентов, выполнивших
требования протокола, исследование инвазивного кандидоза

† Доля для микафунгина минус доля для липосомального амфотерицина В и двусторонний 95% доверительный интервал для различия в общем показателе успешности на основании нормальной аппроксимации большой выборки.
‡ Скорректировано для нейтропенического статуса; первичная конечная точка.
§ Пациенты детского возраста не были отсортированы для испытания не меньшей эффективности.
¶ Клиническая эффективность также наблюдалась (<5 пациентов) для следующих видов Candida: С. guilliermondii, C.famata, С. lusitaniae, С. utilis, С. inconspicua and С. dubliniensis.

Кандидоз пищевода: в рандомизированном двойном слепом исследовании микафунгина в сравнении с флуконазолом, представляющим терапию первой линии для кандидоза пищевода, 518 пациентов получили, как минимум, однократную дозу препарата исследования. Средняя продолжительность лечения составляла 14 дней, а средняя суточная доза - 150 мг для микафунгина (Т=260) и 200 мг для флуконазола (N=258). Показатель по данным эндоскопии, равный 0, (эндоскопическое излечение) по окончании терапии наблюдался для 87,7% (228/260) и 88,0% (227/258) пациентов в группах применения микафунгина и флуконазола соответственно (95% ДИ для различия: [-5,9%, 5,3%]). Наименьший предел 95% ДИ был выше предварительно установленного предела не меньшей эффективности в -10%, подтверждая не меньшую эффективность. Характер и частота развития неблагоприятных явлений были схожи между терапевтическими группами.

Профилактика: микафунгин был более эффективен, чем флуконазол в предотвращении инвазивных грибковых инфекций у пациентов из группы высокого риска развития системной грибковой инфекции (пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), в рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании). Успешность лечения определялась как отсутствие доказанной, вероятной или подозреваемой системной грибковой инфекции к моменту окончания лечения и отсутствие доказанной или вероятной системной грибковой инфекции к моменту окончания исследования. Большинство пациентов (97%, N=882) имели нейтропению на базовом уровне (<200 нейтрофилов/мкл). Нейтропения сохранялась в течение, в среднем, 13 дней. Существовала фиксированная суточная доза в 50 мг (1,0 мг/кг) для микафунгина и 400 мг (8 мг/кг) для флуконазола. Средний период лечения был равен 19 дням для микафунгина и 18 дням для флуконазола у взрослых пациентов (N=798) и 23 дням для обеих терапевтических групп у пациентов детского возраста (N=84).

Показатель успешности лечения был статистически значительно выше для микафунгина, чем для флуконазола (1,6% против 2,4% новых инфекций). Новые инфекции, вызванные Aspergillus, наблюдались у 1 против 7 пациентов, и доказанные или вероятные новые инфекции, вызванные Candida, наблюдались у 4 против 2 пациентов в группах применения микафунгина и флуконазола соответственно. Прочие новые инфекции вызывались Fusarium (1 и 2 пациента соответственно) и Zygomycetes (1 и 0 пациентов соответственно). Характер и частота развития неблагоприятных явлений были схожи между терапевтическими группами.

Фармакокинетика

Абсорбция

Лекарственное средство вводят внутривенно. В диапазоне суточных доз 12,5-200 мг и 3-8 мг/кг микафунгин характеризуется линейной фармакокинетикой. Нет данных о системной кумуляции лекарственного средства при повторном введении, равновесная концентрация устанавливается в течение 4-5 дней с момента начала применения.

Распределение

После внутривенного введения концентрация микафунгина биэкспоненциально снижается. Микафунгин быстро распределяется в тканях. В системном кровотоке микафунгин активно связывается с белками плазмы (>99%), главным образом, с альбумином. Связывание с альбумином остается стабильным в диапазоне концентраций 10-100 мкг/мл. Объем распределения при достижении равновесной концентрации (Vss) составляет 18-19 л.

Метаболизм

Микафунгин циркулирует в системном кровотоке преимущественно в неизмененном виде. Было показано, что микафунгин метаболизируется с образованием нескольких соединений; из них М-1 (катехоловая форма), М-2 (метоксипроизводное Ml) и М-5 (образуется в результате гидроксилирования боковой цепи) производные микафунгина определяются в небольших количествах в системном кровотоке. Метаболиты не оказывают существенного влияния на эффективность микафунгина.

