Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина.
Код ATX L01BC07.
Код ATX L01BC07.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Противоопухолевое действие азацитидина обусловлено разнообразными механизмами, включая гипометилирование ДНК и цитотоксическое действие на патологически измененные гемопоэтические клетки костного мозга. Механизмы, участвующие в реализации цитотоксического действия азацитидина, основаны на ингибировании синтеза ДНК, РНК и белков, инкорпорацию препарата в ДНК и РНК, а также активацию путей повреждения ДНК. Непролиферирующие клетки практически не чувствительны к азацитидину. Инкорпорация азацитидина в ДНК приводит к инактивации метилтрансфераз ДНК, в результате чего происходит гипометилирование ДНК. Гипометилирование ДНК в аберрантно метилированных генах, участвующих в регуляции нормального клеточного цикла, дифференцировки и клеточной смерти, может вызвать реэкспрессию гена и восстановление механизмов подавления опухолевого роста у самих раковых клеток. Клиническая значимость механизма гипометилирования ДНК в сравнении с цитотоксическим и другими эффектами азацитидина еще не установлена.
Фармакокинетика
Абсорбция
После подкожного введения Вендус-ТФ быстро абсорбируется, достигая максимальной концентрации в плазме Сmax 750±403 нг/мл через 0,5 ч после введения (первая точка отбора). Абсолютная биодоступность Вендус-ТФ при подкожном введении составляет 89% по отношению к данному показателю при внутривенном введении на основании результатов определения площади под кривой “концентрация-время” (AUC).
Метаболизм
Результаты исследования in vitro показали, что в метаболизме Вендус-ТФ не участвуют изоферменты системы цитохрома Р450 (CYPs), УДФ-глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза и глютатионтрансфераза.
Вендус-ТФ метаболизируется путем спонтанного гидролиза и дезаминирования, которое индуцируется цитидиндезаминазой.
Выведение
Вендус-ТФ быстро выводится из организма, его период полувыведения t1/2 после подкожного введения составляет 41±8 мин. После подкожного введения однократной дозы один раз в сутки в течение 7 суток накопления не происходит. Большая часть азацитидина и/или его метаболитов выводится почками. Через кишечник выводится менее 1% лекарственного средства.
Влияние нарушения функции печени или почек, а также возраста, пола или расовой принадлежности на фармакокинетические параметры Вендус-ТФ не изучалось.
Противоопухолевое действие азацитидина обусловлено разнообразными механизмами, включая гипометилирование ДНК и цитотоксическое действие на патологически измененные гемопоэтические клетки костного мозга. Механизмы, участвующие в реализации цитотоксического действия азацитидина, основаны на ингибировании синтеза ДНК, РНК и белков, инкорпорацию препарата в ДНК и РНК, а также активацию путей повреждения ДНК. Непролиферирующие клетки практически не чувствительны к азацитидину. Инкорпорация азацитидина в ДНК приводит к инактивации метилтрансфераз ДНК, в результате чего происходит гипометилирование ДНК. Гипометилирование ДНК в аберрантно метилированных генах, участвующих в регуляции нормального клеточного цикла, дифференцировки и клеточной смерти, может вызвать реэкспрессию гена и восстановление механизмов подавления опухолевого роста у самих раковых клеток. Клиническая значимость механизма гипометилирования ДНК в сравнении с цитотоксическим и другими эффектами азацитидина еще не установлена.
Фармакокинетика
Абсорбция
После подкожного введения Вендус-ТФ быстро абсорбируется, достигая максимальной концентрации в плазме Сmax 750±403 нг/мл через 0,5 ч после введения (первая точка отбора). Абсолютная биодоступность Вендус-ТФ при подкожном введении составляет 89% по отношению к данному показателю при внутривенном введении на основании результатов определения площади под кривой “концентрация-время” (AUC).
Метаболизм
Результаты исследования in vitro показали, что в метаболизме Вендус-ТФ не участвуют изоферменты системы цитохрома Р450 (CYPs), УДФ-глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза и глютатионтрансфераза.
Вендус-ТФ метаболизируется путем спонтанного гидролиза и дезаминирования, которое индуцируется цитидиндезаминазой.
Выведение
Вендус-ТФ быстро выводится из организма, его период полувыведения t1/2 после подкожного введения составляет 41±8 мин. После подкожного введения однократной дозы один раз в сутки в течение 7 суток накопления не происходит. Большая часть азацитидина и/или его метаболитов выводится почками. Через кишечник выводится менее 1% лекарственного средства.
Влияние нарушения функции печени или почек, а также возраста, пола или расовой принадлежности на фармакокинетические параметры Вендус-ТФ не изучалось.
