Вотриент: инструкция по применению

Активное вещество: пазопаниба гидрохлорид.

1таблетка,покрытаяпленочнойоболочкой,содержит216,7 мгпазопаниба гидрохлорида, что эквивалентно 200 мг пазопаниба;

1таблетка,покрытаяпленочнойоболочкой,содержит433,4 мгпазопаниба гидрохлорида, что эквивалентно 400 мг пазопаниба.

Вспомогательные вещества: натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, повидон К 30, целлюлоза микрокристаллическая; пленочная оболочка: для дозировки 200 мг - Опадрай розовый YS-1-14762-A (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол-400, полисорбат 80, железа оксид красный (Е172), для дозировки 400 мг - Опадрай белый YS-1-7706-G (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол-400, полисорбат 80).

Дозировка 200 мг: капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета. На одной стороне таблетки имеется гравировка «GS JT»;

Дозировка 400 мг: капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На одной стороне таблетки имеется гравировка «GS UHL».

Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы. КодАТХ: L01XE11.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Пазопаниб является активным, влияющим на многие рецепторы-мишени, пероральным ингибитором тирозинкиназ рецепторов эндотелиальных факторов роста-1,2,3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), рецепторов факторов роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-α и PDGFR-β), рецептора фактора стволовых клеток (c-KIT) со значениями ингибирующей концентрации в 50 % (IС3о) 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно. В доклинических экспериментах пазопаниб в дозозависимой форме ингибирует лиганд-индуцируемое автофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-β рецепторов в клетках. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2 в тканях легкого мышей, ангиогенез на моделях различных животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у мышей.

Клинические исследования

Почечно-клеточный рак

Эффективность и безопасность пазопаниба для лечения почечно-клеточного рака оценивалась в ходе двойного слепого рандомизированного, плацебо-контролируемого, мультицентрового исследования. Пациенты (n=435) с локально распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком были рандомизированы на группы, получающие пазопаниб в дозе 800 мг один раз в сутки или плацебо. Первичной целью исследования являлась оценка и сравнение групп исследования в отношении выживаемости без прогрессирования. Вторичная конечная точка исследования - общая выживаемость. Кроме того, в ходе исследования оценивалась суммарная эффективность терапии и длительность ответа на терапию.

Из 435 пациентов, участвующих в лечении, 233 пациента ранее не проходили лечения, а 202 являлись пациентами на терапии второй линии и ранее проходили терапию на основе IL-2 или INFa. Показатель общего состояния (ECOG) был схож в группе пазопаниба и группе плацебо (ECOG 0: 42% vs 41%, ECOG 1: 58% vs 59%). У большинства пациентов были благоприятные (39%) или средние (54%) прогностические факторы по классификации MSKCC (Мемориальный онкологический центр Слоуна-Кеттеринга) / Мотцера. У всех пациентов гистологически определялась светлоклеточная карцинома или преимущественно светлоклеточная карцинома. У около половины пациентов в процесс было вовлечено не менее трех органов, у большинства пациентов в начале исследования были метастазы в легких (74%) и/или лимфоузлах (54%).

Одинаковое соотношение пациентов в обеих группах исследования не получали предшествующего лечения и проходили предшествующее лечение цитокином (53% и 47% в группе пазопаниба, 54% и 46% в группе плацебо). В подгруппе с предшествующим лечением цитокином большая часть пациентов (75%) получали лечение на основе интерферона.

Одинаковое соотношение пациентов в обеих группах исследования ранее перенесли нефректомию (89% пациентов в группе пазопаниба и 88% пациентов в группе плацебо) и/или предшествующую лучевую терапию (22 % пациентов в группе пазопаниба и 15 % пациентов в группе плацебо).

Первичный анализ первичной конечной точки исследования (выживаемости без прогрессирования) основан на оценке заболевания в ходе независимой рентгенологической оценки во всей группе испытуемых (ранее не проходивших лечение и проходивших лечение цитокином).

Таблица 1. Общая эффективность лечения почечно-клеточного рака по данным независимой оценки (VEG105192)

Конечные точки / группа исследования	Пазопаниб	Плацебо	Соотношение рисков (95% CI)	Р(односторонний)
Выживаемость без прогрессирования Общее*число пациентовв зависимостиот назначенного леченияМедиана времени (месяцы)	N=2909,2	N=1454,2	0.46(0.34,0.62)	< 0.0000001
Частота ответа % (95% CI)	N=29030 (25.1, 35.6)	N=1453 (0.5, 6.4)		< 0.001

‘пациенты, ранее не проходившие лечение, а также пациенты, проходившие лечение цитокином.