Несмотря на то, что in vitro микафунгин может метаболизироваться изоферментами CYP3А, гидроксилирование при участии изоферментов CYP3A не является основным путем метаболизма лекарственного средства in vivo.

Элиминация и экскреция

Период полувыведения микафунгина (Т_1/2) составляет 10-17 ч, не меняется в диапазоне доз до 8 мг/кг после однократного и повторных введений лекарственного средства. Общий клиренс у здоровых добровольцев и взрослых пациентов как при однократном, так и при повторных введениях, составил 0,15-0,3 мл/мин/кг и не зависел от дозы. Через 28 дней после однократного введения 25 мг ¹⁴С-микафунгина здоровым добровольцам только 11,6% радиоактивной метки обнаруживали в моче, а 71,0% - в фекалиях, что, свидетельствует о преимущественно непочечной элиминации микафунгина. Метаболиты М-1 и М-2 обнаруживали в плазме в следовых концентрациях, а метаболит М-5 составил 6,5% от исходного соединения.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Дети: У детей величина площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) пропорциональна дозе лекарственного средства в диапазоне 0,5-4 мг/кг. Клиренс зависит от массы со средними значениями скорректированного по массе клиренса в 1,35 раз больше у детей младшего возраста (от 4 месяцев до 5 лет) и в 1,14 раз больше у пациентов в возрасте от 6 до 11 лет. Дети старшего возраста (12-16 лет) демонстрировали средние значения клиренса схожие со значениями, установленными для взрослых пациентов. Среднее значение скорректированного по массе клиренса у детей в возрасте, младше 4 месяцев, приблизительно в 2,6 раза больше, чем у детей старшего возраста (12-16 лет) и в 2,3 раза больше, чем у взрослых.

Связующее исследование фармакокинетики/фармакодинамики продемонстрировало дозозависимое проникновение микафунгина в ЦНС при минимальном значении AUC в 170 мкг*ч/л, необходимом для достижения максимального уничтожения грибковой культуры в тканях ЦНС. Фармакокинетическое моделирование популяций показало, что дозы в 10 мг/кг для детей в возрасте, младше 4 месяцев, будет достаточно для достижения целевого воздействия для лечения кандидозных инфекций ЦНС.

Пожилые пациенты: При инфузионном введении 50 мг микафунгина в течение 1 ч фармакокинетические параметры у лиц пожилого возраста (66-78 лет) существенно не отличались от таковых у молодых (20-24 года). Нет необходимости в коррекции дозы для пожилых пациентов.

Пациенты с нарушенной функцией печени: В исследовании, проводившемся с участием 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (индекс Чайлд-Пью - 7-9), фармакокинетика микафунгина незначительно отличалась от фармакокинетики у 8 здоровых добровольцев. В исследовании, проводившемся с участием 8 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (индекс Чайлд-Пью - 10-12) наблюдалась сниженная концентрация микафунгина в плазме и повышенная концентрация в плазме гидроксида метаболита (М-5) по сравнению с данными, полученными у 8 здоровых добровольцев. Этих данных недостаточно для того, чтобы подтвердить рекомендации по дозированию для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.

Пациенты с почечной дисфункцией: Тяжелая почечная недостаточность (клубочковая фильтрация <30 мл/мин) не оказывала существенного влияния на фармакокинетику микафунгина. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью.

Пол/paca: Пол и раса не оказывали существенного влияния на фармакокинетические параметры микафунгина. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью.

Доклинические данные о безопасности

Развитие очагов изменения в гепатоцитах (ОИГ) и гепатоцеллюлярные опухоли у крыс зависели как от дозы, так и от длительности лечения микафунгином. ОИГ, зафиксированные после терапии в 13 недель или более, сохранялись в течение 13-недельного периода отмены препарата и переросли в гепатоцеллюлярные опухоли после периода без лечения, который охватывал срок жизни крыс. Не проводилось стандартных исследований канцерогенности, но появление ОИГ оценивалось у самок крыс через 20 и 18 месяцев после прекращения 3 и 6 месяцев лечения соответственно. В обоих исследованиях повышенная частота/количество гепатоцеллюлярных опухолей наблюдались после 18 и 20 месяцев без лечения в группе получения высокой дозы в 32 мг/кг/сутки, а также в группе получения более низкой дозы (хотя значения не были статистически значимыми). Содержание вещества в плазме крови при предполагаемом граничном значении для развития опухоли у крыс (т.е. в случае дозы, при которой не было ОИГ и опухолей печени) было в том же диапазоне, как при клиническом воздействии. Значимость канцерогенного потенциала микафунгина в отношении печени человека при терапевтическом использовании препарата неизвестна.

