Мифортик : инструкция по применению

Каждая таблетка содержит 192,4 мг или 384,8 мг натрия микофенолата, что соответствует 180 или 360 мг микофеноловой кислоты (МФК), а также неактивные ингредиенты: лактоза безводная, кросповидон, повидон (К-30), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, стеарат магния.

Кишечнорастворимое пленочное покрытие таблетки 180 мг содержит: гипромеллозы фталат, диоксид титана Е171, оксид железа желтый Е172 и индиготин Е132. Кишечнорастворимое пленочное покрытие таблетки 360 мг содержит: гипромеллозы фталат, диоксид титана Е171, оксид железа желтый Е172 и оксид железа красный Е172.

Иммунодепрессанты. Селективное иммуносупрессивное средство.

Код ATX: L04AA06

Мифортик - эффективное средство профилактики реакции отторжения трансплантата. Эффективно ингибирует синтез гуанозиновых нуклеотидов посредством селективного подавления инозинмонофосфатдегидрогеназы. Благодаря данному механизму эффективно подавляет пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, причем в значительно большей степени, чем других клеток, поскольку пролиферация лимфоцитов зависит в основном от синтеза de novo.

Механизм действия Мифортика дополняет механизм действия ингибиторов кальциневрина, нарушающих продукцию цитокинов и воздействующих на покоящиеся Т-лимфоциты.

Фармакокинетика

Всасывание. После перорального применения микофенолат натрия интенсивно всасывается. Благодаря наличию кишечнорастворимого пленочного покрытия максимальная концентрация МФК достигается приблизительно через 1,5-2 часа. В исследованиях in vitro было показано, что особый состав кишечнорастворимого пленочного покрытия Мифортика препятствует высвобождению МФК в кислой среде, аналогичной таковой желудка.

У пациентов со стабильным почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, степень абсорбции МФК из ЖКТ составила 93%, а биодоступность - 72%. В изученном диапазоне доз от 180 до 2160 мг фармакокинетика Мифортика имела линейный дозозависимый характер. Величина AUC при приеме Мифортика натощак не отличалось от таковой при приеме препарата с пищей с высоким содержанием жира (55 г жира, 1000 калорий). AUC МФК является самым значимым фармакокинетическим параметром, непосредственно связанным с эффективностью. Однако при этом максимальная концентрация МФК (С_mах) уменьшилась на 33%.

Распределение. Объем распределения МФК в равновесном состоянии составляет 50 литров. Как микофеноловая кислота, так и глюкуронид микофеноловой кислоты (ГМФК) имеют высокое связывание с белками - 97% и 82%, соответственно. В условиях снижения концентрации в плазме свободного белка (уремия, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, одновременное применение препаратов с высоким связыванием с белками) возможно повышение концентрации в плазме свободной МФК и, следовательно, повышение риска развития побочных эффектов.

Метаболизм. Период полувыведения МФК составляет 11,7 ч, клиренс - 8,6 л/ч. МФК преимущественно метаболизируется с участием глюкуронилтрансферазы с образованием фенолового глюкуронида МФК, глюкуронида микофеноловой кислоты (ГМФК). ГМФК является основным метаболитом МФК и не обладает биологической активностью. У пациентов со стабильным почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, около 28% пероральной дозы Мифортика переходит в ГМФК при "первом прохождении" через печень путем пресистемного метаболизма. Период полувыведения ГМФК составляет 15,7 ч, клиренс - 0,45 л/ч.

Выведение. МФК выводится, в основном, с мочой в виде ГМФК, и очень малые количества (<1,0%) - в неизмененном виде. ГМФК также секретируется с желчью в кишечник, где расщепляется (путем деконъюгации) кишечной флорой. Образующаяся в результате этого расщепления МФК затем может реабсорбироваться. Через 6-8 ч после приема Мифортика отмечается второй пик концентрации МФК, что соответствует повторному всасыванию деконъюгированной МФК.

Фармакокинетика у больных, перенесших трансплантацию почки и находящихся на базовой иммуносупрессивной терапии циклоспорином в форме микроэмульсии

В таблице представлены средние значения фармакокинетических параметров МФК после приема Мифортика. Значения фармакокинетических параметров Мифортика при приеме однократной дозы могут иметь прогностическое значение для суждения о возможных значениях этих параметров при повторном и длительном дозировании. Средние значения AUC и С_mах МФК, измеренные в раннем посттрансплантационном периоде, составляли приблизительно % от значений, определенных спустя 6 месяцев после трансплантации.