По данным независимой оценки (VEG105192), у пациентов, ответивших на лечение, медиана времени до достижения ответа составила 11,9 недель, а среднее время длительности ответа - 58,7 недель.

Данные медианы общей выживаемости, представленные в протоколе конечного анализа выживаемости, составили 22,9 месяцев и 20,5 месяцев [соотношение рисков=0,91 (95% CI: 0.71, 1.16; р=0.224)] для пациентов, рандомизированных в группы пазопаниба и плацебо, соответственно. Показатели общей выживаемости потенциально могут не быть объективными, так как 54% пациентов из группы плацебо получали пазопаниб в ходе продолжения клинического исследования после прогрессирования заболевания. 66% пациентов в группе плацебо получили лечение после окончания исследования, по сравнению с 30% из группы пазопаниба.

Статистической разницы в отношении общего качества жизни с использованием EORTC QLQ-C30 и EuroQol EQ-5D в группах лечения выявлено не было.

По данным независимой оценки, в фазе 2 исследования, включавшего 225 пациентов с локально рецидивирующим или метастатическим светлоклеточным раком почки, частота объективных ответов составила 35%, а средняя длительность ответа на терапию - 68 недель. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,9 месяцев.

В ходе рандомизированного открытого клинического Фазы III исследования с параллельной группой по доказательству отсутствия меньшей эффективности (VEG108844) проводилось сравнение пазопаниба и сунитиниба по следующим показателям: безопасность, эффективность и качество жизни.

В исследовании VEG108844 пациенты (N=1110) с местнораспространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком (ПКР), не получавшие ранее системную терапию, рандомизировались к терапии пазопанибом (800 мг по схеме один раз в сутки без перерыва в лечении) или к терапии сунитинибом (50 мг по схеме один раз в сутки 6-недельными циклами, состоявшими из 4-недельного периода терапии и 2- недельного перерыва).

Основная цель данного исследования заключалась в изучении и сравнении показателей выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) у пациентов, получавших пазопаниб, и у пациентов, получавших сунитиниб. Группы терапии были схожи по демографическим характеристикам. Характеристики заболевания при постановке первоначального диагноза и на этапе отбора (скрининга) в группах терапии были схожие, у большинства пациентов имели место светлоклеточная гистология и болезнь IV стадии.

Применительно к первичной конечной точке (ВБПЗ) цель исследования VEG108844 была достигнута, поскольку не меньшая, в сравнении с сунитинибом, эффективность пазопаниба была подтверждена; об этом свидетельствовал тот факт, что верхняя граница 95% доверительного интервала (ДИ) для показателя отношения рисков была меньше установленного протоколом предела не меньшей эффективности, составлявшего 1,25. Общие результаты по эффективности приведены в Таблице 2.

Таблица 2. Общие результаты в отношении эффективности (VEG108844)

Конечная точка	ПазопанибN=557	СунитинибN=553	ОР (95% ДИ)
ВБПЗ
Общая
Медиана (в месяцах)	8.4	9.5	1.047
(95 % ДИ)	(8.3, 10.9)	(8.3, 11.0)	(0.898, 1.220)
Общая выживаемость
Медиана (в месяцах)	28.3	29.1	0.915а
(95 % ДИ)	(26.0, 35.5)	(25.4, 33.1)	(0.786, 1.065)

ОР=отношение рисков; ВБПЗ=Выживаемость без прогрессирования заболевания;

Р=0,245 (2-стороннее).

Анализ показателей ВБПЗ в подгруппах проводился с учетом 20 демографических и прогностических факторов. 95% доверительные интервалы во всех подгруппах включали показатель отношения рисков, равный 1. В следующих трех самых малочисленных подгруппах из указанных 20, точечная оценка отношения рисков превысила 1,25: пациенты без ранее проведенной нефректомии (n=186, ОР=1.403, 95% ДИ (0.955, 2.061), пациенты с исходным уровнем лактатдегидрогеназы (ЛДГ) > 1,5хВГН (n=68, ОР=1.72, 95% ДИ (0.943, 3.139) и пациенты с "низким риском" согласно оценке с использованием критериев Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга (MSKCC) (n=119, ОР=1.472, 95% ДИ (0.937, 2.313).

