Гемцитабин-каби: инструкция по применению

Белый или почти белый лиофилизированный порошок или уплотненная масса.

1 флакон содержит: гемцитабина гидрохлорид эквивалентный 200,0 мг или 1,0 г гемцитабина; вспомогательные вещества: маннитол, натрия ацетат тригидрат, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная.

Противоопухолевое средство, антиметаболит, аналог пиримидина.

Код АТС: L01BC05

Фармакодинамика

Действие гемцитабина носит циклоспецифический характер, препарат действует на клетки в фазах S (подавляет синтез ДНК) и G1/S (блокирует опухолевую прогрессию клеток). В клетке гемцитабин метаболизируется нуклеозидными киназами до активных дифосфат- и трифосфатнуклеозидов. Цитотоксический эффект гемцитабина обусловлен сочетанным воздействием дифосфат- и трифосфатнуклеозидов, приводящим к подавлению синтеза ДНК. Во-первых, гемцитабина дифосфат ингибирует активность рибонуклеозид-редуктазы, которая является катализатором реакции образования деоксинуклеозид трифосфата для синтеза ДНК. Подавление этого фермента при помощи нуклеозид дифосфата ведет к снижению концентрации деоксинуклеотидов, включая dCTP. Во-вторых, гемцитабина трифосфат конкурирует с dCTP за вхождение в состав ДНК. Снижение концентрации dCTP под действием трифосфата гемцитабина увеличивает процент включения гемцитабина в структуру ДНК (самопотенциирование). После присоединения гемцитабина к ДНК для полного формирования нити необходимо присоединение еще одного нуклеотида, после чего процесс синтеза ДНК останавливается. Эпсилон-полимераза ДНК не в состоянии удалить нуклеотид гемцитабина и восстановить рост ДНК (замаскированное приостановление роста нити ДНК). В т-лимфобластных клетках гемцитабин вызывает внутринуклеосомальную фрагментацию ДНК, что является одной из характеристик запрограммированной гибели клетки.

Фармакокинетика

Пик плазменной концентрации (в течение 5 минут после окончания инфузии) составляет 3,2-45,5 мкг/мл. Концентрация исходного соединения в плазме после введения 1000 мг/м²/30 мин превышает 5 мкг/мл в течение 30 минут после окончания инфузии и в течение часа остается выше уровня 0,4 мкг/мл.

Распределение

Объем распределения гемцитабина в центральном компартменте составляет от 12,4 л/м² у женщин и 17,5 л/м² у мужчин (индивидуальная вариабельность равнв 91,1%). Объем распределения в периферическом компартменте составляет 47,41 л/м². Объем периферического компартмента не зависит от пола. Гемцитабин незначительно связывается с белками плазмы.

Период полувыведения колеблется от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола. Для рекомендуемой дозы период элиминации гемцитабина должен составлять от 5 до 11 часов с момента начала инфузии. Гемцитабин не аккумулируется при введении один раз в неделю.

Метаболизм

Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуется гемцитабин моно-, ди- и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDP, dFdCTP) из которых dFdCDP и dFdCTP считаются активными. Данные внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме и моче. Первичный метаболит 2'-дезокси-2’,2’дифторуридин (dFdU) не активен и обнаруживается в плазме и моче.

Экскреция

Системный клиренс колеблется от 29,2 л/ч/м² до 92,2 л/ч/м² в зависимости от пола и возраста (индивидуальная вариабельность равна 52,2%). Клиренс у женщин примерно на 25% ниже, чем у мужчин. С возрастом клиренс гемцитабина снижается у мужчин и женщин. При низком значении клиренса, как у мужчин, так и у женщин не требуется снижение рекомендованной дозы гемцитабина 1000 мг/м² в течение 30-ти минутной инфузии.

Менее 10% введенной внутривенно дозы обнаруживается в моче в форме неизмененного препарата. Почечный клиренс составляет от 2 до 7 л/ч/м².

