Янумет : инструкция по применению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 мг/500 мг: двояковыпуклые капсуловидной формы таблетки светло-розового цвета с гравировкой 575 на одной стороне и чистые с другой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 мг/850 мг: двояковыпуклые капсуловидной формы розового цвета таблетки с гравировкой 515 на одной стороне и чистые с другой. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 мг/1000 мг: двояковыпуклые капсуловидной формы таблетки красного цвета с гравировкой 577 на одной стороне и чистые с другой.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ситаглиптина 50 мг в виде ситаглиптина фосфата моногидрата и 500 мг, 850 мг или 1000 мг метформина гидрохлорида.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; поливинилпирролидон (повидон); натрия стеарилфумарат; натрия лаурилсульфат

Оболочка таблетки (Опадрай® II 85 F94203 розовый для дозировки 50 мг/500 мг: Onaдpaй® II 85 F94182 розовый для дозировки 50 мг/850 мг; Опадрай® II 85 F15464 красный для дозировки 50 мг/1000 мг) содержит: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол (полиэтиленгликоль) 3350, тальк, железа оксид черный (Е172). железа оксид красный (Е172).

Комбинации препаратов, снижающих уровень глюкозы в крови, для перорального применения. КОД АТС A10BD07.

Фармакодинамика

Янумет представляет собой комбинацию двух гипогликемических препаратов с взаимодополняющим механизмом действия, которая предназначена для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: ситаглиптина фосфата, ингибитора дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), и метформина гидрохлорида - представителя класса бигуанидов.

Ситаглиптина фосфат - это активный при пероральном применении, мощный, высокоселективный ингибитор фермента дипептидилпептидаза 4 (ДПП-4) для лечения диабета 2-го типа. Ингибиторы ДПП-4 - это класс препаратов, который действует как усилители инкретинов. Путем ингибирования фермента ДПП-4 ситаглиптин повышает уровни двух активных инкретиновых гормонов - глюкагон-подобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью эндогенной системы, участвующей в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Когда концентрации глюкозы в крови нормальные или повышенные, ГПП-1 и ГИП повышают синтез инсулина и его высвобождение из бета-клеток поджелудочной железы. ГПП-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, приводя к снижению выработки глюкозы печенью. Если уровни глюкозы низкие, высвобождение инсулина не усиливается и секреция глюкагона не подавляется. Ситаглиптин является мощным и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4 и не ингибирует близкородственные ферменты ДПП-8 или ДПП-9 при терапевтических концентрациях. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от ГПП-1 аналогов, инсулина, сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ), ингибиторов альфа-гликозидазы и аналогов амилина.

В двухдневном исследовании с участием здоровых добровольцев при применении только ситаглиптина увеличивались концентрации активного ГПП-1, а при применении только метформина повышались концентрации активного и общего ГПП-1 в равной степени. Одновременное применение ситаглиптина и метформина оказывает аддитивное действие на концентрации активного ГПП-1. Ситаглиптин, но не метформин, повышает концентрации активного ГИП.

В общем, ситаглиптин улучшает гликемический контроль, когда применяется как монотерапия или в комбинации.

В клинических исследованиях ситаглиптин как монотерапия улучшал гликемический контроль со значительным снижением уровня гемоглобина Alc (HbAlc), а также глюкозы натощак и после приема пищи. Снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак наблюдалось к 3-й неделе (первая точка времени, когда проводилось определение уровня глюкозы крови натощак). Наблюдавшаяся частота возникновения гипогликемии у пациентов, получавших лечение ситаглиптином, была аналогичной плацебо. Масса тела не повышалась по сравнению с исходным показателем при лечении ситаглиптином. Наблюдались улучшения относительно суррогатных маркеров функции бета-клеток, включая НОМА-β (модель оценки гомеостаза-β), соотношения проинсулина к инсулину и показатели реактивности бета-клеток в тесте толерантности пищи при частом заборе проб.

Метформина гидрохлорид

Метформин является бигуанидом с антигипергликемическим действием, снижающим как базальный уровень глюкозы в плазме крови, так и после еды. Препарат не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не приводит к возникновению гипогликемии.

Метформин может оказывать действие по трем механизмам:

-     снижая выработку глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;

-     в мышечной ткани, путем умеренного усиления чувствительности к инсулину, улучшая захват и утилизацию глюкозы в периферических тканях;

-    путем замедления абсорбции глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует синтез гликогена внутри клеток путем воздействия на гликогенсинтазу. Метформин усиливает транспортную способность специфических типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

У человека, независимо от воздействия препарата на гликемию, метформин оказывает положительное действие на метаболизм липидов. При применении терапевтических доз в контролированных средних по длительности и длительных клинических исследованиях было продемонстрировано: метформин снижает уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и триглицеридов.