При применении Мифортика и мофетила микофенолата (ММФ) в эквимолярных дозах (720 мг 2 раза в сутки и 1000 мг 2 раза в сутки, соответственно) средние значения AUC МФК, определяемые на протяжении 6 месяцев после трансплантации, были на 32% выше для Мифортика, по сравнению с ММФ (р <0,004). Параметры безопасности при лечении обоими препаратами были схожими. Таким образом, у больных, переведенных с лечения пролекарством ММФ (2 г/сут) на Мифортик (1,44 г/сут), концентрация МФК может повышаться. В исследовании, в котором больные переводились с ММФ на Мифортик, никаких изменений профиля безопасности не отмечалось. Однако при переходе с лечения Мифортиком на ММФ концентрация МФК может снижаться.

Средние значения фармакокинетических параметров МФК после перорального приема Мифортика у больных, перенесших трансплантацию почки и получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии

Почечная недостаточность

Фармакокинетика МФК не зависит от состояния функции почек. AUC ГМФК при нарушении функции почек, напротив, увеличивается; так у пациентов с анурией значения AUC ГМФК примерно в 8 раз выше. Гемодиализ не влияет на клиренс МФК и ГМФК. При почечной недостаточности содержание свободной МФК может значительно увеличиваться, что, вероятно, обусловлено снижением связывания МФК с белками в условиях высокой концентрации мочевины в крови.

Печеночная недостаточность

У добровольцев с алкогольным циррозом печени не было отмечено влияния этого заболевания на процессы глюкуронирования МФК. Влияние заболеваний печени на фармакокинетику МФК может зависеть от характера конкретного заболевания (преимущественное поражение паренхимы или желчевыводящей системы).

Детский возраст

Опыт применения Мифортика у детей ограничен. Значения С_mах и AUC МФК у детей, по сравнению со взрослыми пациентами, характеризовались большей вариабельностью. При применении Мифортика у детей в разовой дозе 450 мг/м² AUC МФК была выше, чем аналогичный показатель у взрослых, когда им назначалась обычная разовая доза 720 мг. Среднее значение клиренса МФК составило около 7,7 л/ч/м². Можно ожидать, что при дозе Мифортика, равной 200-300 мг/м², AUC МФК составит от 30 до 50 мкг*ч/мл.

Пол

Клинически значимых различий фармакокинетических параметров в зависимости от пола больных не обнаружено.

Пожилой возраст

Фармакокинетика у пожилых не изучалась. Концентрация МФК не должна клинически значимо изменяться с возрастом.

Профилактика реакции отторжения трансплантата у пациентов с аллогенными почечными трансплантатами, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином (в виде микроэмульсии) и кортикостероидами.

Лечение Мифортиком должны проводить только квалифицированные врачи- трансплантологи.

Лечение Мифортиком пациентов, которые не получали его раньше, начинают в первые 48 часов после трансплантации. Рекомендованная доза составляет 720 мг 2 раза в сутки (суточная доза 1440 мг). У больных, получающих мофетила микофенолат в дозе 2 г, это лечение может быть заменено Мифортиком в дозе 720 мг 2 раза в сутки.

Мифортик можно принимать натощак или вместе с пищей.

Применение у пожилых больных

Коррекция дозы у пожилых больных не требуется.

Применение у детей

Эффективность и безопасность Мифортика у детей не изучалась. Имеются ограниченные данные по фармакокинетике у детей, перенесших трансплантацию почки.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после операции изменение дозы Мифортика не требуется. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с хроническим тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м²).

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Не требуется изменения дозы Мифортика у пациентов с тяжелым заболеванием печени, связанным с преимущественным поражением паренхимы.

Эпизоды реакции отторжения

Реакция отторжения трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики МФК. В этих случаях изменений режима дозирования не требуется.

Повышенная чувствительность к микофенолату натрия, микофеноловой кислоте, микофенолату мофетила или любым компонентам препарата.

Мифортик не следует использовать у женщин детородного возраста, которые не используют высокоэффективные методы контрацепции. Не следует начинать применение Мифортика у женщин детородного возраста, без проверки результата теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное использование при беременности. Мифортик не следует использовать во время беременности, кроме случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения, чтобы предотвратить отторжение трансплантата. Мифортик не должен приниматься женщинами, которые кормят грудью (см. Раздел «Женщины детородного возраста, беременность, грудное вскармливание, пациенты мужского пола»).