В течение недели после введения гемцитабина, выводится от 92% до 98% дозы препарата: 99% с мочой (преимущественно в виде dFdU) и 1% с фекалиями.

Кинетика dFdCTP

Данный метаболит обнаруживается в мононуклеарных клетках периферической крови и представленные ниже данные относятся к указанным клеткам. Внутриклеточная концентрация возрастает пропорционально вводимой дозе гемцитабина. При введении от 35 до 350 мг/м²/30 мин, стационарная концентрация составляет 0,4-5 мкг/мл. При превышении плазменной концентрации гемцитабина 5 мкг/мл, внутриклеточный уровень dFdCTP перестает возрастать, что говорит о его насыщаемости в данных клетках. Период полувыведения равен 0,7-12 часов.

Кинетика dFdU

Пик плазменной концентрации (3-5 минут после окончания 30-ти минутной инфузии, 1000 мг/м²) – 28-52 мкг/мл. Минимальная концентрация после введения препарата один раз в неделю – 0,07-1,12 мкг/мл без видимой аккумуляции.

Трехфазная кривая изменения концентрации в плазме во времени, средний период полувыведения в конечной фазе – 65 часов (диапазон 33-84 ч).

Образование dFdU из исходного вещества – 91-98%.

Средний объем распределения в центральном компартменте – 18 л/м² (диапазон 11-22 л/м²). Среднее значение объема распределения в равновесной фазе (Vss) – 150 л/м² (диапазон 96-228 л/м²). Распространение в тканях: широкое. Средний кажущийся клиренс – 2,5 л/ч/м² (диапазон 1-4 л/ч/м²). Весь метаболит выводится с мочой.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом

Комбинированная терапия не оказывает влияния на фармакокинетику гемцитабина и паклитаксела.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином

Комбинированная терапия с применением карбоплатина не оказывает влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Почечная недостаточность

Легкая и средняя степень почечной недостаточности (GFR от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает значительного воздействия на фармакокинетику гемцитабина.

•      Лечение локально распространенного или метастатического рака мочевого пузыря в комбинации с цисплатином.

•      Лечение локально распространенной или метастатической аденокарциномы поджелудочной железы.

•      Первая линия терапии локально распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) в комбинации с цисплатином. Монотерапия гемцитабином возможна у пожилых пациентов и пациентов с функциональным статусом 2.

•      Лечение локально распространенного или метастатического эпителиального рака яичника в комбинации с карбоплатином у пациентов с рецидивом спустя как минимум 6 месяцев безрецидивного периода после завершения первой линии платиновой терапии.

•      Комплексное лечение с паклитакселом нерезектабельного локально распространенного или метастатического рака молочной железы у пациентов с рецидивом после адъювантной/неадъювантной химиотерапии. Первичная терапия должна включать антрациклин, при отсутствии противопоказаний.

Гемцитабин может назначаться только врачом химиотерапевтического отделения, специализирующимся в противоопухолевой терапии.

Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 минут.

Рак мочевого пузыря

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза – 1000 мг/м² в течение 30 минут. Препарат вводят на 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Рекомендуемая доза цисплатина – 70 мг/м² на 1 или 2 день после гемцитабина каждого 28-дневного цикла. Затем данный 4-х недельный цикл повторяется. Возможно уменьшение дозы с каждым новым циклом или во время цикла исходя из уровня токсичности препарата у пациента.

Рак поджелудочной железы

Рекомендуемая доза – 1000 мг/м² в течение 30 минут. Препарат вводят один раз в неделю в течение 7 недель, с последующим недельным перерывом. Дальнейшие циклы должны состоять из 4-х недель, в которых препарат вводят один раз в неделю в течение первых 3 недель подряд. Возможно уменьшение дозы с каждым новым циклом или во время цикла исходя из уровня токсичности препарата у пациента.

