Микамин лиофилизат : инструкция по применению

На один флакон:

Активное вещество: микафунгин (в виде микафунгина натрия) 50 мг или 100 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 200 мг; лимонная кислота безводная q.s. до pH от 5,0 до 7,0; натрия гидроксид q.s. до pH от 5,0 до 7,0.

Лиофилизированная масса белого цвета.

Противогрибковые средства для системного применения. Код АТХ: [J2АХ05].

Фармакодинамика

Механизм действия

Микафунгин неконкурентно ингибирует синтез 1,3-β-D-глюкана, важного компонента клеточной стенки грибов. 1,3-β-D-глюкан отсутствует в клетках млекопитающих. Микафунгин обладает фунгицидной активностью в отношении грибов рода Candida spp. и значительно ингибирует активный рост гиф Aspergillus spp.

Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики

На моделях кандидоза у животных наблюдалась корреляция между воздействием микафунгина, разделенным на минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) (AUC/MIC), и эффективностью, определяемую как соотношение, необходимое для предотвращения прогрессирующего роста грибков. В данных моделях было необходимо соотношение в ~2400 и ~1300 для С. albicans и С. glabrata соответственно. При рекомендуемых терапевтических дозах Микамин® данные соотношения могут быть достигнуты для дикого типа распространения Candida spp.

Механизм (-ы) развития резистентности

Имеются сообщения о случаях снижения чувствительности и резистентности микроорганизмов к микафунгину, как и к другим противогрибковым средствам. Также нельзя исключить перекрестную резистентность с другими эхинокандинами. Сниженная чувствительность к эхинокандинам связана с мутациями в генах Fksl и Fks2, кодирующих главную субъединицу глюкансинтетазы.

Контрольные точки

Контрольные точки по EUCAST (версия 10.0 от 01.01.2020, www.eucast.org).

Информация из клинических исследований

Кандидемия и инвазивный кандидоз: в рамках рандомизированного двойного слепого международного исследования не меньшей эффективности микафунгин (100 мг/сутки или 2 мг/кг/сутки) был настолько же эффективен и лучше переносился, чем липосомальный амфотерицин В (3 мг/кг), представляющий терапию первой линии при кандидемии и инвазивном кандидозе.

Микафунгин и липосомальный амфотерицин В применялись в течение среднего периода 15 дней (диапазон, 4-42 дня у взрослых пациентов; 12-42 дня у детей).

Не меньшая эффективность была доказана для взрослых пациентов, и схожие данные были продемонстрированы для субпопуляций детского возраста (включая новорожденных и недоношенных младенцев). Данные об эффективности были согласующимися, не зависимыми от инфекционных видов Candida, первичного участка инфекции и нейтропенического статуса (см. Таблицу). Микафунгин продемонстрировал меньшее снижение среднего максимального значения рассчитанной скорости клубочковой фильтрации в период лечения (р<0,001) и меньшую частоту развития реакций, связанных с инфузией (р=0,001), по сравнению с липосомальным амфотерицином В.

Общий показатель успешности лечения в выборке пациентов, выполнивших
требования протокола, исследование инвазивного кандидоза

† Доля для микафунгина минус доля для липосомального амфотерицина В и двусторонний 95% доверительный интервал для различия в общем показателе успешности на основании нормальной аппроксимации большой выборки.
‡ Скорректировано для нейтропенического статуса; первичная конечная точка.
§ Пациенты детского возраста не были отсортированы для испытания не меньшей эффективности.
¶ Клиническая эффективность также наблюдалась (<5 пациентов) для следующих видов Candida: С. guilliermondii, C.famata, С. lusitaniae, С. utilis, С. inconspicua and С. dubliniensis.

Кандидоз пищевода: в рандомизированном двойном слепом исследовании микафунгина в сравнении с флуконазолом, представляющим терапию первой линии для кандидоза пищевода, 518 пациентов получили, как минимум, однократную дозу препарата исследования. Средняя продолжительность лечения составляла 14 дней, а средняя суточная доза - 150 мг для микафунгина (Т=260) и 200 мг для флуконазола (N=258). Показатель по данным эндоскопии, равный 0, (эндоскопическое излечение) по окончании терапии наблюдался для 87,7% (228/260) и 88,0% (227/258) пациентов в группах применения микафунгина и флуконазола соответственно (95% ДИ для различия: [-5,9%, 5,3%]). Наименьший предел 95% ДИ был выше предварительно установленного предела не меньшей эффективности в -10%, подтверждая не меньшую эффективность. Характер и частота развития неблагоприятных явлений были схожи между терапевтическими группами.