Пациенты с редкой врожденной недостаточностью гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (ГГФТ)

Мифортик селективно и обратимо ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу. Поэтому его не следует назначать пациентам, имеющим редкую врожденную недостаточность ГГФТ, например, при синдромах Леша-Нихана и Келли-Сигмиллера.

Женщины детородного возраста, беременность, грудное вскармливание

Применение Мифортика при беременности ассоциируется с увеличением риска невынашивания, включая спонтанные выкидыши и врожденные пороки развития. Не следует начинать лечение Мифортиком до получения отрицательного результата теста на беременность. См. информацию о применении при беременности и требованиях к контрацепции в разделе «Женщины детородного возраста, беременность, грудное вскармливание, пациенты мужского пола».

Мифортик не следует использовать при грудном вскармливании (см. раздел «Женщины детородного возраста, беременность, грудное вскармливание, пациенты мужского пола»).

Злокачественные новообразования

У больных, получающих комбинированное иммуносупрессивное лечение, включающее в том числе Мифортик, повышен риск развития лимфом и других злокачественных образований, особенно кожи. Этот риск, вероятнее всего, связан не с использованием какого-либо конкретного препарата, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии. Чтобы уменьшить воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения с целью снижения риска развития рака кожи, рекомендуется ношение защитной одежды и использование солнцезащитных кремов с высокой степенью защиты.

Инфекции

Больные, получающие лечение Мифортиком, должны незамедлительно сообщать врачу обо всех случаях инфицирования, неожиданных кровоизлияний, кровотечений и о любых других проявлениях, предположительно связанных с угнетением функции костного мозга.

Избыточная иммуносупрессия повышает вероятность развития инфекций, в том числе оппортунистических, а также инфекций, которые могут привести к сепсису и летальному исходу.

Сообщалось о реактивации гепатита В (HBV) или гепатита С (HCV) у пациентов, получавших иммунодепрессанты, включая производные МФК - Мифортик и микофенолата мофетил (ММФ). Рекомендуется наблюдение инфицированных пациентов для выявления клинических и лабораторных признаков активной инфекции HBV или HCV.

Были зарегистрированы случаи развития прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) - редкого, прогрессирующего, демиелинизирующего заболевания центральной нервной системы, приводящего к летальному исходу или инвалидности - у пациентов, получавших ММФ. ММФ метаболизируется в МФК, которая является активной формой препарата и активным ингредиентом Мифортика. Во всех зарегистрированных случаях имели место факторы риска развития ПМЛ, включая иммуносупрессивную терапию и нарушения функции иммунной системы. У пациентов с иммуносупрессией при появлении неврологической симптоматики необходимо проводить дифференциальную диагностику для исключения ПМЛ, в этих случаях клинически обоснованно проведение консультации с неврологом. При развитии ПМЛ следует рассмотреть вопрос об уменьшении общей иммуносупрессии. Однако у пациентов после трансплантации органа снижение иммуносупрессии может привести к риску отторжения трансплантата.

Нарушения кроветворения

У больных, получающих лечение Мифортиком, не исключено развитие нейтропении, обусловленной самой МФК, сопутствующими препаратами, вирусными инфекциями или сочетанием этих факторов. У больных, получающих Мифортик, следует регулярно проводить определение числа лейкоцитов и формулы: в течение первого месяца лечения - еженедельно, на протяжении второго и третьего месяцев - 2 раза в месяц, затем в течение первого года - 1 раз в месяц. При развитии нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1,5 х 10³/мм³) лечение Мифортиком целесообразно прервать или прекратить.