Показания к применению
Вендус-ТФ показан для лечения взрослых пациентов, которым не может быть выполнена трансплантация гематопоэтических стволовых клеток, имеющих:
- миелодиспластический синдром (МДС) с высокой или промежуточной-2 степенью риска в соответствии со шкалой IPSS (Международная прогностическая система баллов). В некоторых случаях МДС может привести к развитию острого миелоидного лейкоза (ОМЛ, типа рака, затрагивающий белые клетки крови, называемые миелоидные клетки). Вендус-ТФ используется у пациентов с высоким риском развития ОМЛ или смерти;
- хронический миеломоноцитарный лейкоз с 10-29% бластов костного мозга и без признаков МДС;
- ОМЛ, который развился из МДС. Вендус-ТФ используется только тогда, когда костный мозг содержит от 20 до 30% аномальных клеток.
- ОМЛ у пациентов в возрасте 65 лет и старше, которым не может быть выполнена трансплантация гематопоэтических стволовых клеток. У этих больных Вендус-ТФ используется, когда костный мозг содержит более 30% аномальных клеток.
- миелодиспластический синдром (МДС) с высокой или промежуточной-2 степенью риска в соответствии со шкалой IPSS (Международная прогностическая система баллов). В некоторых случаях МДС может привести к развитию острого миелоидного лейкоза (ОМЛ, типа рака, затрагивающий белые клетки крови, называемые миелоидные клетки). Вендус-ТФ используется у пациентов с высоким риском развития ОМЛ или смерти;
- хронический миеломоноцитарный лейкоз с 10-29% бластов костного мозга и без признаков МДС;
- ОМЛ, который развился из МДС. Вендус-ТФ используется только тогда, когда костный мозг содержит от 20 до 30% аномальных клеток.
- ОМЛ у пациентов в возрасте 65 лет и старше, которым не может быть выполнена трансплантация гематопоэтических стволовых клеток. У этих больных Вендус-ТФ используется, когда костный мозг содержит более 30% аномальных клеток.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к любому из компонентов лекарственного средства Вендус-ТФ;
- распространенные метастазы в печени;
- кормление грудью и беременность.
- распространенные метастазы в печени;
- кормление грудью и беременность.
Способ применения и дозировка
Подкожно в область плеча, бедра или живота. Места инъекции должны чередоваться. Место для очередной инъекции должно находиться на удалении более чем 2,5 см от предыдущего. Вендус-ТФ не должен вводиться в поврежденные, гиперемированные, уплотненные или болезненные участки кожи (в т.ч. участки кожи с кровоизлияниями). Лечение Вендус-ТФ должно назначаться и проходить под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств. Перед введением лекарственного средства рекомендуется назначить препараты против тошноты и рвоты.
Дозировка
Рекомендуемая начальная доза при проведении первого цикла терапии для всех больных, независимо от значений исходных гематологических показателей, составляет 75 мг/м2 поверхности тела и вводится ежедневно в течение 7 дней с последующим перерывом в 21 день (28-дневный терапевтический цикл).
Должно быть проведено не менее 6 терапевтических циклов. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления симптомов прогрессирования заболевания.
В ходе наблюдения за больными оценивают ответ со стороны показателей крови и возможные проявления токсичности, в частности со стороны крови и почек, которые могут требовать отсрочки следующего курса лечения или коррекции дозы.
Лабораторные тесты
До начала терапии и перед началом каждого цикла должны быть получены результаты исследования функциональной активности печени, концентрации креатинина и бикарбонатов сыворотки крови. Также необходимы данные развернутого анализа крови. Регулярные анализы крови показаны для мониторирования эффективности и безопасности лечения, как минимум, они требуются перед началом лечения.
Ниже представлены возможности изменения дозы Вендус-ТФ при развитии различных видов токсичности.
Модификация дозы при выявлении симптомов гематологической токсичности
Гематологической токсичностью считается максимальное снижение количества клеток в течение данного цикла лечения, если уровень тромбоцитов опускается ниже 50 × 109/л и/или абсолютное количество нейтрофилов опускается ниже 1 × 109/л.
Восстановлением считается повышение количества клеток в клеточной (ых) линии (ях) на, по меньшей мере, половину разницы между исходным количеством клеток и надиром (т;е. количество клеток при восстановлении ≥ надир + (0,5 х [исходное количество - надир]).
Пациенты с исходными (до начала терапии Вендус-ТФ) показателями количества лейко-цитов ≥3,0 × 109/л, абсолютного количества нейтрофилов ≥1,5 × 109/л, количества тромбоцитов ≥75 × 109/л
Если на фоне лечения лекарственным средством Вендус-ТФ у этих пациентов появляются симптомы гематологической токсичности, следующий цикл лечения откладывается до восстановления количества тромбоцитов и абсолютного количества нейтрофилов до исходных значений. Если продолжительность восстановительного периода не превышает 14 дней, модификация дозы не требуется. Если количество клеток крови не увеличилось до необходимого уровня в течение 14 дней, доза лекарственного средства должна быть снижена согласно рекомендациям, изложенным ниже в таблице.