Профилактика: микафунгин был более эффективен, чем флуконазол в предотвращении инвазивных грибковых инфекций у пациентов из группы высокого риска развития системной грибковой инфекции (пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), в рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании). Успешность лечения определялась как отсутствие доказанной, вероятной или подозреваемой системной грибковой инфекции к моменту окончания лечения и отсутствие доказанной или вероятной системной грибковой инфекции к моменту окончания исследования. Большинство пациентов (97%, N=882) имели нейтропению на базовом уровне (<200 нейтрофилов/мкл). Нейтропения сохранялась в течение, в среднем, 13 дней. Существовала фиксированная суточная доза в 50 мг (1,0 мг/кг) для микафунгина и 400 мг (8 мг/кг) для флуконазола. Средний период лечения был равен 19 дням для микафунгина и 18 дням для флуконазола у взрослых пациентов (N=798) и 23 дням для обеих терапевтических групп у пациентов детского возраста (N=84).

Показатель успешности лечения был статистически значительно выше для микафунгина, чем для флуконазола (1,6% против 2,4% новых инфекций). Новые инфекции, вызванные Aspergillus, наблюдались у 1 против 7 пациентов, и доказанные или вероятные новые инфекции, вызванные Candida, наблюдались у 4 против 2 пациентов в группах применения микафунгина и флуконазола соответственно. Прочие новые инфекции вызывались Fusarium (1 и 2 пациента соответственно) и Zygomycetes (1 и 0 пациентов соответственно). Характер и частота развития неблагоприятных явлений были схожи между терапевтическими группами.

Фармакокинетика

Абсорбция

Лекарственное средство вводят внутривенно. В диапазоне суточных доз 12,5-200 мг и 3-8 мг/кг микафунгин характеризуется линейной фармакокинетикой. Нет данных о системной кумуляции лекарственного средства при повторном введении, равновесная концентрация устанавливается в течение 4-5 дней с момента начала применения.

Распределение

После внутривенного введения концентрация микафунгина биэкспоненциально снижается. Микафунгин быстро распределяется в тканях. В системном кровотоке микафунгин активно связывается с белками плазмы (>99%), главным образом, с альбумином. Связывание с альбумином остается стабильным в диапазоне концентраций 10-100 мкг/мл. Объем распределения при достижении равновесной концентрации (Vss) составляет 18-19 л.

Метаболизм

Микафунгин циркулирует в системном кровотоке преимущественно в неизмененном виде. Было показано, что микафунгин метаболизируется с образованием нескольких соединений; из них М-1 (катехоловая форма), М-2 (метоксипроизводное Ml) и М-5 (образуется в результате гидроксилирования боковой цепи) производные микафунгина определяются в небольших количествах в системном кровотоке. Метаболиты не оказывают существенного влияния на эффективность микафунгина.

Несмотря на то, что in vitro микафунгин может метаболизироваться изоферментами CYP3А, гидроксилирование при участии изоферментов CYP3A не является основным путем метаболизма лекарственного средства in vivo.

Элиминация и экскреция

Период полувыведения микафунгина (Т_1/2) составляет 10-17 ч, не меняется в диапазоне доз до 8 мг/кг после однократного и повторных введений лекарственного средства. Общий клиренс у здоровых добровольцев и взрослых пациентов как при однократном, так и при повторных введениях, составил 0,15-0,3 мл/мин/кг и не зависел от дозы. Через 28 дней после однократного введения 25 мг ¹⁴С-микафунгина здоровым добровольцам только 11,6% радиоактивной метки обнаруживали в моче, а 71,0% - в фекалиях, что, свидетельствует о преимущественно непочечной элиминации микафунгина. Метаболиты М-1 и М-2 обнаруживали в плазме в следовых концентрациях, а метаболит М-5 составил 6,5% от исходного соединения.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Дети: У детей величина площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) пропорциональна дозе лекарственного средства в диапазоне 0,5-4 мг/кг. Клиренс зависит от массы со средними значениями скорректированного по массе клиренса в 1,35 раз больше у детей младшего возраста (от 4 месяцев до 5 лет) и в 1,14 раз больше у пациентов в возрасте от 6 до 11 лет. Дети старшего возраста (12-16 лет) демонстрировали средние значения клиренса схожие со значениями, установленными для взрослых пациентов. Среднее значение скорректированного по массе клиренса у детей в возрасте, младше 4 месяцев, приблизительно в 2,6 раза больше, чем у детей старшего возраста (12-16 лет) и в 2,3 раза больше, чем у взрослых.