Саркома мягких тканей (СМТ)

Эффективность и безопасность пазопаниба для лечения саркомы мягких тканей оценивалась в ходе двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого мультицентрового базового исследования фазы III (VEG110727). Пациенты (n=369) с распространенной саркомой мягких тканей были рандомизированы в группы, получающие пазопаниб в дозе 800 мг один раз в сутки или плацебо. Важно отметить, что в исследование включались только пациенты с определенными гистологическими подтипами саркомы мягких тканей, поэтому эффективность и безопасность пазопаниба установлена только для этих подгрупп саркомы, вследствие чего лечение пазопанибом должно быть ограничено только этими подтипами саркомы мягких тканей.

Пациенты со следующими типами опухолей включались в исследование:

Фибробластические опухоли (фибросаркома у взрослых, миксофибросаркома, склерозирующая эпителиоидная фибросаркома, злокачественные одиночные фиброзные опухоли), так называемые, фиброгистиоцитарные опухоли (плеоморфная злокачественная фиброзная гистиоцитома, гигантоклеточная злокачественная фиброзная гистиоцитома, воспалительная злокачественная фиброзная гистиоцитома), лейомиосаркома, злокачественные опухоли гломуса, опухоли скелетных мышц (плеоморфная и альвеолярная рабдомиосаркома), сосудистые опухоли (эпителиоидная гемангиоэндетелиома, ангиосаркома), опухоли неясной дифференцировки (синовиальные, эпителиоидные, альвеолярная саркома мягких тканей, светлоклеточные опухоли, десмопластические мелкокруглоклеточные опухоли, внепочечные рабдоидные опухоли, злокачественная мезенхимома, околососудистая опухоль из эпителиальных клеток, интимапьная саркома), злокачественные опухоли периферических нервных стволов, недифференцированные саркомы мягких тканей без дополнительных уточнений и другие типы сарком (не перечисленные как не включаемые в исследование).

Пациенты со следующими типами опухолей не включались в исследование:

Адипоцитная саркома (все подтипы), все рабдомиосаркомы, которые не являются альвеолярными или плеоморфными, хондросаркома, остеогенная саркома, опухоль Юинга / примитивные нейроэктодермальные опухоли, стромальные опухоли ЖКТ, выбухающая дерматофибросаркома, воспалительная миофибробластическая саркома, злокачественная мезотелиома и смешанные мезодермальные опухоли матки.

Стоит отметить, что пациенты с адипоцитной саркомой были исключены из базового исследования фазы III, так как в предварительном исследовании фазы II (VEG20002) активность пазопаниба (время до прогрессирования - 12 недель) у пациентов с адипоцитными опухолями не соответствовала установленным условиям, позволяющим продолжать исследование.

Другие ключевые критерии включения в исследование VEG110727: гистологическое подтверждение злокачественной саркомы мягких тканей высокой или средней степени, а также прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев терапии метастической опухоли, или редицив в течение 12 месяцев (нео)-адъювантной терапии.

98% пациентов ранее получали доксорубицин, 70% пациентов - ифосфамид, 65% пациентов получали не менее трех препаратов химиотерапии перед включением в исследование.

Пациенты были разделены на группы с учетом показателя общего состояния ВОЗ (0 или 1) в начале исследования и количества линий предыдущей системной терапии (0 или 1 vs 2+). В каждой группе лечения было незначительно большее процентное соотношение пациентов с 2+ линиями предшествующей терапии распространенного рака (58% и 55% в группе лечения плацебо и пазопанибом, соответственно) по сравнению с 0 или 1 линией предшествующей системной терапии (42% и 45% для группы плацебо и пазопаниба, соответственно). Средняя продолжительность последующего периода наблюдения за пациентами (определенная как период с даты рандомизации до даты последнего контакта или смерти) была схожа в обеих группах лечения (9,36 месяцев для плацебо [диапазон 0,69 - 23,0 месяцев] и 10,04 месяцев для пазопаниба [диапазон 0,2-24,3 месяцев].

Первичная цель исследования заключалась в определении продолжительности выживаемости без прогрессирования (определялась в ходе независимой рентгенологической оценки), вторичная цель включала в себя общую выживаемость, суммарную эффективность терапии и длительность ответа на терапию.