Фармакокинетика

Янумет

Исследования биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев продемонстрировали, что препарат Янумет (ситаглиптин/метформина гидрохлорид), комбинированные таблетки, является биоэквивалентным одновременному приему ситаглиптина фосфата и метформина гидрохлорида как отдельных таблеток.

Следующие данные отражают фармакокинетические свойства действующих веществ, входящих в состав препарата Янумет

Ситаглиптина фосфат

Абсорбция

После перорального применения здоровыми добровольцами дозы 100 мг, ситаглиптин быстро абсорбировался, с достижением максимальных концентраций в плазме крови (медиана Т_max) через 1-4 часа после приема дозы, средним показателем AUC ситаглиптина в плазме крови 8,52 мкмоль·час, С_max 950 нмоль. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Поскольку одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров и ситаглиптина не влияет на фармакокинетику препарата, ситаглиптин можно применять независимо от приема пищи.

Показатель AUC ситаглиптина в плазме крови повышается пропорционально дозе. Пропорциональность дозе не установлена для показателей С_max и С_24ч (С_max повышалось более выражено, чем пропорционально дозе, а С_24ч повышалось менее выражено, чем пропорционально дозе).

Распределение

Средний объем распределения в равновесном состоянии после разового внутривенного введения ситаглиптина в дозе 100 мг здоровым добровольцам составлял приблизительно 198 литров. Фракция ситаглиптина, обратимо связанная с белками плазмы крови, - низкая (38%).

Метаболизм

Ситаглиптин выводится, преимущественно, в неизмененном виде с мочой, а метаболизм незначительный. Приблизительно 79% ситаглиптина выводится с мочой в неизмененном виде.

После перорального приема ¹⁴С-меченного ситаглиптина приблизительно 16% радиоактивного препарата было выведено в виде метаболитов ситаглиптина. Были обнаружены следовые уровни 6 метаболитов, которые, как ожидается, не участвуют в плазменной ДПП-4 ингибиторной активности ситаглиптина. В исследованиях in vitro было выявлено, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.

In vitro данные показывают, что ситаглиптин не является ингибитором CYP изоферментов CYP3A4, 2С8, 2С9, 2D6, 1А2, 2С19 или 2В6, и не является индуктором CYP3A4 и CYP1А2.

Выведение

После перорального приема ¹⁴С-меченного ситаглиптина у здоровых добровольцев около 100% радиоактивного препарата выводилось с калом (13%) и мочой (87%) на протяжении 1 недели после приема препарата. Видимый конечный период полувыведения t½ после перорального применения ситаглиптина в дозе 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа. Ситаглиптин накапливается только в минимальных количествах при многократном применении. Почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется, главным образом, путем выведения почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для переносчика органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клиническая значимость hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Ситаглиптин также является субстратом р- гликопротеина, который также может участвовать в процессе выведения ситаглиптина почками. Однако циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не снижал почечный клиренс ситаглиптина. Ситаглиптин не является субстратом для ОСТ2 или ОAT1 или РЕРТ1/2 переносчиков. In vitro, ситаглиптин не ингибирует ОАТ3 (1С50=160 мкМ) или р-гликопротеин (до 250 мкмоль) опосредованный транспорт при терапевтически значимых концентрациях в плазме крови. В клиническом исследовании ситаглиптин демонстрировал незначительное влияние на концентрации дигоксина в плазме крови, указывая на то, что ситаглиптин может быть слабым ингибитором р-гликопротеина.

Характеристики у пациентов

Фармакокинетика ситаглиптина была, в целом, аналогичной у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Нарушение функции почек

Открытое исследование с применением разовой дозы проводилось с целью оценки фармакокинетики сниженной дозы ситаглиптина (50 мг) у пациентов с хроническим нарушением функции почек различной степени тяжести по сравнению с группой здоровых пациентов. В исследовании принимали участие пациенты с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести, а также пациенты с терминальной стадией заболевания почек, при котором проводится гемодилиз. Дополнительно, с использованием популяционного фармакокинетического анализа, оценивалось влияние нарушения функции почек на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести (включая терминальную стадию).

По сравнению с контрольной группой здоровых пациентов, показатель AUC в плазме крови ситаглиптина повышался приблизительно в 1,2 и 1,6 раз у пациентов с легкой формой нарушения функции почек (СКФ от ≥ 60 до < 90 мл/мин) и пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (СКФ от ≥ 45 до < 60 мл/мин), соответственно. Поскольку такое повышение не имеет клинической значимости, нет необходимости в коррекции дозы в этих группах пациентов.

