Брамитоб: инструкция по применению

Общая характеристика

Прозрачный желтоватый раствор (не более чем Y3).

Состав лекарственного средства

Каждый мл содержит: активный ингредиент: тобрамицин 75 мг; другие ингредиенты: кислота серная разведенная 2 М до pH 4,5–5,5, раствор натрия гидроксида 1 М до pH 4,5–5,5, натрия хлорид, вода для инъекций до 1 мл.

Антибактериальные средства для системного применения. Аминогликозидные антибиотики.

Код ATX: J01GB01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Тобрамицин является антибиотиком группы аминогликозидов, вырабатываемым Streptomyces tenebrarius. Его основной механизм действия заключается в прерывании синтеза белка с последующих изменением проницаемости клеточной мембраны, прогрессирующим разрывом клеточной оболочки и последующей гибелью клеток бактерий. Препарат оказывает бактерицидное действие при концентрациях, равных или немного превышающих ингибирующие концентрации.

Контрольные точки

Установленные контрольные точки чувствительности для парентерального введения тобрамицина не применимы для препарата в форме аэрозоля. Мокрота кистозного фиброза (КФ) ингибирует местную биологическую активность аминогликозидов в форме ингаляции. Вследствие этого концентрации тобрамицина в форме аэрозоля в мокроте должны быть в 10–25 раз выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для подавления роста P. aeruginosa и бактерицидного действия соответственно. В рамках контролируемых клинических исследований 90 % пациентов, принимавших тобрамицин, достигали концентраций в мокроте в 10 раз превышавших максимальную МИК P. aeruginosa в посеве пациента, а 84 % пациентов, принимавших тобрамицин, достигали концентраций в 25 раз выше максимальной МИК. Клиническая польза достигается у большинства пациентов со штаммами, значения МИК которых превышают контрольные точки при парентеральном введении.

Чувствительность

Ввиду отсутствия стандартных контрольных точек чувствительности для ингаляций, следует проявлять осторожность при определении организмов как чувствительных, так и нечувствительные к тобрамицину для небулайзера.

Клинические исследования тобрамицина в форме ингаляции показали, что большинство пациентов (88 %) с изолятами P. aeruginosa при МИК тобрамицина < 128 мкг/мл в начале исследования показали улучшение легочной функции после терапии тобрамицином. Пациенты с изолятом P. aeruginosa при МИК ≥ 128 мкг/мл в начале исследования менее вероятно показывают клинический ответ.

На основании данных in vitro и/или опыта проведения клинических исследований, организмы, вызывающие легочные инфекции при КФ, могут показать следующий ответ на терапию тобрамицином:

Чувствительные	Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus
Нечувствительные	Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xylosoxidans

Клинические исследования применения тобрамицина показали незначительное, однако выраженное повышение минимальных ингибирующих концентраций тобрамицина, амикацина и гентамицина к исследованным изолятам P. aeruginosa. Каждые дополнительные 6 месяцев терапии привели к постепенному росту, схожему с установленным в ходе 6 месяцев контролируемых исследований. Основным механизмом резистентности к аминогликозидам, установленным для P. aeruginosa, выделенной у пациентов при КФ с хроническими инфекциями, является непроницаемость, определяемая как отсутствие чувствительности ко всем аминогликозидам. P. aeruginosa, выделенная у пациентов с КФ, также показала адаптивную устойчивость к аминогликозидам, которая характеризуется восстановлением чувствительности после отмены антибиотика.

Прочая информация

Контролируемые клинические исследования показали, что терапия препаратом Брамитоб, проведенная в соответствии с описанными выше поочередными циклами, привела к улучшению легочной функции, причем результаты сохранялись выше исходных показателей на протяжении всего периода терапии и 28 последующих дней.

Клинические исследования тобрамицина не представляют данных по возрастной группе пациентов до 6 лет.

Не доказано, что пациенты, принимающие тобрамицин до 18 месяцев, подвержены повышенному риску приобретения B. cepacia, S. maltophilia или А. xylosoxidans, по сравнению с пациентами, не принимавшими тобрамицин. Виды Aspergillus чаще обнаруживались в мокроте пациентов, принимавших тобрамицин; тем не менее такие клинические осложнения как аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA) регистрировались редко и с той же частотой, что и в контрольной группе.

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение

После приема внутрь только 0,3–0,5 % препарата обнаруживается в моче, что отражает системную абсорбцию. После введения через небулайзер 6 пациентам с кистозным фиброзом средняя абсолютная биодоступность составила около 9,1 % дозы. Системная абсорбция тобрамицина незначительна при ингаляции аэрозоля и при ограниченном поступлении вдыхаемого препарата в большой круг кровообращения. По оценке около 10 % массы изначально распыленного препарата оседает в легких, а оставшиеся 90 % остается в небулайзере, оседает в ротоглотке, проглатывается или выдыхается в атмосферу.