Таблица 3. Общая эффективность лечения саркомы мягких тканей по данным независимой оценки (VEG110727).

Конечные точки/группа исследования	Пазопаниб	Плацебо	Соотношение рисков (95% CI)	ВеличинаР(двухсторонний)
Выживаемостьбезпрогрессирования Общее число пациентов взависимостиотназначенного лечения Медианавремени(недели)Лейомиосаркома Медианавремени(недели)Подгруппыссиновиальной саркомой Медианавремени(недели)Подгруппы с «другими саркомамимягкихтканей»Медианавремени(недели)	N=24620.0N=10920.1N=2517.9N=11220.1	N=1237.0N=498.1N=134.1N=614.3	0.35 (0.26, 0.48)0.37 (0.23, 0.60)0.43 (0.19, 0.98)0.39 (0.25, 0.60)	<0.001<0.0010.005<0.001
Общая выживаемостьОбщее число пациентов взависимостиотназначенного лечения Медианавремени(месяцы)Лейомиосаркома* Медианавремени(месяцы)Подгруппыссиновиальной саркомой* Медианавремени(месяцы)Подгруппы с «другими саркомамимягкихтканей»*Медианавремени(месяцы)	N=24612.6N=10916.7N=258.7N=11210.3	N=12310.7N=4914.1N=1321.6N=619.5	0.87 (0.67, 1.12)0.84(0.56, 1.26)1.62 (0.79, 3.33)0.84 (0.59, 1.21)	0.2560.3630.1150.325
Частотаответа(полный ответ + частичный ответ)% (95% CI) Длительность ответа Медианавремени(недели) (95% CI)	4 (2.3, 7.9)38.9(16.7,40.0)	0 (0.0, 3.0)

*Результаты общей выживаемости для определенных гистологических подтипов саркомы мягких тканей (лейомиосаркома, синовиальная саркома и «другие саркомы мягких тканей») должны интерпретироваться с осторожностью в связи с небольшим количеством пациентов и широким доверительным интервалом.

Схожее увеличение выживаемости без прогрессирования по данным исследовательского анализа наблюдалось в группе пазопаниба в сравнении с группой плацебо (в общей популяции пациентов соотношение рисков: 0.39; 95% CI, 0.30-0.52, р< 0.001).

Заключительный анализ общей выживаемости (ОВ), проведенный после развития 76% (280/369) событий (ОР 0.87, 95% ДИ 0.67, 1.12 р=0,256), не выявил значительных различий по ОВ между двумя группами.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило директиву, обязывавшую предоставлять на рассмотрение результаты исследований во всех подгруппах популяции пациентов детского возраста с применением Вотриента для лечения карциномы почки и карциномы почечной лоханки (за исключением нефробластомы, нефробластоматоза, светлоклеточной саркомы, мезобластической нефромы, медуллярной карциномы почки и рабдоидной опухоли почки).

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило принятие директивы, обязывающей предоставлять на рассмотрение результаты исследований в одной или нескольких подгруппах популяции пациентов детского возраста с применением Вотриента для лечения следующих заболеваний: рабдомиосаркома, саркома мягких тканей нерабдомиосаркомного типа и семейство опухолей саркомы Юинга. Информация о применении в педиатрии представлена в разделе «Способ применения и дозы».

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь пазопаниба в дозе 800 мг однократно пациентами с солидными опухолями максимальная концентрация в плазме (Сmах) составляет приблизительно 19 ± 13 мкг/мл, в среднем через 3,5 часа (диапазон от 1,0 до 11,9 часов) после приема, а величина AUC0-72 составляет около 650 ± 500 мкг*ч/мл. Ежедневный прием приводит к 1,23 - 4-кратному увеличению величины AUC0-72.

Существенного увеличения AUC и Сmах не наблюдалось при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.

Системная экспозиция пазопаниба увеличивается при приеме с пищей. Назначение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жира приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и Сmах. Таким образом, пазопаниб следует принимать, по меньшей мере, за 1 час до или через 2 часа после приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Прием 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение AUC(o-72) на 46% и Сmах приблизительно в 2 раза и вызывает уменьшение tmах (время достижения максимальной концентрации в плазме) приблизительно на 2 часа по сравнению с приемом целой таблетки. Данные результаты показывают, что биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приеме увеличивается при приеме раскрошенной таблетки по сравнению с целой таблеткой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляло более 99 % вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл.

Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-гликопротеина (Р-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени изоферментами CYP1A2 и CYP2C8. Четыре основные метаболита составляют только 6% экспозиции в плазме. Один из этих метаболитов ингибирует распространение VEGF-стимулированных эндотелиальных клеток пупочной вены человека с той же активностью, что и пазопаниб, в то время как другие метаболиты являются в 10-20 раз менее активными. Вследствие этого активность пазопаниба в основном зависит от экспозиции его в неизмененном виде.

Выведение

Пазопаниб выводится медленно со средним значением периода полувыведения 30,9 часа после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется, в основном, кишечником, при этом только менее 4 % принятой дозы выводится почками.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

После приема внутрь менее 4% пазопаниба выделяется в мочу в неизмененном виде или в форме метаболитов. Результаты моделирования фармакокинетики популяции (данные, полученные у пациентов с исходными значениями клиренса креатинина в диапазоне 30,8 - 150 мл/мин) показывают, что клинически значимое влияние почечной недостаточности на фармакокинетику пазопаниба является маловероятным, поэтому пациентам с клиренсом креатинина более 30 мл/мин коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении пазопаниба у пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин, так как нет опыта применения пазопаниба у данной категории пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции печени

Легкие нарушения

У пациентов с легким нарушением функции печени (нормальная концентрация билирубина при повышении активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) любой степени или повышение концентрации билирубина до 1,5 х верхней границы нормы (ВГН), независимо от уровня АЛТ) после однократной дозы пазопаниба 800 мг один раз в сутки средние значения Стах и AUC(0-24) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (см. таблицу 4). У пациентов с легкими нарушениями функции печени рекомендуемая доза пазопаниба составляет 800 мг один раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Умеренные нарушения

Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина > 1,5 х до 3 × ВГН, независимо от уровня АПТ) составляла 200 мг один раз в сутки. Средние значения Сmах и AUC(o-24) после приема 200 мг пазопаниба один раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляли приблизительно 44 % и 39 %, соответственно, от средних значений у пациентов с нормальной функцией печени после приема препарата в дозе 800 мг один раз в сутки (см. таблицу 4). Данные по безопасности и переносимости указывают на то, что доза пазопаниба должна быть снижена до 200 мг один раз в сутки у пациентов с умеренными нарушениями печеночной функции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тяжелые нарушения

Средние значения Стах и AUC(0.24) после приема 200 мг пазопаниба один раз в сутки у пациентов с тяжелыми нарушением функции печени составляли приблизительно 18% и 15%, соответственно, от средних значений у пациентов с нормальной функцией печени после приема препарата в дозе 800 мг один раз в сутки. В связи со сниженной экспозицией и ограниченным печеночным резервом пазопаниб не рекомендуется к применению у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (концентрация общего билирубина > 3 × ВГН, независимо от уровня АЛТ) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Таблица 4. Медианные значения фармакокинетических показателей пазопаниба в равновесном состоянии у пациентов с печеночной недостаточностью (ПН).

Г руппа	Оценивавшаяся доза	Стах (мкг/мл)	AUC (0-24) (мкг х ч/мл)	Рекомендуемая доза
Нормальная функция печени	800 мг один раз в сутки	52.0(17.1-85.7)	888.2 (345.5-1482)	800 мг один раз в сутки
ПНлегкойстепени	800 мг один раз в сутки	33.5 (11.3- 104.2)	774.2 (214.7- 2034.4)	800 мг один раз в сутки
ПНсреднейстепени	200 мг один раз в сутки	22.2 (4.2-32.9)	256.8(65.7-487.7)	200 мг один раз в сутки
ПНтяжелойстепени	200 мг один раз в сутки	9.4(2.4-24.3)	130.6(46.9-473.2)	Нерекомендуется

Показания к применению

Почечно-клеточный рак

Вотриент показан взрослым в качестве терапии первой линии распространенного почечно-клеточного рака, а также пациентам, которые проходили предшествующую терапию цитокинами для лечения распространенного рака почки.

Саркома мягких тканей

Вотриент показан для лечения определенных подтипов распространенной саркомы мягких тканей у взрослых, ранее получавших химиотерапию для лечения метастатической болезни или у пациентов с прогрессированием саркомы в течение 12 месяцев после (нео)адъювантной терапии.

Эффективность и безопасность были установлены только для определенных гистологических подтипов саркомы мягких тканей (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Клинические исследования»).