Связующее исследование фармакокинетики/фармакодинамики продемонстрировало дозозависимое проникновение микафунгина в ЦНС при минимальном значении AUC в 170 мкг*ч/л, необходимом для достижения максимального уничтожения грибковой культуры в тканях ЦНС. Фармакокинетическое моделирование популяций показало, что дозы в 10 мг/кг для детей в возрасте, младше 4 месяцев, будет достаточно для достижения целевого воздействия для лечения кандидозных инфекций ЦНС.

Пожилые пациенты: При инфузионном введении 50 мг микафунгина в течение 1 ч фармакокинетические параметры у лиц пожилого возраста (66-78 лет) существенно не отличались от таковых у молодых (20-24 года). Нет необходимости в коррекции дозы для пожилых пациентов.

Пациенты с нарушенной функцией печени: В исследовании, проводившемся с участием 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (индекс Чайлд-Пью - 7-9), фармакокинетика микафунгина незначительно отличалась от фармакокинетики у 8 здоровых добровольцев. В исследовании, проводившемся с участием 8 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (индекс Чайлд-Пью - 10-12) наблюдалась сниженная концентрация микафунгина в плазме и повышенная концентрация в плазме гидроксида метаболита (М-5) по сравнению с данными, полученными у 8 здоровых добровольцев. Этих данных недостаточно для того, чтобы подтвердить рекомендации по дозированию для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.

Пациенты с почечной дисфункцией: Тяжелая почечная недостаточность (клубочковая фильтрация <30 мл/мин) не оказывала существенного влияния на фармакокинетику микафунгина. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью.

Пол/paca: Пол и раса не оказывали существенного влияния на фармакокинетические параметры микафунгина. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью.

Доклинические данные о безопасности

Развитие очагов изменения в гепатоцитах (ОИГ) и гепатоцеллюлярные опухоли у крыс зависели как от дозы, так и от длительности лечения микафунгином. ОИГ, зафиксированные после терапии в 13 недель или более, сохранялись в течение 13-недельного периода отмены препарата и переросли в гепатоцеллюлярные опухоли после периода без лечения, который охватывал срок жизни крыс. Не проводилось стандартных исследований канцерогенности, но появление ОИГ оценивалось у самок крыс через 20 и 18 месяцев после прекращения 3 и 6 месяцев лечения соответственно. В обоих исследованиях повышенная частота/количество гепатоцеллюлярных опухолей наблюдались после 18 и 20 месяцев без лечения в группе получения высокой дозы в 32 мг/кг/сутки, а также в группе получения более низкой дозы (хотя значения не были статистически значимыми). Содержание вещества в плазме крови при предполагаемом граничном значении для развития опухоли у крыс (т.е. в случае дозы, при которой не было ОИГ и опухолей печени) было в том же диапазоне, как при клиническом воздействии. Значимость канцерогенного потенциала микафунгина в отношении печени человека при терапевтическом использовании препарата неизвестна.

Токсикологические характеристики микафунгина после повторного внутривенного дозирования у крыс и/или собак продемонстрировали неблагоприятные реакции со стороны печени, мочевыводящих путей, эритроцитов и мужских репродуктивных органов. Уровни воздействия, при которых эти эффекты не появлялись (NOAEL), были в тех же диапазонах, что и клиническое воздействие, или ниже. Таким образом, развитие подобных неблагоприятных реакций может ожидаться при клиническом использовании микафунгина и у человека.

При проведении стандартных фармакологических испытаний безопасности были очевидны эффекты микафунгина, связанные с сердечно-сосудистой системой и высвобождением гистамина, и они оказались зависимыми от времени сверх порогового. Пролонгирование времени инфузии со снижением максимальной концентрации в плазме крови, как оказалось, уменьшает эти эффекты.