Концентрации в мокроте: через 10 минут после вдыхания первой дозы Брамитоба 300 мг средняя концентрация тобрамицина в мокроте составила 695,6 мкг/г (диапазон: 36–2638 мкг/г). Тобрамицин не кумулирует в мокроте; после 20 недель терапии Брамитобом средняя концентрация тобрамицина в мокроте через 10 минут после ингаляции составила 716,9 мкг/г (диапазон: 40–2530 мкг/г). Установлены значительные вариации концентрации тобрамицина в мокроте. Через два часа после ингаляции концентрация в мокроте уменьшились примерно до 14 % от уровней тобрамицина, установленных через 10 минут после ингаляции.

Концентрации в сыворотке крови: медианная концентрация тобрамицина в сыворотке крови через 1 час после ингаляции однократной дозы Брамитоба 300 мг пациентами с КФ составила 0,68 мкг/мл (диапазон: 0,06–1,89 мкг/мл). После 20 недель терапии тобрамицином медианная концентрация тобрамицина в сыворотке крови через 1 час после дозирования составила 1,05 мкг/мл (диапазон: ниже лимита количественного определения – 3,41 мкг/мл).

Выведение

Выведение тобрамицина в форме ингаляции не исследовали. После внутривенного введения системно абсорбированный тобрамицин, в основном, выводится клубочковой фильтрацией. Период полувыведения тобрамицина из сыворотки крови составляет около 2 часов. Менее 10 % тобрамицина связывается с белками плазмы крови.

Неабсорбированный тобрамицин после приема препарата, в основном, выводится с мокротой при откашливании.

Показания

Лечение хронической легочной инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa, у пациентов с кистозным фиброзом в возрасте 6 лет и старше.

Брамитоб предназначен исключительно для ингаляций, а не для парентерального применения.

Следует учитывать официальные инструкции по надлежащему применению антибактериальных средств.

Терапию должен начинать терапевт, имеющий опыт лечения кистозного фиброза.

Рекомендованная доза для взрослых и детей старше 6 лет: один контейнер с однократной дозой (300 мг) два раза в сутки (утром и вечером) на протяжении 28 дней. Интервалы между применениями должны быть максимально близки к 12 часам. После 28 дней терапии Брамитобом пациенты должны прекратить прием препарата на протяжении следующих 28 дней. Следует чередовать циклы по 28 дней активной терапии и 28 дней без лечения (28-днейвный терапевтический цикл и 28 дней без лечения).

Дети до 6 лет

Эффективность и безопасность препарата Брамитоб не установлена в популяции пациентов в возрасте до 6 лет.

Пожилые пациенты

Тобрамицин следует с осторожностью назначать пожилым пациентам с нарушением почечной функции.

Пациенты с почечной недостаточностью

Тобрамицин следует с осторожностью назначать пациентам с известным или предположительным нарушением почечной функции. Брамитоб следует отменить в случае нефротоксичности, пока концентрация тобрамицина в сыворотке крови не станет меньше 2 мкг/мл.

Пациенты с печеночной недостаточностью

При печеночной недостаточности изменение дозы Брамитоба не требуется.

Доза не корректируется в зависимости от массы тела. Всем пациентам следует назначать один контейнер с однократной дозой препарата Брамитоб (300 мг тобрамицина) два раза в сутки.

Лечение тобрамицином должно продолжаться циклично на протяжении периода, пока терапевт считает, что пациент получает клиническую пользу от включения Брамитоба в терапевтический режим. При проявлении признаков клинического ухудшения легочного статуса следует рассмотреть возможность назначения дополнительной антисинегнойной терапии.

Способ применения

Контейнер с однократной дозой следует открывать непосредственно перед применением. Любой не использованный незамедлительно раствор следует утилизировать и не хранить для повторного использования.

Брамитоб следует применять в соответствии с общими санитарно-гигиеническими стандартами. Используемое устройство должно быть чистым и правильно работать; небулайзер, предназначенный только для личного использования, должен регулярно проходить очистку и дезинфекцию.

При очистке и дезинфекции небулайзера необходимо следовать инструкциям, прилагаемым к устройству.

Максимальная переносимая суточная доза

Максимальная переносимая суточная доза препарата Брамитоб не установлена.

Инструкция по вскрытию контейнера

Согните контейнер с однократной дозой в двух направлениях

Отделите контейнер с однократной дозой от пластины, сначала сверху, а затем посередине

Откройте контейнер с однократной дозой, вращая клапан по стрелке

Прилагая умеренное давление на стенки контейнера с однократной дозой, влейте препарат в стеклянную трубку небулайзера.

Содержимое одного контейнера с однократной дозой (300 мг), извлеченное в небулайзер, следует применять в форме ингаляции примерно за 15 минут, используя небулайзер для многократного применения PARI LC PLUS, оборудованный компрессором PARI TURBO BOY (скорость подачи препарата 6,2 мг/мин, общая подача препарата 92,8 мг, средний массовый аэродинамический диаметр: D10 0,65 мкм, D50 3,15 мкм, D90 8,99 мкм) или PARI LC SPRINT, оборудованный компрессором PARI BOY Sx (скорость подачи препарата 6,7 мг/мин, общая подача препарата 99,8 мг, средний массовый аэродинамический диаметр: D10 0,70 мкм, D50 3,36 мкм, D90 9,41 мкм).