Немелкоклеточный рак легкого

Монотерапия

Рекомендуемая доза – 1000 мг/м² в течение 30 минут. Препарат вводят один раз в неделю в течение 3 недель, с последующим недельным перерывом. Затем данный 4-х недельный цикл повторяют. Возможно уменьшение дозы с каждым новым циклом или во время цикла исходя из уровня токсичности препарата у пациента.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза – 1250 мг/м² в течение 30 минут. Препарат вводят на 1 и 8 день 21- дневного цикла. Возможно уменьшение дозы с каждым новым циклом или во время цикла исходя из уровня токсичности препарата у пациента. Доза цисплатина составляет 75-100 мг/м² один раз в течение 3 недель.

Рак молочной железы

Комбинированная терапия

Рекомендованная доза препарата – 1250 мг/м² в 1 и 8 дни (цикл 21 день) в сочетании с паклитакселом, который вводится до гемцитабина в дозе 175 мг/м² в 1 день каждого 21- дневного цикла внутривенно капельно примерно в течение 3 часов. Возможно уменьшение дозы с каждым новым циклом или во время цикла исходя из уровня токсичности препарата у пациента. Абсолютное количество гранулоцитов у пациента перед началом терапии гемцитабин / паклитаксел должно составлять не менее 1500×10⁶/л.

Рак яичников

Комбинированная терапия

Рекомендованная доза препарата – 1000 мг/м² в 1 и 8 дни (цикл 21 день) в сочетании с карбоплатином в дозе, соответствующей AUC 4,0 мг/мл/мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Возможно уменьшение дозы с каждым новым циклом или во время цикла исходя из уровня токсичности препарата у пациента.

Мониторинг токсичности и изменения дозы по причине токсичности

Коррекция дозы по причине негематологической токсичности

Следует проводить периодический медицинский осмотр, а также контроль печеночной и почечной функции для определения негематологической токсичности. Возможно уменьшение дозы с каждым новым циклом или во время цикла исходя из уровня токсичности препарата у пациента. В случае возникновения тяжелой (степень 3 или 4) негематологической токсичности, за исключением тошноты / рвоты, лечащий врач должен отложить лечение или снизить дозу препарата.

Корректировка дозы цисплатина, карбоплатина и паклитаксела осуществляется согласно инструкциям по применению указанных препаратов.

Коррекция дозы по причине гематологической токсичности

Начало цикла

Перед каждым введением гемцитабина по любому показанию у пациентов следует проводить контроль уровня тромбоцитов и гранулоцитов. Перед началом цикла абсолютное количество гранулоцитов должно составлять не менее 1500×10⁶/л и тромбоцитов – 100000×10⁶/л.

В течение цикла

Коррекцию дозы гемцитабина в течение цикла следует проводить согласно следующим таблицам:

*Отмененная доза не должна вводиться в течение цикла, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет как минимум 500×10⁶/л и количество тромбоцитов 50000×10⁶/л.

*Отмененная доза не должна вводиться в течение цикла, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет как минимум 1500×10⁶/л и количество тромбоцитов 100000×10⁶/л. 

*Отмененная доза не должна вводиться в течение цикла, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет как минимум 1500×10⁶/л и количество тромбоцитов 100000×10⁶/л. 

Коррекция дозы по причине гематологической токсичности в последующих циклах для всех показаний

Дозу гемцитабина следует уменьшить до 75% от начальной дозы цикла в случае возникновения следующих видов гематологической токсичности:

•        абсолютное количество гранулоцитов <500×10⁶/л более 5 дней;

•        абсолютное количество гранулоцитов <100×10⁶/л более 3 дней;

•        лихорадочная нейтропения;

•        тромбоциты <25000×10⁶/л;

•        задержка цикла более чем на 1 неделю из-за токсичности.

Способ применения

Гемцитабин хорошо переносится во время инфузии и может назначаться амбулаторно. В случае возникновения кровотечения, обычно сразу же останавливают инфузию и продолжают инфузию в другой кровеносный сосуд. Следует тщательно наблюдать за пациентом после введения препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Применять с осторожностью у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, в связи с малым количеством информации, полученной в клинических испытаниях.