Плазменные показатели AUC ситаглиптина повышались приблизительно в 2 раза у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (СКФ от ≥30 до < 45 мл/мин) и приблизительно в 4 раза у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов с терминальной стадией заболевания почек, при котором проводится гемодиализ (13,5 % за 3-4 часа гемодиализа, начавшегося через 4 часа после применения дозы).

Нарушение функции печени

Нет необходимости в коррекции дозы ситаглиптина у пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной тяжести (<9 по шкале Чайлд - Пью). Нет клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако вследствие того, что ситаглиптин выводится, главным образом, почками, не ожидается значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина при тяжелых нарушениях функции печени.

Пожилой возраст

Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста. Возраст пациентов не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, исходя из популяционного фармакокинетического анализа данных Фазы I и Фазы II. У пациентов пожилого возраста (65-80 лет) концентрации ситаглиптина в плазме крови были приблизительно на 19% выше, чем у более молодых пациентов.

Дети

Исследования по применению ситаглиптина у детей не проводились.

Другие характеристики пациентов

Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола, расы или индекса массы тела (ИМТ). Эти характеристики не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, что основано на комплексном анализе фармакокинетических данных Фазы I и на популяционном фармакокинетическом анализе данных Фазы I и Фазы II.

Метформина гидрохлорид

Абсорбция

После перорального применения метформина Т_max достигается через 2,5 часов. Абсолютная биодоступность метформина, в дозировке 500 мг, составляла приблизительно 50-60% у здоровых добровольцев. После перорального применения дозы, неабсорбированная фракция, которая выводилась с калом, составляла 20-30%.

После перорального применения абсорбция метформина является насыщаемой и неполной. Сделано заключение, что фармакокинетика абсорбции метформина является нелинейной. При применении обычных доз метформина и режима дозирования, концентрации в равновесном состоянии достигаются в течение 24-48 часов и, как правило, ниже 1 мкг/мл. В контролированных клинических исследованиях максимальные концентрации метформина в плазме крови (С_max) не превышали 4 мкг/мл, даже при применении максимальных доз.

Пища снижает степень и несколько замедляет всасывание метформина. После применения дозы 850 мг одновременно с пищей наблюдалось снижение максимальной концентрации в плазме крови на 40%, снижение AUC - на 25% и пролонгация времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови - на 35 минут. Клиническое значение такого снижения фармакокинетических показателей неизвестно.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин распределяется в эритроцитах. Максимальная концентрация в крови ниже, чем в плазме, и достигается приблизительно через одинаковый период времени. Эритроциты, вероятнее всего, являются вторичным компонентом распределения. Средний показатель Vd (объем распределения) варьирует между 63-276 л.

Метаболизм

Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. У человека метаболиты не обнаружены.

Выведение

Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин, указывая на то, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и тубулярной секреции. После перорального применения видимый конечный период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часов. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально креатинину, и таким образом период полувыведения удлиняется, что приводит к повышению уровней метформина в плазме крови.

Для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Янумет показан как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов, у которых не достигнуто адекватного контроля на фоне монотерапии метформином в максимально переносимой дозе, а также пациентам, которые уже получают лечение комбинацией ситаглиптина и метформина.

Янумет показан в комбинации с производными сульфонилмочевины (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок у пациентов, которые не достигли адекватного контроля при терапии метформином в максимально переносимых дозах и сульфонилмочевиной.

Янумет показан в комбинации с агонистами гамма-рецепторов, активированными пролифератором пероксисом (PPAR-γ) (например, тиазолидиндионом) (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок у пациентов, которые не достигли адекватного контроля при терапии максимально переносимыми дозами метформина и агонистом PPAR-γ.

Янумет также показан в комбинации с инсулином (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов, у которых инсулин в стабильной дозе и метформин не обеспечивают адекватного контроля над гликемией.

Дозировка

Дозу при антигипергликемическом лечении препаратом Янумет следует подбирать индивидуально, исходя из текущей схемы лечения, эффективности и переносимости у пациента, не превышая максимально рекомендованную суточную дозу 100 мг ситаглиптина.

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ>90 мл/мин).

Для пациентов, у которых не достигнуто адекватного контроля при монотерапии метформином в максимально переносимой дозе

Начальная рекомендованная доза препарата Янумет для пациентов, у которых не достигнуто адекватного контроля при монотерапии метформином, должна обеспечивать дозу ситаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза 100 мг) плюс текущая доза метформина.