Токсикологические характеристики микафунгина после повторного внутривенного дозирования у крыс и/или собак продемонстрировали неблагоприятные реакции со стороны печени, мочевыводящих путей, эритроцитов и мужских репродуктивных органов. Уровни воздействия, при которых эти эффекты не появлялись (NOAEL), были в тех же диапазонах, что и клиническое воздействие, или ниже. Таким образом, развитие подобных неблагоприятных реакций может ожидаться при клиническом использовании микафунгина и у человека.

При проведении стандартных фармакологических испытаний безопасности были очевидны эффекты микафунгина, связанные с сердечно-сосудистой системой и высвобождением гистамина, и они оказались зависимыми от времени сверх порогового. Пролонгирование времени инфузии со снижением максимальной концентрации в плазме крови, как оказалось, уменьшает эти эффекты.

В исследованиях токсичности повторных доз на крысах признаки гепатотоксичности включали в себя увеличение уровня печеночных ферментов и дегенеративные изменения гепатоцитов, которые сопровождались признаками компенсаторной регенерации. У собак реакции со стороны печени включали в себя увеличение массы и центродолевую гипертрофию, при этом не наблюдалось дегенеративных изменений в гепатоцитах.

У крыс через 26 недель исследований повторной дозы наблюдались вакуолизация эпителия почечных лоханок, а также вакуолизация и утолщение (гиперплазия) эпителия мочевого пузыря. Во втором 26-недельном исследовании гиперплазия переходных клеток в мочевом пузыре развивалась гораздо реже. Эти наблюдения показали обратимость процесса в течение периода последующего наблюдения в 18 месяцев. Длительность использования микафунгина в указанных исследованиях на крысах (6 месяцев) превышает обычную продолжительность дозирования микафунгина у пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Микафунгин гемолизировал кровь кроликов in vitro. У крыс признаки гемолитической анемии наблюдались после повторной струйной инъекции микафунгина. В исследованиях повторной дозы на собаках гемолитическая анемия не наблюдалась.

В исследованиях токсического действия на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие отмечалось снижение массы тела щенков при рождении. Один самопроизвольный выкидыш был зафиксирован у кроликов при использовании дозы в 32 мг/кг/сутки. Самцы крыс, получавшие препарат внутривенно в течение 9 недель, продемонстрировали вакуолизацию эпидидимальных протоковых эпителиальных клеток, увеличение массы придатка яичка и уменьшение числа сперматозоидов (на 15%). Однако в исследованиях длительностью 13 и 26 недель таких изменений не происходило. У взрослых собак атрофия семенных канальцев с вакуолизацией сперматогенного эпителия и снижением количества спермы в придатках яичка наблюдались после пролонгированного лечения (39 недель), но не через 13 недель лечения. У молодых собак 39 недель лечения не вызвали дозозависимых поражений яичек и придатков яичек по окончании лечения, однако по истечении 13-недельного периода без лечения дозозависимое увеличение таких поражений отмечалось в получавшей лечение группе восстановления. Не наблюдалось нарушений репродуктивной способности самцов или самок в исследовании фертильности и раннего эмбрионального развития на крысах.

Микафунгин не проявлял мутагенных или кластогенных свойств при оценке в рамках стандартной комбинации испытаний in vitro и in vivo, включая исследование in vitro в отношении внепланового синтеза ДНК с использованием гепатоцитов крысы.

1. Взрослые, в т.ч. пожилые и подростки 16 лет и старше:

- Лечение инвазивного кандидоза;

- Лечение кандидоза пищевода у пациентов, которым требуется внутривенное применение противогрибковых лекарственных средств;

- Профилактика кандидоза у пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток или больных, у которых предполагается нейтропения (количество нейтрофилов <500/мкл) в течение 10 дней и более.

2. Дети (в т.ч. новорожденные) и подростки младше 16 лет:

- Лечение инвазивного кандидоза;

- Профилактика кандидоза у пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток или больных, у которых предполагается нейтропения (количество нейтрофилов <500/мкл) в течение 10 дней и более.

Принимая решение об использовании Микамина, следует учитывать потенциальный риск развития опухолей печени. Поэтому Микамин® следует применять, только если не могут быть использованы другие противогрибковые лекарственные средства.

Следует учитывать официальные/национальные руководства по надлежащему использованию противогрибковых препаратов.