Пожилые пациенты (>65 лет)

Гемцитабин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Доказательств необходимости коррекции дозы у пожилых пациентов не имеется.

Дети (<18лет)

Не рекомендуется применять у детей младше 18 лет по причине отсутствия данных об эффективности и безопасности.

Инструкция по растворению (и дальнейшему разведению, при необходимости)

Единственным допустимым растворителем для стерильного порошка гемцитабина является раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций (без консервантов). По причине ограниченной растворимости, максимально допустимая концентрация при растворении гемцитабина составляет 38 мг/мл. Запрещено приготовление раствора гемцитабина с концентрацией выше 38 мг/мл из-за вероятности его неполного растворения.

1.    Растворение и любое последующее разведение гемцитабина для внутривенного введения необходимо проводить с использованием асептической техники. Готовить раствор рекомендуется непосредственно перед введением.

2.    Для растворения 200 мг гемцитабина добавить 5 мл стерильного раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций (без консервантов) во флакон. Для растворения 1000 мг гемцитабина добавить 25 мл стерильного раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций (без консервантов) во флакон. Конечный объем после растворения 5,26 мл (200 мг) или 26,3 мл (1000 мг). Полученная концентрация составляет 38 мг/мл, с учетом рабочего объема лиофилизированного порошка. Взбалтывать до растворения. В дальнейшем раствор можно разбавлять стерильным раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций (без консервантов). Полученный раствор должен быть прозрачным, бесцветным или светло-соломенного цвета.

3.    Перед введением необходимо проверить раствор на отсутствие твердых частиц и бесцветность. Не использовать при наличии твердых частиц.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%); часто (>1%, <10%); нечасто (>0,1%, <1%); редко (>0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01 %).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто – фебрильная нейтропения; очень редко – тромбоцитоз.

Со стороны иммунной системы: очень редко – анафилактические реакции.

Со стороны системы пищеварения: очень часто – тошнота, рвота; часто – анорексия, диарея, запор, стоматит; очень редко – ишемические колиты.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – повышение уровня печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы; часто – повышение уровня билирубина; нечасто – острая гепатотоксичность, включая печеночную недостаточность и смерть; редко – повышение гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

Со стороны мочеполовой системы: очень часто – легкая протеинурия и гематурия; редко – почечная недостаточность, клинические признаки и симптомы, схожие с гемолитико-уремическим синдромом (снижение уровня гемоглобина, тромбоцитопения, увеличение уровней билирубина, креатинина, мочевины и/или лактатдегидрогеназы в сыворотке крови).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, кожные высыпания; часто – потливость, кожный зуд; редко – изъязвления, везикулы, эрозии, шелушение, кожные реакции, включающие десквамацию, буллезную сыпь; очень редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – миалгия, боль в спине.

Со стороны дыхательной системы: очень часто – одышка; часто – кашель, ринит; нечасто – бронхоспазм, интерстициальная пневмония, отек легкого; редко – острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – симптомы периферического васкулита и гангрены, снижение артериального давления, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмия; очень редко – синдром капиллярной утечки.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, сонливость, бессонница; нечасто – нарушение мозгового кровообращения; очень редко – синдром задней обратимой энцефалопатии.

Общие расстройства и состояния в месте введения: очень часто – гриппоподобный синдром, периферические отеки; часто – повышение температуры тела, озноб, астения; нечасто – отечность лица; редко – реакции в месте введения.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях:

Республика Беларусь

220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а

Республиканское унитарное предприятие «ЦЕНТР ЭКСПЕРТИЗ И ИСПЫТАНИЙ В ЗДРАВООХРАНЕНИИ»

Телефон +375 17 299 53 53

Факс +375 17 299 53 58

Электронная почта: rceth@rceth.by

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.rceth.by