В исследованиях токсичности повторных доз на крысах признаки гепатотоксичности включали в себя увеличение уровня печеночных ферментов и дегенеративные изменения гепатоцитов, которые сопровождались признаками компенсаторной регенерации. У собак реакции со стороны печени включали в себя увеличение массы и центродолевую гипертрофию, при этом не наблюдалось дегенеративных изменений в гепатоцитах.

У крыс через 26 недель исследований повторной дозы наблюдались вакуолизация эпителия почечных лоханок, а также вакуолизация и утолщение (гиперплазия) эпителия мочевого пузыря. Во втором 26-недельном исследовании гиперплазия переходных клеток в мочевом пузыре развивалась гораздо реже. Эти наблюдения показали обратимость процесса в течение периода последующего наблюдения в 18 месяцев. Длительность использования микафунгина в указанных исследованиях на крысах (6 месяцев) превышает обычную продолжительность дозирования микафунгина у пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Микафунгин гемолизировал кровь кроликов in vitro. У крыс признаки гемолитической анемии наблюдались после повторной струйной инъекции микафунгина. В исследованиях повторной дозы на собаках гемолитическая анемия не наблюдалась.

В исследованиях токсического действия на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие отмечалось снижение массы тела щенков при рождении. Один самопроизвольный выкидыш был зафиксирован у кроликов при использовании дозы в 32 мг/кг/сутки. Самцы крыс, получавшие препарат внутривенно в течение 9 недель, продемонстрировали вакуолизацию эпидидимальных протоковых эпителиальных клеток, увеличение массы придатка яичка и уменьшение числа сперматозоидов (на 15%). Однако в исследованиях длительностью 13 и 26 недель таких изменений не происходило. У взрослых собак атрофия семенных канальцев с вакуолизацией сперматогенного эпителия и снижением количества спермы в придатках яичка наблюдались после пролонгированного лечения (39 недель), но не через 13 недель лечения. У молодых собак 39 недель лечения не вызвали дозозависимых поражений яичек и придатков яичек по окончании лечения, однако по истечении 13-недельного периода без лечения дозозависимое увеличение таких поражений отмечалось в получавшей лечение группе восстановления. Не наблюдалось нарушений репродуктивной способности самцов или самок в исследовании фертильности и раннего эмбрионального развития на крысах.

Микафунгин не проявлял мутагенных или кластогенных свойств при оценке в рамках стандартной комбинации испытаний in vitro и in vivo, включая исследование in vitro в отношении внепланового синтеза ДНК с использованием гепатоцитов крысы.

1. Взрослые, в т.ч. пожилые и подростки 16 лет и старше:

- Лечение инвазивного кандидоза;

- Лечение кандидоза пищевода у пациентов, которым требуется внутривенное применение противогрибковых лекарственных средств;

- Профилактика кандидоза у пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток или больных, у которых предполагается нейтропения (количество нейтрофилов <500/мкл) в течение 10 дней и более.

2. Дети (в т.ч. новорожденные) и подростки младше 16 лет:

- Лечение инвазивного кандидоза;

- Профилактика кандидоза у пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток или больных, у которых предполагается нейтропения (количество нейтрофилов <500/мкл) в течение 10 дней и более.

Принимая решение об использовании Микамина, следует учитывать потенциальный риск развития опухолей печени. Поэтому Микамин® следует применять, только если не могут быть использованы другие противогрибковые лекарственные средства.

Следует учитывать официальные/национальные руководства по надлежащему использованию противогрибковых препаратов.

Гиперчувствительность к активному веществу, к другим эхинокандинам или любому из вспомогательных компонентов, входящих в состав препарата (см. раздел «Состав»).

Беременность

Клинического опыта применения лекарственного средства у беременных нет. В исследованиях на животных отмечалось проникновение микафунгина через плацентарный барьер, а также репродуктивная токсичность. Потенциальные риски для человека неизвестны.

Микамин® не следует использовать в период беременности, за исключением случаев очевидной необходимости.

Лактация

Неизвестно, проникает ли микафунгин в грудное молоко. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или о продолжении/прекращении лечения лекарственным средством Микамин® следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения лекарственным средством Микамин® для матери.