При использовании модифицированной дозы продолжительность цикла терапии должна вернуться к 28 дням.
*Восстановление = к-во ≥ минимальное к-во + (0,5 х [исходное к-во - минимальное к-во]).
Больные с исходными показателями (до начала терапии Вендус-ТФ) количества лейкоцитов <3,0× 109/л, абсолютного количества нейтрофилов <1,5× 109/л, количества тромбоцитов <75× 109/л
Если перед очередным курсом лечения Вендус-ТФ наблюдается снижение количества лейкоцитов, или абсолютного количества нейтрофилов, или тромбоцитов не более 50% от их исходных значений или более 50%, но при наличии признаков улучшения дифференциации любого клеточного ростка, схема введения лекарственного средства Вендус-ТФ и его доза не должны меняться.
Пациентам, у которых количество клеток крови не превысило 50% порога от исходного уровня при отсутствии признаков улучшения дифференциации клеточных ростков, очередной курс лечения Вендус-ТФ должен быть отсрочен до восстановления абсолютного количества нейтрофилов и тромбоцитов. Если восстановительный процесс занял не более 14 дней, корректировка дозы лекарственного средства не требуется. Если количество клеток крови не достигло желаемого уровня в течение 14 дней, необходимо определение клеточного насыщения костного мозга. При показателе клеточного насыщения >50% не требуется изменения дозы лекарственного средства. Если клеточное насыщение костного мозга <50%, введение Вендус-ТФ должно быть отложено, а доза уменьшена согласно рекомендациям, приведенным в таблице:
*Восстановление = к-во ≥ минимальное к-во + (0,5 х [исходное к-во - минимальное к-во]).
При использовании модифицированной дозы продолжительность цикла должна быть восстановлена до 28 дней.
Пример расчета индивидуальной дозы азацитидина представлен в таблице ниже:
Применение у пациентов с нарушением функции почек
Лекарственное средство Вендус-ТФ допускается назначать пациентам с нарушением функции почек без изменения начальной дозы. При необъяснимом снижении уровня бикарбонатов в сыворотке менее 20 ммоль/л доза лекарственного средства для следующего цикла терапии должна быть уменьшена на 50%. При необъяснимом повышении уровня креатинина сыворотки крови или концентрации азота мочевины в крови в 2 раза или более от исходных значений или выше верхней границы нормы очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза лекарственного средства в следующем цикле должна быть уменьшена на 50%.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
Специальных исследований у пациентов с нарушениями функций печени не проводилось. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для своевременного выявления нежелательных явлений. Данной категории пациентов не требуется изменять начальную дозу лекарственного средства. Последующая модификация дозы будет зависеть от результатов исследования крови. Вендус-ТФ противопоказан больным с распространенными метастазами в печени.
Пациенты пожилого возраста
Пожилым пациентам не требуется специального режима дозирования. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.
Дети и подростки
Вендус-ТФ не рекомендуется назначать детям младше 18 лет ввиду недостаточного клинического опыта.
Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инъекции
Содержимое флакона растворяют в 4 мл воды для инъекций до концентрации 25 мг/мл. После добавления воды во флакон для инъекций его необходимо энергично потрясти до получения однородной суспензии белого цвета. Если необходимая доза превышает 100 мг, используют 2 флакона.
Непосредственно перед введением необходимо повторно перевести содержимое шприца в состояние суспензии. Для этого энергично покатайте шприц между ладонями до получения однородной суспензии белого цвета. Температура суспензии во время инъекции должна составлять 20-25 °C. Не используйте порошок, если он содержит крупные частицы.
Для проведения подкожной инъекции рекомендуется использовать иглу 25 калибра, при этом игла вводится под кожу плеча, бедра или живота под углом 45-90°. В одну область вводится не более 4 мл растворенного лекарственного средства. Дозы более 4 мл следует вводить в 2 разные области.
Суспензию Вендус-ТФ следует готовить непосредственно перед использованием. Готовую суспензию хранить при температуре не более 25 °C в течение 45 минут или при температуре 2-8 °C не более 8 часов.
Перед введением дайте шприцу достичь температуры 20-25 °C (но не более чем в течение 30 минут). Если данные временные ограничения превышены, приготовленная суспензия должна быть уничтожена соответствующим образом, взамен нее должна быть приготовлена новая суспензия.