Также были зарегистрированы сообщения о случаях развития парциальной красноклеточной аплазии костного мозга (ПККА) у пациентов при применении ММФ в комбинации с другими иммуносупрессантами. ПККА - заболевание или синдром, которое клинически и лабораторно представлено глубокой анемией и избирательной аплазией только красного ростка кроветворения, проявляющееся тяжелой нормохромной анемией с низким уровнем ретикулоцитов, отсутствием или резким снижением количества эритрокариоцитов в костном мозге без его общей гипоплазии. Механизм развития ПККА неизвестен. Механизм индуцирования ММФ парциальной красноклеточной аплазии костного мозга, относительный вклад других иммунодепрессантов и их сочетаний в развитие ПККА также неизвестны. В некоторых случаях ПККА оказалась обратима при снижении дозы или прекращении терапии ММФ. При развитии ПККА следует прекратить терапию лекарственным средством, вызвавшим развитие ПККА, и продолжать лечение в соответствии с утвержденными протоколами, чтобы свести к минимуму риск отторжения трансплантата у реципиентов вследствие снижения иммуносупрессии. Когда ПККА развивается у пациента, который принимает несколько иммуносупрессантов, до принятия решения об отмене терапии иммуносупрессантом необходимо определить, какое лекарственное средство могло вызвать развитие ПККА и терапия каким препаратом будет продолжена для предотвращения реакции отторжения.

На фоне иммуносупрессивной терапии возможно развитее серьезных, иногда угрожающих жизни инфекций, в том числе менингита, инфекционного эндокардита, туберкулеза, инфекции, вызванной атипичными микобактериями. Возможно развитие полиомавирусной нефропатии (PVAN), особенно при вирусной инфекции типа ВК. В случаях ухудшения функции почек у пациентов с ослабленным иммунитетом, полиомавирусная нефропатия должна быть рассмотрена при дифференциальной диагностике. Следует рассмотреть возможность сокращения общей иммуносупрессии при развитии у реципиента полиомавирусной нефропатии, учитывая риск возможного отторжения трансплантата.

Вакцинация

Больные должны быть предупреждены о том, что во время лечения препаратами МФК вакцинация может быть менее эффективной и что следует избегать использования живых аттенуированных вакцин. Вакцинация от гриппа может быть полезной, поэтому в этом вопросе следует руководствоваться рекомендациями местных органов управления здравоохранением.

Желудочно-кишечные нарушения

В связи с тем, что использование производных МФК сочеталось с повышенной частотой побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе нечастыми случаями изъязвлений, кровотечений и перфораций, МФК следует применять с осторожностью у больных с серьезными заболеваниями желудочно- кишечного тракта в фазе обострения.

Сочетания с другими препаратами

В клинических исследованиях Мифортик применялся в сочетании со следующими препаратами: антитимоцитарный глобулин, базиликсимаб, циклоспорин (в форме микроэмульсии) и глюкокортикоиды. Эффективность и безопасность Мифортика при его применении с другими иммуносупрессивными препаратами не изучалась.

Женщины детородного возраста

Не следует начинать лечение Мифортиком до получения отрицательного результата теста на беременность. Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективную контрацепцию до и во время лечения, и в течение 6 недель после приема последней дозы Мифортика.

Беременность

Применение Мифортика во время беременности противопоказано, кроме случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения, чтобы предотвратить отторжение трансплантата.

Несмотря на отсутствие адекватных и хорошо контролируемых исследований применения Мифортика беременными женщинами, согласно данным Американского Национального регистра беременности у женщин после трансплантации (NTPR). использование мофетила микофенолата (ММФ) в сочетании с другими иммуносупрессантами во время беременности связано с повышенным риском врожденных пороков развития. Врожденные пороки развития, о которых сообщалось в связи с приемом ММФ, включают аномалии развития внешнего уха и другие дефекты лица, в т.ч. расщепление верхней губы и неба, а также врожденную грыжу диафрагмы, аномалии дистальных частей конечностей, порок сердца, аномалии пищевода и почек. Имеются сообщения о случаях самопроизвольных абортов у пациенток, получающих ММФ. Поскольку при приеме внутрь или при в/в введении ММФ превращается в МФК, вышеперечисленные риски следует учитывать и при применении препарата Мифортик. Тератогенный потенциал МФК наблюдался в экспериментальных доклинических исследованиях на животных.

Пациенток следует проинформировать о том, что в случае наступления беременности следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли МФК с грудным молоком. В связи с существованием потенциального риска развития серьезных нежелательных явлений у вскармливаемого ребенка под влиянием микофенолата натрия, необходимо решить вопрос либо о прекращении применения Мифортика, либо, учитывая важность лечения данным препаратом для матери, о прекращении грудного вскармливания на протяжении всего лечения и в течение 6 недель после его завершения.