Фертильность

В исследованиях на животных отмечались токсические эффекты в отношении тестикул Микафунгин может оказывать потенциальное влияние на репродуктивный потенциал мужчин (см. раздел «Доклинические данные о безопасности»).

Микамин® должен назначать врач, имеющий опыт лечения грибковых инфекций. Следует придерживаться официальных руководств по применению противогрибковых лекарственных средств.

Взятие материала для микологического исследования и других лабораторных исследований (в том числе гистопатологического) должно проводиться до начала лечения, чтобы идентифицировать возбудителя.

Лечение может быть начато до того, как станут известны результаты лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов противогрибковая терапия должна быть надлежащим образом скорректирована.

Микамин® предназначен для внутривенного введения.

Режим дозирования Микамин® с учетом показаний, возраста и массы тела пациента представлен в таблицах ниже.

Режим дозирования Микамин® у взрослых, в т.ч пожилых и подростков 16 лет и старше:

*При отсутствии положительной клинической динамики или персистенции возбудителя доза может быть увеличена до 200 мг/сутки для пациентов с массой тела >40 кг или до 4 мг/кг/сутки для пациентов с массой тела ≤40 кг.

Длительность лечения

Лечение инвазивного кандидоза по продолжительности должно составлять не менее 14 дней. Противогрибковое лечение следует продолжать в течение, по меньшей мере, одной недели после получения двух последовательных отрицательных результатов исследования крови и исчезновения клинических признаков кандидоза.

Для лечения кандидоза пищевода Микамин® следует применять, по меньшей мере, в течение одной недели после разрешения клинических признаков.

Для профилактики кандидоза Микамин® следует применять, по меньшей мере, в течение одной недели после восстановления концентрации нейтрофилов.

Применение у детей в возрасте 4 месяцев и старше и подростков младше 16 лет:

*При отсутствии положительной клинической динамики или персистенции возбудителя доза может быть увеличена до 200 мг/сутки для пациентов с массой тела >40 кг или до 4 мг/кг/сутки для пациентов с массой тела ≤40 кг.

Применение у детей (включая новорожденных) младше 4 месяцев:

*При лечении инвазивного кандидоза детей в возрасте младше 4 месяцев применение лекарственного средства в дозе 4 мг/кг обеспечивает экспозицию микафунгина, достигаемую у взрослых при назначении в дозе 100 мг/сутки. При подозрении на инфекцию центральной нервной системы (ЦНС) лекарственное средство следует применять в более высокой дозе (например, 10 мг/кг) в связи с дозозависимым проникновением микафунгина в ЦНС. Безопасность и эффективность лечения инвазивного кандидоза с вовлечением ЦНС детей (включая новорожденных) в возрасте младше 4 месяцев микафунгином в дозах 4 и 10 мг/кг не были достаточно изучены в контролируемых клинических исследованиях.

Длительность лечения

Лечение инвазивного кандидоза по продолжительности должно составлять не менее 14 дней. Противогрибковое лечение следует продолжать в течение, по меньшей мере, одной недели после получения двух последовательных отрицательных результатов исследования крови и исчезновения клинических признаков кандидоза.

Для профилактики кандидоза Микамин® следует применять, по меньшей мере, в течение одной недели после восстановления концентрации нейтрофилов. Опыт профилактического применения Микамина у детей младше 2 лет ограничен.

Режим дозирования у отдельных категорий пациентов

Пол/раса

Коррекция дозы не требуется

Пациенты с нарушением функции печени

При легкой и средней степени тяжести нарушений функции печени коррекции режима дозирования лекарственного средства не требуется. В настоящее время недостаточно данных о применении Микамин® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому использовать его у данной категории пациентов не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции почек

При почечной недостаточности режим дозирования не меняется.

Способ применения

После восстановления и разведения раствор должен быть немедленно введен методом внутривенной инфузии в течение приблизительно 1 часа. Более быстрая инфузия может привести к частым опосредованным гистамином реакциям.

Более детальная информация приведена в разделе «Особые меры предосторожности при утилизации и ином обращении».