Для пациентов, которые принимают одновременно ситаглиптин и метформин

При переходе с лечения ситаглиптином и метформином как монопрепаратами начальная доза препарата Янумет должна быть эквивалентной применявшимся дозам ситаглиптина и метформина.

Для пациентов, у которых не достигнуто адекватного контроля при комбинированной терапии двумя препаратами - метформином в максимально переносимой дозе и сульфонилмочевиной

Доза препарата Янумет должна обеспечивать дозу ситаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза 100 мг) и дозу метформина, соответствующую уже применяемой дозе. Если Янумет применяют в комбинации с сульфонилмочевиной, может быть необходимым принимать сульфонилмочевину в более низкой дозе для снижения риска возникновения гипогликемии.

Для пациентов, у которых не достигнуто адекватного контроля при комбинированной терапии двумя препаратами - метформином в максимально переносимой дозе и агонистом PPAR-γ

Доза препарата Янумет должна обеспечивать дозу ситаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза 100 мг) и дозу метформина, соответствующую уже применяемой дозе.

Для пациентов, у которых не достигнуто адекватного контроля при комбинированной терапии двумя препаратами - инсулином и метформином в максимально переносимой дозе

Доза препарата Янумет должна обеспечивать дозу ситаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза 100 мг) и дозу метформина, соответствующую уже применяемой дозе. При применении препарата Янумет в комбинации с инсулином может понадобиться снизить дозу инсулина с целью уменьшения риска развития гипогликемии.

С целью обеспечения разных доз метформина препарат Янумет выпускается в дозировках 50 мг ситаглиптина и 500 мг, или 850 мг, или 1 000 мг метформина гидрохлорида.

Все пациенты должны продолжать придерживаться диеты с адекватным распределением приема углеводов в течение дня. Пациенты с избыточной массой тела должны продолжать придерживаться низкокалорийной диеты.

Отдельные группы

Нарушение функции почек

Нет необходимости в коррекции дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (СКФ ≥ 60 мл/мин). Показатель СКФ следует определять перед началом лечения препаратами, содержащими метформин, и в дальнейшем 1 раз в год, как минимум. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования заболевания почек и у пациентов пожилого возраста функцию почек следует оценивать чаще, например, каждые 3-6 месяцев.

Максимальную суточную дозу следует разделить на 2-3 приема. Перед назначением метформина пациентам со СКФ < 60 мл/мин следует проанализировать факторы, которые могут повышать риск развития лактацидоза.

Если нет подходящей для пациента дозировки препарата Янумет, вместо комбинированного препарата следует применять монокомпонентные препараты.

Нарушение функции печени

Янумет не следует назначать пациентам с нарушениями функции печени.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку метформин и ситаглиптии выводятся почками, препарат Янумет следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста. Необходимо проверять функцию почек с целью предупреждения лактацидоза, связанного с применением метформина, особенно у пациентов пожилого возраста.

Дети

Янумет и Янумет XR не следует применять детям и подросткам от 10 до 17 лет с диабетом 2 типа по причине недостаточной эффективности. Янумет и Янумет XR не изучались у детей в возрасте младше 10 лет.

Способ применения

Янумет следует применять 2 раза в сутки, во время еды с целью снижения риска возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ, что связаны с применением метформина.

Характеристика профиля безопасности

Терапевтические клинические исследования для препарата Янумет (таблетки) не проводились, однако подтверждена биоэквивалентность препарата с ситаглиптином+метформин, применявшимися одновременно. Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая панкреатит и реакции гиперчувствительности. О гипогликемии сообщалось при одновременном применении сульфонилмочевины (13,8%) и инсулина (10,9%).

Ситаглиптии и метформин

Таблица побочных реакций

Побочные реакции указаны ниже согласно предпочтительным терминам классификации MedDRA, по классам систем органов и абсолютной частоте (Таблица 1). Частота определена как: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (невозможно установить частоту по имеющимся данным).

Таблица 1. Частота возникновения побочных реакций, наблюдавшихся в плацебо- контролируемых клинических исследованиях и постмаркетинговый период

*Побочные реакции наблюдались в ходе постмаркетингового наблюдения.

† см. раздел «Меры предосторожности».

‡ См. ниже описание исследования TECOS.