Пациенты мужского пола

Мужчинам, принимающим Мифортик, и ведущим активную половую жизнь, рекомендуется пользоваться презервативами на всем протяжении терапии, а также в течение 13 недель после приема последней дозы препарата. Кроме того, половым партнершам пациентов мужского пола рекомендуется применять высокоэффективные средства контрацепции на протяжении всей терапии и в течение 13 недель после приема последней дозы препарата.

Таблетки Мифортик не следует раздавливать или разламывать, поскольку необходимо сохранить целостность кишечнорастворимой оболочки. При нарушении целостности таблеток Мифортик следует предотвращать вдыхание или прямой контакт порошка с кожей или слизистыми оболочками. Неиспользованный препарат следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Влияние приема Мифортика на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не установлено. Механизм действия, фармакодинамические эффекты и зарегистрированные побочные эффекты не предполагают возможность такого влияния.

Ацикловир и ганцикловир.

Потенциал миелосупрессии у пациентов, получавших одновременно Мифортик и ацикловир или ганцикловир, не изучался.

Повышенные уровни глюкуронида микофеноловой кислоты (ГМФК) и ацикловира/ганцикловира можно ожидать, когда ацикловир/ганцикловир и Мифортик применяются одновременно; возможно из-за того, что препараты конкурируют на уровне выведения из организма, так как секретируются почечными канальцами.

Изменения в фармакокинетике ГМФК, вероятно, не будут иметь клинического значения у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью существует вероятность увеличения концентрации ГМФК и ацикловира/ганцикловира в плазме крови. В этом случае следует соблюдать рекомендации по дозировке для ацикловира/ганцикловира, и пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Антацидные препараты, содержащие гидроксид магния и гидроксид алюминия. При одновременном назначении с антацидами всасывание микофенолата натрия снижается, в результате чего AUC МФК уменьшается на 37% и С_mах - на 25%. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении Мифортика с антацидными препаратами, содержащими гидроксиды магния и алюминия.

Ингибиторы протонной помпы. Сочетанное назначение здоровым добровольцам 1000 мг ММФ и пантопразола 40 мг дважды в день приводило к снижению AUC МФК на 27% и снижению С_mах МФК на 57%. Однако в том же исследовании не наблюдалось никаких изменений фармакокинетики МФК при сочетанном назначении Мифортика и пантопразола. Лекарственное взаимодействие между ММФ и ингибиторами протонной помпы может привести к клинически значимому изменению концентрации МФК, однако не выявлено значимого взаимодействия Мифортика и препаратов класса ингибиторов протонной помпы.

Азатиоприн. Поскольку специальных исследований взаимодействия Мифортика и азатиоприна не проводилось, эти препараты не следует назначать одновременно.

Холестирамин и препараты, влияющие на кишечнопеченочную циркуляцию. В связи со своей способностью блокировать всасывание препаратов в кишечнике, холестирамин может снижать концентрацию МФК в крови и AUC. В связи с возможным снижением эффективности Мифортика, следует соблюдать осторожность при сочетанном применении холестирамина и препаратов, нарушающих кишечно-печеночную циркуляцию.

Циклоспорин А. В исследованиях у больных со стабильным почечным трансплантатом было показано, что на фоне равновесных концентраций Мифортика фармакокинетика циклоспорина А не изменялась.

Такролимус. В перекрестном исследовании кальциневрина у пациентов со стабильным почечным трансплантатом постоянный уровень фармакокинетики Мифортика измерялся как во время лечения Неоралом®, так и такролимусом. Среднее значение AUC МФК было выше на 19%, С_mах - приблизительно на 20% ниже. Напротив, AUC и С_mах ГМФК было ниже приблизительно на 30% во время лечения такролимусом сравнительно с терапией Неоралом®.

Пероральные контрацептивы. Пероральные контрацептивы метаболизируются посредством реакций окисления, в то время как Мифортик - глюкуронирования. Влияние пероральных контрацептивов на фармакокинетику Мифортика маловероятно, и, следовательно, вряд ли можно ожидать каких-либо клинически значимых взаимодействий. С другой стороны, поскольку влияние длительной терапии Мифортиком на фармакокинетику пероральных контрацептивов пока еще не изучено, нельзя исключить снижение эффективности контрацептивов.

Живые вакцины. Не следует использовать живые вакцины у больных с нарушенным иммунным ответом. При использовании других вакцин продукция антител может быть снижена.