Краткий обзор профиля безопасности

Профиль безопасности микафунгина основан на 3028 пациентах, получавших лечение микафунгином в клинических исследованиях: 2002 пациента с кандидозными инфекциями (в том числе кандидемией, инвазивным кандидозом и кандидозом пищевода), 375 пациентов с инвазивным аспергиллезом (в основном, трудно поддающиеся лечению инфекции) и 651 пациент в целях профилактики системных грибковых инфекций.

Пациенты, получавшие лечение микафунгином в клинических исследованиях, представляют собой популяцию пациентов, находящихся в критическом состоянии, которая требует использования нескольких лекарственных средств, включая противоопухолевую химиотерапию, сильнодействующие системные иммунодепрессанты и антибиотики широкого спектра. Эти пациенты страдали различными комплексами предрасполагающих заболеваний, например, гематологическими злокачественными заболеваниями и ВИЧ-инфекцией, либо являлись реципиентами трансплантатов и/или получали лечение в отделении интенсивной терапии. Пациенты, получавшие профилактическое лечение микафунгином, были субъектами, перенесшими трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и находились в группе высокого риска развития грибковых инфекций.

В целом, 32,2% пациентов страдали от неблагоприятных лекарственных реакций. Наиболее часто упоминавшимися неблагоприятными реакциями были тошнота (2,8%), увеличение уровня щелочной фосфатазы крови (2,7%), флебит (2,5%, в первую очередь, у ВИЧ-инфицированных пациентов с периферическими катетерами), рвота (2,5%) и увеличение уровня аспартатаминотрансферазы (2,3%). Не наблюдалось клинически значимых различий, при анализе данных по безопасности по полу или расе.

Перечень нежелательных реакций указан в таблице.

В таблице нежелательные реакции представлены по классификации MedDRA и разделены с указанием частоты в порядке уменьшения тяжести.

Описание избранных неблагоприятных реакций

Возможные симптомы, подобные аллергии

В клинических исследованиях упоминались такие симптомы, как сыпь и ригидность. В большинстве случаев они были легкими или умеренными по своей интенсивности и не ограничивали лечение. Серьезные реакции (например, анафилактоидная реакция 0,2%, 6/3028) упоминались нечасто в ходе лечения микафунгином и только у пациентов с серьезными предрасполагающими заболеваниями (например, прогрессирующей стадией СПИДа, злокачественными заболеваниями), требующими одновременного приема множества лекарственных средств.

Неблагоприятные реакции со стороны печени

Общая частота развития неблагоприятных реакций со стороны печени у пациентов, получавших лечение микафунгином в клинических исследованиях, равнялась 8,6% (260/3028). Большинство неблагоприятных явлений со стороны печени были легкими или умеренными. Наиболее частыми реакциями были увеличение щелочной фосфатазы (ЩФ) (2,7%), ACT (2,3%), АЛТ (2,0%), билирубина крови (1,6%) и аномальные функциональные пробы печени (1,5%). Несколько пациентов (1,1%; 0,4% серьезно) прекратили лечение вследствие явления со стороны печени. Случаи серьезной дисфункции печени отмечались нечасто.

Реакции в месте введения

Ни одна из неблагоприятных реакций в месте введения препарата не ограничивала лечение.

Педиатрические пациенты

Частота некоторых нежелательных реакций, перечисленных ниже, у детей была выше, чем у взрослых. Кроме того, у детей до 1 года в два раза чаще, чем у детей старшего возраста, выявляли увеличение активности аланиновой трансаминазы, аспаргиновой трансаминазы и щелочной фосфатазы. Наиболее вероятной причиной таких различий было различие в предрасполагающих заболеваниях в сравнении со взрослыми или более старшими пациентами детского возраста, которые наблюдались в клинических исследованиях. На момент включения в исследование число пациентов детского возраста с нейтропенией было в несколько раз больше, чем взрослых пациентов с нейтропенией (40,2% и 7,3% детей и взрослых соответственно). То же касалось и аллогенной ТГСК (29,4% и 13,4% соответственно), и гематологических злокачественных заболеваний (29,1% и 8,7% соответственно).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны сердца

Часто: тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: гипербилирубинемия, гепатомегалия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: острая почечная недостаточность, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови.

Сообщение о нежелательных побочных реакциях:

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственных препаратов.