Описание отдельных побочных реакций

Некоторые побочные реакции наблюдались намного чаще в исследованиях комбинированного применения ситаглиптина и метформина с другими антидиабетическими препаратами, чем в исследованиях применения только ситаглиптина и метформина. Такие реакции включают: гипогликемия (частота «очень часто» при применении с сульфонилмочевиной или инсулином), запор («часто» при применении с сульфонилмочевиной), периферические отеки («часто» при применении с пиоглитазоном), головная боль и сухость во рту («нечасто» при применении с инсулином).

Ситаглиптин

В исследованиях монотерапии ситаглиптином (100 мг 1 раз в сутки) по сравнению с плацебо, сообщалось о побочных реакциях: головная боль, гипогликемия, запор, головокружение. У этих пациентов побочные реакции, возникавшие как минимум у 5% независимо от взаимосвязи с применением препарата, включали: инфекцию верхних отделов респираторного тракта и назофарингит. Дополнительно, сообщалось об остеоартрите и боли в конечностях с частотой «нечасто» (на > 0,5% выше в группе ситаглиптина, чем в контрольной группе).

Метформин

О симптомах со стороны ЖКТ сообщалось очень часто в ходе клинических исследований и постмаркетингового применения метформина. Такие симптомы со стороны ЖКТ, как тошнота, рвота, диарея, боль в животе и потеря аппетита, возникали чаще вначале лечения и исчезали спонтанно в большинстве случаев. Дополнительные побочные реакции, связанные с применением метформина, включали: металлический привкус во рту (часто), лактацидоз, нарушение функции печени, гепатит, крапивница, эритема, зуд (очень редко). Длительное лечение метформином ассоциировано со снижением абсорбции витамина В12, что очень редко может приводить к клинически значимому дефициту витамина В12 (например, мегалобластная анемия).

Исследование безопасности для сердечно-сосудистой системы TECOS

Исследование TECOS включало 7 332 пациента, получавших лечение ситаглиптином в дозе 100 мг (или 50 мг если исходный показатель СКФ был > 30 и < 50 мл/мин/1,73 м²) и 7 339 пациентов, получавших лечение плацебо в популяции всех включенных в исследование пациентов. Оба вида терапии были добавлены к стандартному лечению, в соответствии с локальными стандартами относительно HbA1c и факторов риска для сердечно-сосудистой системы. Общая частота серьезных побочных реакций у пациентов, получавших ситаглиптин, была аналогична частоте у пациентов, получавших плацебо.

В популяции всех включенных в исследование, среди пациентов, получавших инсулин и/или сульфонилмочевину до исследования, частота тяжелой формы гипогликемии составила 2,7% в группе ситаглиптина и 2,5% в группе плацебо; среди пациентов, не получавших инсулин и/или сульфонилмочевину до исследования, частота тяжелой формы гипогликемии составила 1,0% в группе ситаглиптина и 0,7% в группе плацебо.

Частота экспертно подтвержденного панкреатита составила 0,3% в группе ситаглиптина и 0,2% в группе плацебо.

Педиатрическая популяция

В объединенном анализе двух плацебо-контролируемых клинических исследований применения препарата Янумет/Янумет XR у детей в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом 2 типа побочные реакции, связанные с лекарственными препаратами, о которых сообщалось в течение 54-недельного периода лечения у ≥1% пациентов группы Янумет/Янумет XR (N=107) и чаще, чем у пациентов в группе метформина/метформина XR (N = 113), были диарея (Янумет/Янумет XR 2,8%; метформин/метформин XR, 0,9%), тошнота (2,8%, 0,9%) и гипогликемия (6,5%, 3,5%).

Профиль побочных эффектов был сопоставим с наблюдаемым профилем у взрослых. Не было клинически значимых различий между группами Янумет/Янумет XR и метформином/метформином XR до 54 недели в отношении конечных точек лабораторных показателей безопасности, показателей жизнедеятельности, индекса ожирения или конечных точек роста и развития.

Янумет противопоказан пациентам с:

-     гиперчувствительностью к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ;

-     любым типом острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз)

-     диабетической прекомой;

-     тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <30 мл/мин);

-     острыми состояниями, которые могут влиять на функцию почек, такими как дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ;

-     острыми и хроническими заболеваниями, которые могут приводить к тканевой гипоксии, такими как сердечная или респираторная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;

-     нарушением функции печени;

а также:

-     при острой алкогольной интоксикации, алкоголизме;

-     в период кормления грудью.

Нет данных относительно передозировки препарата Янумет.