Ниже перечислены нежелательные явления, выявленные в двух контролируемых клинических исследованиях, в которых изучалась безопасность Мифортика и мофетила микофенолата у 423 пациентов с недавно впервые пересаженной почкой и у 322 пациентов со стабильной функцией трансплантата на длительной поддерживающей терапии (рандомизация 1:1). В обеих группах больных частота нежелательных явлений была одинаковой для обоих препаратов.

При применении Мифортика в сочетании с циклоспорином и глюкокортикоидами очень часто (>10%) наблюдались такие нежелательные явления как лейкопения и диарея.

Злокачественные новообразования. Пациенты, которые получают комбинированную иммуносупрессивную терапию, в том числе МФК, имеют повышенный риск развития лимфом и других злокачественных образований, особенно кожи. Случаи возникновения злокачественных образований, наблюдавшиеся в клинических исследованиях Мифортика, имели следующие показатели: лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развивались у 2 de novo (0,9%) пациентов и у 2 пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом на длительной поддерживающей терапии (1,3%), которые принимали Мифортик в течение 1 года; немеланомные карциномы кожи возникали у 0,9% de novo пациентов и 1,8% пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом на длительной поддерживающей терапии, которые принимали Мифортик в течение 1 года; другие виды злокачественных заболеваний возникали в 0,5 % de novo пациентов и 0,6% пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом на длительной поддерживающей терапии.

Инфекционные заболевания (оппортунистические инфекции). У всех больных, перенесших трансплантацию, имеется повышенный риск развития инфекционных заболеваний, который возрастает по мере повышения уровня иммуносупрессии. В контролируемых клинических исследованиях у больных с впервые пересаженной почкой, получавших в течение одного года Мифортик вместе с другими иммуносупрессивными средствами, наиболее часто отмечались цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция, кандидоз и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. ЦМВ инфекция (по серологическим данным, виремия или клинически выраженная) отмечалась у 21,6% больных с недавно пересаженной почкой и у 1,9% больных со стабильной функцией трансплантата на длительной поддерживающей терапии.

Пожилые больные. По причине иммуносупрессии риск нежелательных явлений у пожилых пациентов в целом повышен. Однако по данным клинических исследований, частота нежелательных явлений у пожилых пациентов, получавших Мифортик в составе комбинированной иммуносупрессивной терапии, была примерно такой же, как у пациентов более молодого возраста.

Ниже перечислены нежелательные явления, которые встречались в двух рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых исследованиях: у пациентов с почечным трансплантатом de novo и у пациентов с пересаженной почкой, ранее получавших поддерживающую терапию, когда Мифортик назначался в дозе 1440 мг/сут в течение 12 месяцев в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами. Эти явления имели возможную или вероятную причинно- следственную связь с приемом Мифортика.

Нежелательные явления приведены в соответствии с классификацией органов и систем по MedDRA и перечислены по убыванию частоты. Частота развития оценивается следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Инфекции и инвазии: очень часто: вирусные, бактериальные, грибковые инфекции; часто: инфекции верхних дыхательных путей, пневмония; нечасто: раневая инфекция, сепсис*, остеомиелит*.

Доброкачественные и злокачественные новообразования: нечасто: папиллома кожи*, базальноклеточная карцинома*, саркома Капоши*, лимфопролиферативные нарушения, плоскоклеточная карцинома*.

Со стороны системы кроветворения: очень часто: лейкопения; часто: анемия, тромбоцитопения, нейтропения; нечасто: лимфоцеле*, лимфопения*, лимфаденопатия*.

Нарушения метаболизма и питания: очень часто: гипокальциемия, гипокалиемия, гиперурикемия; часто: гиперкалиемия, гипомагниемия; нечасто: анорексия, гиперлипидемия, сахарный диабет*, гиперхолестеринемия*, гипофосфатемия.

Психические нарушения: часто: тревожность; нечасто: бредовое восприятие*.

Со стороны нервной системы: часто: головокружение, головная боль; нечасто: тремор, бессонница*.

Со стороны органа зрения: нечасто: конъюнктивит*, «затуманивание» зрения*.

Со стороны сердца: нечасто: тахикардия, отек легких*.

Со стороны сосудистой системы: очень часто: гипертензия, гипотензия; часто: ухудшение течения гипертензии.