Если у пациента возникают какие-либо нежелательные реакции, рекомендуется проконсультироваться с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу по нежелательным реакциям (действиям на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

При проведении клинических исследований взрослые пациенты применяли суточную дозу до 8 мг/кг (максимальная суммарная доза 896 мг) и не было никаких сообщений про дозолимитирующую токсичность. Зарегистрирован один спонтанный случай, когда новорожденному ребенку применили дозу 16 мг/кг. При этом нежелательных реакций, связанных с этой высокой дозой, не отмечалось.

Нет данных о передозировке микафунгина. В случае возможной передозировки следует применять общие поддерживающие меры и симптоматическое лечение. Микафунгин характеризуется высокой степенью связывания с белками и не выводится при диализе.

Микафунгин обладает низким потенциалом взаимодействий с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием изоферментов CYP3A.

Микамин® нельзя смешивать или вводить пациентам одновременно с другими фармацевтическими продуктами, за исключением 0,9% раствора хлорида натрия и 5% раствора декстрозы.

Исследования лекарственного взаимодействия на здоровых добровольцах проводились для оценки потенциала взаимодействия микафунгина и микофенолата мофетила, циклоспорина, такролимуса, сиролимуса, нифедипина, флуконазола, ритонавира, рифампицина, итраконазола, вориконазола, амфотерицина В, преднизолона. В этих исследованиях не наблюдалось никаких доказательств измененной фармакокинетики микафунгина. При одновременном применении с такими лекарственными средствами коррекции режима дозирования микафунгина не требуется.

При использовании микафунгина AUC итраконазола, сиролимуса и нифедипина незначительно увеличивалась - на 22%, 21% и 18%, соответственно.

Совместное применение микафунгина и амфотерицина В дезоксихолата ассоциировалось с 30% повышением экспозиции амфотерицина В дезоксихолата. Поскольку это может иметь клиническое значение, к такому совместному применению следует прибегать только в том случае, если польза явно превышает риск, с тщательным контролем токсичности амфотерицина В дезоксихолата.

Пациентам, получающим сиролимус, нифедипин или итраконазол в комбинации с Микамин®, необходим мониторинг с целью выявления токсического действия сиролимуса, нифедипина или итраконазола и, при необходимости, снижения дозы указанных лекарственных средств.

Лечение микафунгином ассоциировалось со значительным нарушением функции печени (увеличение уровня АЛТ, ACT или общего билирубина, более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы как у здоровых добровольцев, так и у пациентов). У некоторых пациентов наблюдались более тяжелые случаи дисфункции печени, гепатит или печеночная недостаточность, включая летальные случаи. Пациенты детского возраста, младше 1 года, могут быть более предрасположены к повреждению печени.

Анафилактические реакции

При введении микафунгина возможны анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок. При их возникновении необходимо прекратить инфузию микафунгина и назначить необходимое лечение.

Кожные реакции

При применении микафунгина возможно появление эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Если у пациентов развивается сыпь, их следует тщательно контролировать и прекратить применение микафунгина в случае ее прогрессирования.

Гемолиз

В редких случаях у пациентов на фоне лечения микафунгином наблюдались гемолиз, включая острый внутрисосудистый гемолиз, и гемолитическая анемия.

При появлении клинических или лабораторных признаков гемолиза, следует обеспечить тщательный мониторинг за состоянием пациента и оценить соотношение риска и пользы продолжения лечения.

Явления со стороны почек

Применение микафунгина может вызывать проблемы с почками, почечную недостаточность и аномальные показатели функционального состояния почек. Поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Одновременное применение микафунгина и амфотерицина В дезоксихолата может использоваться, только если польза очевидно превышает риски, и при тщательном мониторинге токсических явлений, ассоциируемых с амфотерицина В дезоксихолатом.

Пациенты, получающие сиролимус, нифедипин или итраконазол в комбинации с препаратом Микамин®, должны контролироваться на предмет токсических явлений, ассоциируемых с применением сиролимуса, нифедипина или итраконазола, и при необходимости дозы этих лекарственных средств должны быть снижены.

Пациенты детского возраста

Частота некоторых побочных реакций была выше у детей, чем у взрослых пациентов (см. раздел «Побочное действие»).

Микафунгин не оказывает никакого влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Однако пациенты должны быть проинформированы о том, что во время лечения микафунгином сообщалось о головокружении и других нежелательных побочных реакциях, которые могут оказать влияние на способность управлять транспортным средством или работать с другим механизмом (см. раздел «Побочное действие»).