В ходе контролированных клинических исследований с участием здоровых добровольцев, ситаглиптии в разовых дозах до 800 мг переносился хорошо. Минимальные увеличения интервала QTc, не рассматривавшиеся как клинически значимые, наблюдались в одном исследовании при применении ситаглиптина в дозе 800 мг. Нет опыта применения в клинических исследованиях доз, превышающих 800 мг. В исследовании Фазы I применения многократных доз не наблюдалось дозозависимых клинических побочных реакций при применении ситаглиптина в дозах до 600 мг в сутки на протяжении периода до 10 дней, а также в дозе 400 мг в сутки на протяжении периода до 28 дней.

Большая передозировка метформина (или сопутствующие риски развития лактацидоза) может привести к развитию лактацидоза, что является неотложным состоянием и требует госпитализации. Наиболее эффективным методом выведения из организма лактата и метформина является гемодиализ.

Ситаглиптии в умеренной степени поддается диализу. В клинических исследованиях приблизительно 13,5% дозы выводилось на протяжении 3-4-часового сеанса гемодиализа. Если клинически необходимо, можно рассмотреть вопрос о более продолжительном проведении гемодиализа. Неизвестно, выводится ли ситаглиптии из организма при проведении перитонеального диализа.

В случае передозировки следует применять стандартные поддерживающие меры, например, удаление неабсорбированного материала из желудочно-кишечного тракта, проведение клинического мониторинга (включая ЭКГ), а также назначить поддерживающую терапию, если необходимо.

Общие

Янумет не следует назначать пациентам с сахарным диабетом 1-го типа, а также нельзя применять для лечения диабетического кетоацидоза.

Острый панкреатит

Применение ингибиторов DPP-4 ассоциировано с риском развития острого панкреатита. Пациенту следует рассказать о характерных симптомах острого панкреатита: постоянная, интенсивная боль в животе. Наблюдалось разрешение панкреатита после отмены ситаглиптина (с/без поддерживающего лечения), но очень редко были случаи некротизирующего или геморрагического панкреатита и/или фатального исхода. При подозрении на панкреатит препарат Янумет и другие потенциально подозреваемые препараты следует отменить; если подтвержден острый панкреатит, не следует возобновлять применение препарата Янумет. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Лактацидоз

Лактацидоз является редким, но серьезным метаболическим осложнением, возникающим чаще всего при остром ухудшении функции почек, кардиореспираторном заболевании или сепсисе. Накопление метформина в организме происходит при ухудшении функции почек, что повышает риск развития лактацидоза.

В случае дегидратации (тяжелая рвота, диарея, лихорадка или сниженное поступление жидкости в организм) следует временно прекратить применение метформина и обратиться к врачу.

Препараты, которые могут резко ухудшить функцию почек (такие как антигипертензивные средства, диуретики и НПВП), следует назначать с осторожностью пациентам, получающим лечение метформином. Другие факторы риска развития лактацидоза: чрезмерное потребление алкоголя, нарушение функции печени, недостаточно контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание, состояния, связанные с гипоксией, одновременное применение с препаратами, которые могут приводить к развитию лактацидоза.

Пациенты и/или лица, обслуживающее больного, должны знать о риске развития лактацидоза. Лактацидоз характеризуется ацидозным диспноэ, болью в животе, судорогами мышц, астенией, гипотермией с последующей комой. В случае появления подозреваемых симптомов пациент должен прекратить прием метформина и немедленно обратиться за медицинской помощью. В лабораторных показателях будет снижение pH крови (<7,35), повышение уровня лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л) и повышение анионного интервала и соотношения лактат/пируват.

Функция почек

Показатель СКФ следует определять до начала лечения и регулярно в дальнейшем. Препарат Янумет противопоказан пациентам с СКФ <30 мл/мин и должен быть временно отменен при состояниях, которые потенциально могут повлиять на функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

Гипогликемия

У пациентов, получающих Янумет в комбинации с сульфонилмочевиной или с инсулином, может иметь место риск возникновения гипогликемии. Поэтому может понадобиться снижение дозы сульфонилмочевины или инсулина.

Реакции гиперчувствительности

В постмаркетинговый период были получены сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших лечение ситаглиптином. Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные состояния кожи, включая синдром Стивенса - Джонсона. Эти реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения ситаглиптином, а в нескольких случаях - после приема первой дозы. При подозрении на реакцию гиперчувствительности Янумет следует отменить, оценить другие возможные причины реакции и назначить альтернативное лечение при диабете.

Буллезный пемфигоид

В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях буллезного пемфигоида у пациентов, получавших лечение ингибиторами ДПП4, включая ситаглиптин. Если есть подозрение на буллезный пемфигоид, применение препарата Янумет следует прекратить.