Ингаляцию Брамитоба проводят в положении сидя или стоя при нормальных вдохах через наконечник небулайзера. Носовые зажимы могут способствовать вдыханию через рот. Пациент должен придерживаться стандартного режима физиотерапии грудной клетки. Применение необходимых бронхолитических средств продолжается согласно клинической необходимости. Пациентам, получающим несколько различных респираторных терапий, рекомендовано принимать их в следующем порядке: бронхолитическое средство, дыхательная физиотерапия, прочие препараты для ингаляции и Брамитоб.

Брамитоб не следует смешивать с иными препаратами для ингаляции.

Контролируемые клинические исследования и неконтролируемые клинические исследования препарата Брамитоб (565 пациентов принимали препарат) показали, что наиболее частые реакции приходились на дыхательные пути (кашель и дисфония).

Заявленные в ходе клинических исследований нежелательные реакции (см. ниже) классифицировали следующим образом: часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10 000).

Класс системы органов	Нежелательная реакция	Частота развития
Инфекции и инвазии	Грибковая инфекция, кандидоз ротовой полости	Нечасто
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Нечасто
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта	Вертиго, тугоухость, нейросенсорная тугоухость (см. раздел 4.4)	Нечасто
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения	Кашель, дисфония	Часто
	Уменьшение объема форсированного выдоха, одышка, хрипы, кровохарканье, ротоглоточная боль, кашель с мокротой	Нечасто
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Повышенное слюноотделение, воспаление языка, боль в верхней части живота, тошнота	Нечасто
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани	Сыпь	Нечасто
Общие нарушения и состояния в месте применения	Астения, ощущение дискомфорта в грудной клетке, сухость слизистой оболочки	Нечасто
Обследования	Повышенный уровень трансаминаз	Нечасто

В рамках контролируемых клинических исследований других препаратов для ингаляций, содержащих тобрамицин, дисфония и звон в ушах были единственными нежелательными явлениями, заявленными у значительно большего количества пациентов, по сравнению с группой тобрамицина (13 % в группе тобрамицина по сравнению с 7 % в контрольной группе) и (3 % в группе тобрамицина по сравнению с 0 % в контрольной группе).

Данные эпизоды звона в ушах имели временный характер и устранялись без отмены терапии тобрамицином. Они не вызывали постоянную тугоухость согласно результатам аудиографического анализа. Риск развития звона в ушах не повышался при повторных циклах применения тобрамицина. Дополнительные нежелательные явления, отдельных из них были следствием фонового заболевания, однако, возможно, имели причинно-следственную связь с тобрамицином: изменение цвета мокроты, инфекция дыхательных путей, миалгия, носовой полип и отит среднего уха. Кроме того, сводные постмаркетинговые данные о применении содержащих тобрамицин препаратов для небулайзера включали следующие нежелательные реакции (представленная выше классификация частоты развития):

Класс системы органов	Нежелательная реакция	Частота развития
Инфекции и инвазии	Ларингит	Редко
	Грибковая инфекция, кандидоз ротовой полости	Очень редко
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Лимфаденопатия	Очень редко
Нарушения со стороны иммунной системы	Повышенная чувствительность	Очень редко
Расстройства метаболизма и питания	Анорексия	Редко
Нарушения со стороны нервной системы	Головокружение, головная боль, афония	Редко
	Сонливость	Очень редко
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта	Звон в ушах, тугоухость (см. раздел 4.4)	Редко
	Нарушения со стороны органов слуха, боль в ушах	Очень редко
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения	Кашель, фарингит, дисфония, одышка	Нечасто
	Бронхоспазм, ощущение дискомфорта в грудной клетке, легочные нарушения, кровохарканье, носовое кровотечение, ринит, астма, кашель с мокротой	Редко
	Гипервентиляция, гипоксия, синусит	Очень редко
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Дисгевзия, образование язв в ротовой полости, рвота, тошнота	Редко
	Диарея, боль в животе	Очень редко
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани	Сыпь	Редко
	крапивница, зуд	Очень редко
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительных тканей и костей	Боль в пояснице	Очень редко
Общие нарушения и состояния в месте применения	Астения, пирексия, боль в груди, боль, тошнота	Редко
	Недомогание	Очень редко
Обследования	Понижение легочной функции	Редко

Открытые исследования и постмаркетинговый опыт показали, что у некоторых пациентов после продолжительного предыдущего или комплексного внутривенного введения аминогликозидов развивалась тугоухость. Парентеральное введение аминогликозидов приводит к повышенной чувствительности, ототоксичности и нефротоксичности.