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг и 100 мг.

По 50 мг или 100 мг микафунгина (в виде микафунгина натрия) во флакон из бесцветного стекла (тип I), укупоренный изобутилен-изопреновой пробкой, колпачком из алюминия/полипропилена типа flip-off и упаковочной термоусадочной пленкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

В оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 25°C. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Восстановленный раствор во флаконе

Химическая и физическая стабильность сохраняется до 48 ч при 25°C, если в качестве растворителя используется 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор декстрозы.

Готовый раствор для инфузий

Химическая и физическая стабильность сохраняется до 96 часов при 25°C, если обеспечивается защита от света, а в качестве растворителя используется 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор декстрозы. Микамин® не содержит консервантов. Приготовленные растворы следует использовать немедленно. Если они не используются незамедлительно, за период хранения и условия до начала использования отвечает пользователь, и обычно такой период не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8°C, за исключением случаев, когда восстановление и разведение были проведены в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Готовый раствор для инфузий хранить в стеклянном сосуде при температуре от 2 до 8°C не более 24 часов в защищенном от света месте.

Особые меры предосторожности при утилизации и ином обращении

Любое неиспользованное количество лекарственного средства или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Микамин® не следует смешивать или одновременно вводить методом инфузии с другими лекарственными средствами, помимо указанных ниже.

Раствор Микамина для инфузии готовят при комнатной температуре с соблюдением правил асептики следующим образом:

1. Пластиковый колпачок необходимо снять с флакона, а пробку продезинфицировать спиртом.

2. 5 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инфузий или 5% раствора декстрозы, отбираемых из флакона/пакета на 100 мл, следует медленно ввести в каждый флакон с порошком по внутренней стенке. При приготовлении раствора свести к минимуму количество образующейся пены. Необходимо использовать указанное в таблице количество флаконов Микамин®, чтобы получить необходимую для инфузии дозу лекарственного средства в мг (см. ниже).

3. Флакон следует поворачивать осторожно. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ. Порошок должен раствориться полностью. Концентрат следует использовать немедленно. Флакон предназначен для однократного применения. Неиспользованный раствор следует выбросить.

4. Полученный концентрат забирают из флакона и перемещают в флакон/пакет с инфузионным раствором, из которых он был первоначально взят (см. п. 2). Приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. Он остается стабильным до 96 ч при температуре 25°C при условии защиты от света и приготовлении в соответствии с приведенным выше описанием.

5. Флакон/пакет для инфузий следует осторожно перевернуть, но НЕ взбалтывать, чтобы избежать образования пены. Нельзя использовать раствор, если он мутный или содержит осадок.

6. Флакон/пакет, содержащий приготовленный раствор для инфузий, следует поместить в закрывающийся непрозрачный мешок для защиты от света.

Приготовление раствора для инфузий

После растворения и разбавления раствора его следует вводить внутривенно капельно в течение около 1 ч. Более быстрая инфузия может увеличивать риск гистамин- опосредованных реакций.

По рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения
Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды
Адрес: Силвиусвег 62, 2333 BE Лейден, Нидерланды
Производитель:
Астеллас Фарма Тех Ко. Лтд.,
Такаока плант 30 Тойдесакае-мачи,
Такаока сити, Тояма 939-1118, Япония
Фасовщик (первичная упаковка):
Астеллас Фарма Тех Ко. Лтд.,
Такаока плант 30 Тойдесакае-мачи,
Такаока сити, Тояма 939-1118, Япония
Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка):
Астеллас Ирланд Ко. Лтд.,
Киллорглин, округ Керри, V93FC86, Ирландия
Выпускающий контроль качества:
Астеллас Ирланд Ко. Лтд.,
Киллорглин, округ Керри, V93FC86, Ирландия
Претензии потребителей направлять в Представительство Частной компании с ограниченной ответственностью «Астеллас Фарма Юроп Б.В.» (Нидерланды) в г. Москва по адресу:
109147, Россия, Москва, ул. Марксистская, 16
«Мосаларко Плаза 1» бизнес-центр, 3 этаж.
тел +7(495) 737 07 55; +7(495) 737 07 55
факс +7(495) 737 07 67