Хирургия

Применение препарата Янумет следует прекратить на время хирургического вмешательства, которое проводится под общей, спинномозговой или эпидуральной анестезией. Лечение можно возобновить не раньше, чем через 48 часов после проведения хирургического вмешательства или возобновления перорального питания, при условии, что функция почек является стабильной.

Применение йодсодержащих контрастных веществ

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных препаратов может приводить к контраст-индуцированной нефропатии, сопровождающейся накоплением метформина и повышенным риском развития лактацидоза. Препарат Янумет следует отменить на время проведения таких процедур и возобновлять не ранее, чем через 48 часов, при условии, что функция почек является стабильной (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Изменение клинического статуса пациентов с ранее контролированным сахарным диабетом 2-го типа

Пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, ранее хорошо контролированным при применении препарата Янумет, у которых возникли патологические изменения лабораторных показателей или клинические заболевания (особенно неопределенные и плохораспознаваемые заболевания), следует немедленно обследовать относительно признаков кетоацидоза и лактацидоза. Обследование должно включать определение электролитов и кетонов в сыворотке крови, глюкозы крови и, если показано, pH крови, лактата, пирувата и уровней метформина. Если возник ацидоз любой формы, применение препарата Янумет следует немедленно прекратить и провести соответствующую корректирующую терапию.

Применение у детей

Безопасность и эффективность добавления ситаглиптина к лечению детей в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом 2 типа, у которых не достигнуто адекватного контроля над гликемией на фоне терапии метформином с инсулином или без него оценивалось в двух исследованиях продолжительностью 54 недели. Метформин с добавлением ситаглиптина

(назначенного в виде препарата Янумет или Янумет XR) сравнивали с метформином или метформином XR с добавлением плацебо.

В то время как более выраженное снижения HbAlc было продемонстрировано для Янумета/Янумета XR по сравнению с метформином на 20й неделе в объединенном анализе этих двух исследований, результаты отдельных исследований были противоречивыми. Кроме того, более выраженная эффективность препарата Янумет/Янумет XR по сравнению с метформином не наблюдалась на 54й неделе. Следовательно, эти результаты не поддерживают использование Янумета или Янумета XR у детей (от 10 до 17 лет) с сахарным диабетом 2 типа.

У детей в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом 2 типа профиль побочных эффектов был сопоставим с таковым у взрослых.

Применение препарата Янумет не изучалось у детей в возрасте младше 10 лет.

Нет соответствующих данных о применении ситаглиптина у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность при введении ситаглиптина в высоких дозах.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что применение метформина у беременных женщин не сопровождается повышенным риском развития врожденных пороков. Исследования на животных при введении метформина не выявили неблагоприятных эффектов относительно беременности, эмбрионального и фетального развития, родов или постнатального развития.

Янумет не следует применять в период беременности. Если пациентка планирует беременность или забеременела, лечение препаратом Янумет следует прекратить и назначить инсулин как можно раньше.

Исследования на лактирующих животных с применением комбинации действующих веществ, входящих в состав препарата Янумет, не проводились. В исследованиях с отдельным применением каждого из действующих веществ, ситаглиптин и метформин выводились с молоком у лактирующих крыс. Метформин проникает в молоко человека в небольших количествах. Неизвестно, выделяется ли ситаглиптин с молоком у человека. По этой причине препарат Янумет не следует применять у женщин, кормящих грудью.

Препарат Янумет не оказывает влияния на способность управлять автотранспортом и механизмами. Однако при управлении автотранспортом и работе с механизмами следует принимать во внимание, что сообщалось о возникновении головокружения и сонливости при применении ситаглиптина.

Кроме того, пациентов следует предупредить о риске возникновения гипогликемии, если препарат Янумет применяется в комбинации с сульфонилмочевиной или с инсулином.

Одновременное применение многократных доз ситаглиптина (50 мг 2 раза в сутки) и метформина (1 000 мг 2 раза в сутки) не оказывало существенного влияния на фармакокинетику как ситаглиптина, так и метформина, у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Исследования фармакокинетических взаимодействий других препаратов с препаратом Янумет не проводились; однако, такие исследования были проведены отдельно для каждого из действующих веществ, входящих в состав Янумета (ситаглиптина и метформина).

Одновременное применение не рекомендовано

Алкоголь

Алкогольная интоксикация ассоциирована с повышенным риском развития лактацидоза, особенно в случаях голодания, неполноценного питания или нарушения функции печени.

Йодсодержащие контрастные вещества

Препарат Янумет следует отменить перед и на время проведения диагностики с использованием контрастного вещества, а возобновлять не ранее, чем через 48 часов, при условии стабильной функции почек (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Некоторые лекарственные средства могут отрицательно влиять на функцию почек, что может повышать риск развития лактацидоза (например, НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики). В начале и в ходе применения таких препаратов одновременно с метформином следует тщательно контролировать функцию почек.