Со стороны дыхательной системы: часто: кашель, одышка, одышка при нагрузке; нечасто: интерстициальное заболевание легких, включая фатальный фиброз легких, застой крови в легких, свистящее дыхание*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея; часто: вздутие живота, боль в области живота, констипация, диспепсия, метеоризм, гастрит, жидкий стул, тошнота, рвота; нечасто: напряженность брюшной стенки, панкреатит, отрыжка, галитоз*, кишечная непроходимость*, эзофагит*, пептическая язва*, субилеус*, желудочно-кишечное кровотечение, сухость во рту*, изъязвление губ*, закупорка выводного протока околоушной слюнной железы*, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь*, гиперплазия десен*, перитонит*.

Со стороны печени и желчных путей: часто: нарушение функциональных проб печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто: алопеция, закрытые травмы*, акне.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительных и костных тканей: часто: артралгия, астения, миалгия; нечасто: боль в спине*, мышечные судороги*.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: часто: повышенный уровень креатинина в крови; нечасто: гематурия*, некроз почечных канальцев*, стриктура уретры.

Со стороны организма в целом: часто: утомляемость, периферические отеки, пирексия; нечасто: гриппоподобные заболевания, отеки нижних конечностей*, боль, ригидность*, слабость*.

*нежелательные явления, отмеченные только у одного пациента из 372.

Профиль нежелательных явлений у пациентов с пересаженной почкой de novo и у пациентов, ранее получавших поддерживающую терапию, был схожим, однако частота развития нежелательных явлений во второй группе была несколько ниже.

В период постмаркетингового клинического применения выявлены следующие побочные эффекты:

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь была выявлена как побочная реакция после проведения клинических испытаний, в результате постмаркетингового наблюдения и спонтанных сообщений.

Перечисленные ниже побочные эффекты в целом оказались характерны для группы препаратов, содержащих в качестве активного вещества МФК (включая ММФ), как «класс-эффекты»:

Со стороны ЖКТ: колит, эзофагит (в том числе вызванные ЦМВ); гастрит, вызванный ЦМВ, панкреатит, перфорация стенки кишки, желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки, кишечная непроходимость.

Со стороны системы кроветворения: агранулоцитоз, нейтропения, панцитопения. Зарегистрированы сообщения о случаях развития парциальной красноклеточной аплазии костного мозга при лечении производными МФК в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.

Явления, связанные с иммуносупрессией: могут развиваться тяжелые, в ряде случаев угрожающие жизни инфекции, такие как менингит, бактериальный эндокардит, туберкулез, атипичные микобактериальные инфекции. Имеются сообщения о случаях прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии, иногда с летальным исходом. Возможно развитие полиомавирусной нефропатии, особенно при вирусной инфекции типа ВК.

Время от времени отмечаются случаи передозировки препарата Мифортик. При этом не у всех пациентов отмечались нежелательные явления, связанные с передозировкой. Отмеченные нежелательные явления соответствуют профилю безопасности данного класса лекарственных препаратов. Передозировка препарата Мифортик приводит к чрезмерному подавлению иммунной системы, в результате чего может повыситься восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистическим, летальным инфекциям и сепсису. В случае дискразий крови (например, при нейтропении с абсолютным числом нейтрофилов <1,5 * 10³/мкл или при анемии), возможно, понадобится приостановить применение препарата Мифортик или отменить его.

Хотя неактивный метаболит ГМФК выводится гемодиализом, не следует ожидать, что этот метод будет эффективно выводить клинически значимые количества активного МФК. Это в значительной степени обусловлено высокой степенью (97%) связывания МФК с белками плазмы. Холестирамин и другие секвестранты желчных кислот нарушают всасывание МФК из кишечника, и, следовательно, могут приводить к снижению ее концентрации в крови.

Таблетки 180 мг: 10 таблеток в блистере, 12 блистеров в упаковке.

Таблетки 360 мг: 10 таблеток в блистере, 12 блистеров в упаковке.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года

Препарат не следует использовать после истечения срока годности, отмеченного <ЕХР> на упаковке.

Отпускается из аптек по рецепту врача.

Производитель
Novartis Pharma Produktions GmbH, Германия
Адрес: Офлингер Штрассе 44, 79664 Вер, Германия
При возникновении нежелательных явлений и/или наличии претензий к качеству, пожалуйста, сообщите об этом по тел. +375 (17) 360 03 65