Одновременное применение с препаратами, которые взаимодействуют с общей почечной тубулярной транспортной системой, участвующей в выведении метформина (например, переносчик-2 органических катионов / ингибиторы многих лекарственных средств и токсических веществ, такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может повышать системную экспозицию метформина и риск развития лактацидоза. Следует рассмотреть преимущества и риски одновременного применения. При одновременном применении таких препаратов следует проводить частый гликемический контроль, корректировать дозу в рамках рекомендованной дозировки или изменить лечение при диабете.

Глюкокортикоиды (для системного и местного применения), бета-2 агонисты и диуретики обладают свойственной гипергликемической активностью. Пациенту следует сообщить о необходимости более частого контроля уровня глюкозы в крови, особенно вначале лечения такими препаратами. Если необходимо, дозу антигипергликемических препаратов следует корректировать в ходе терапии одновременно с другими препаратами и при их отмене. Ингибиторы АПФ могут снижать уровни глюкозы в крови. Если необходимо, дозу антигипергликемических препаратов следует корректировать в ходе терапии одновременно с другими препаратами и при их отмене.

Влияние других препаратов на ситаглиптин

In vitro и клинические данные, представленные ниже, указывают на низкий риск возникновения клинически значащих взаимодействий при одновременном применении с другими препаратами.

Исследования in vitro показали, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4, с участием CYP2C8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм, включая посредством CYP3A4, играет незначительную роль в клиренсе ситаглиптина. Метаболизм может играть более существенную роль в выведении ситаглиптина при тяжелой форме нарушения функции почек или терминальной стадии заболевания почек. По этой причине возможно, что мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут влиять на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек или терминальной стадией заболевания почек. Эффекты мощных ингибиторов CYP3A4 при нарушении функции почек в клиническом исследовании не изучались.

Исследования транспорта in vitro показали, что ситаглиптин является субстратом р- гликопротеина и органического ионного переносчика-3 (ОАП-3). ОАП-3 опосредованный транспорт ситаглиптина подавлялся in vitro пробенецидом, хотя риск возникновения клинически значимых взаимодействий считается низким. Одновременное применение ингибиторов ОАП-3 не изучалось in vivo.

Циклоспорин. Проводилось исследование для оценки влияния циклоспорина, мощного ингибитора р-гликопротеина, на фармакокинетику ситаглиптина. При одновременном применении ситаглиптина в разовой дозе 100 мг перорально и циклоспорина в разовой дозе 600 мг перорально, показатели AUC и С_max ситаглиптина повышались приблизительно на 29 и 68 %, соответственно. Эти изменения в фармакокинетике ситаглиптина не рассматривались как клинически значимые. Почечный клиренс ситаглиптина существенно не менялся. Поэтому значимые взаимодействия с другими ингибиторами р-гликопротеина не ожидаются.

Влияние ситаглиптина на другие препараты

Дигоксин. Ситаглиптин незначительно влияет на концентрации дигоксина в плазме крови. После применения 0,25 мг дигоксина одновременно со 100 мг ситаглиптина ежедневно на протяжении 10 дней, показатель AUC дигоксина в плазме крови повышался, в среднем, на 11 %, а С_max в плазме крови - в среднем на 18%. Нет необходимости в коррекции дозы дигоксина. Однако следует наблюдать пациентов с риском относительно токсичности дигоксина при одновременном применении ситаглиптина и дигоксина.

Данные in vitro показывают, что ситаглиптин не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP450. В клинических исследованиях ситаглиптин не влиял значительно на фармакокинетику метформина, глибурида, симвастатина, розиглитазона, варфарина или пероральных контрацептивов, что in vivo свидетельствует о низкой склонности к взаимодейтвиям с субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и переносчиком органических катионов. Ситаглиптин может быть слабым ингибитором р-гликопротеина in vivo.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг. По 14 таблеток в ПВДХ/Ал блистере. 4 блистера помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту.

Фирма-производитель

«Мерк Шарп и Доум Б.В.», Нидерланды (адрес: Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды /Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, The Netherlands).

Владелец регистрационного удостоверения

Мерк Шарп энд Доум Корн.. Ван Мерк Драйв, Вайтхаус Стэйшн, Нью Джерси. 08889. США/

Merck Sharp & Dolime Corp.. One Merck Drive, Whitehouse Station, New Jersey. 08889. USA.