Рекомендации по внутривенному введению
Разбавьте содержимое соответствующего количества флаконов для получения нужной дозы. Каждый флакон восстанавливают 10 мл воды для инъекций. Для полного растворения сухого вещества следует энергично встряхнуть или покатать шприц между ладонями. Полученный раствор содержит 10 мг/мл азацитидина. Раствор должен быть прозрачным.
Наберите необходимое количество раствора лекарственного средства и введите в инфузионный мешок объемом 50-100 мл, содержащий раствор хлорида натрия для инъекций либо раствор Рингера для инъекций с лактатом.
Несовместимость раствора для внутривенного введения
Вендус-ТФ не совместим с 5% раствором декстрозы, хеспаном или растворами, содержащими бикарбонат. Данные растворы имеют потенциальное свойство увеличивать скорость распада азацитидина, поэтому их не следует использовать.
Внутривенное введение
Раствор лекарственного средства назначают внутривенно. Введение общей дозы проводят в течение 10-40 минут. Введение должно быть завершено в течение 1 часа после восстановления содержимого флакона.
Дозировка
Рекомендуемая начальная доза при проведении первого цикла терапии для всех больных, независимо от значений исходных гематологических показателей, составляет 75 мг/м2 поверхности тела и вводится ежедневно в течение 7 дней с последующим перерывом в 21 день (28-дневный терапевтический цикл).
Должно быть проведено не менее 6 терапевтических циклов. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления симптомов прогрессирования заболевания.
В ходе наблюдения за больными оценивают ответ со стороны показателей крови и возможные проявления токсичности, в частности со стороны крови и почек, которые могут требовать отсрочки следующего курса лечения или коррекции дозы.
Лабораторные тесты
До начала терапии и перед началом каждого цикла должны быть получены результаты исследования функциональной активности печени, концентрации креатинина и бикарбонатов сыворотки крови. Также необходимы данные развернутого анализа крови. Регулярные анализы крови показаны для мониторирования эффективности и безопасности лечения, как минимум, они требуются перед началом лечения.
Ниже представлены возможности изменения дозы Вендус-ТФ при развитии различных видов токсичности.
Модификация дозы при выявлении симптомов гематологической токсичности
Гематологической токсичностью считается максимальное снижение количества клеток в течение данного цикла лечения, если уровень тромбоцитов опускается ниже 50 × 109/л и/или абсолютное количество нейтрофилов опускается ниже 1 × 109/л.
Восстановлением считается повышение количества клеток в клеточной (ых) линии (ях) на, по меньшей мере, половину разницы между исходным количеством клеток и надиром (т;е. количество клеток при восстановлении ≥ надир + (0,5 х [исходное количество - надир]).
Пациенты с исходными (до начала терапии Вендус-ТФ) показателями количества лейко-цитов ≥3,0 × 109/л, абсолютного количества нейтрофилов ≥1,5 × 109/л, количества тромбоцитов ≥75 × 109/л
Если на фоне лечения лекарственным средством Вендус-ТФ у этих пациентов появляются симптомы гематологической токсичности, следующий цикл лечения откладывается до восстановления количества тромбоцитов и абсолютного количества нейтрофилов до исходных значений. Если продолжительность восстановительного периода не превышает 14 дней, модификация дозы не требуется. Если количество клеток крови не увеличилось до необходимого уровня в течение 14 дней, доза лекарственного средства должна быть снижена согласно рекомендациям, изложенным ниже в таблице.
При использовании модифицированной дозы продолжительность цикла терапии должна вернуться к 28 дням.
| Количество клеток крови | % от начальной дозы для следующего цикла, если восстановление* количества клеток крови потребовало больше 14 дней | |
| Абсолютное количество нейтрофилов, × 109/л | Количество тромбоцитов, × 109/л | |
| ≤1,0 | ≤50,0 | 50% |
| >1,0 | >50,0 | 100% |
Больные с исходными показателями (до начала терапии Вендус-ТФ) количества лейкоцитов <3,0× 109/л, абсолютного количества нейтрофилов <1,5× 109/л, количества тромбоцитов <75× 109/л
Если перед очередным курсом лечения Вендус-ТФ наблюдается снижение количества лейкоцитов, или абсолютного количества нейтрофилов, или тромбоцитов не более 50% от их исходных значений или более 50%, но при наличии признаков улучшения дифференциации любого клеточного ростка, схема введения лекарственного средства Вендус-ТФ и его доза не должны меняться.
Пациентам, у которых количество клеток крови не превысило 50% порога от исходного уровня при отсутствии признаков улучшения дифференциации клеточных ростков, очередной курс лечения Вендус-ТФ должен быть отсрочен до восстановления абсолютного количества нейтрофилов и тромбоцитов. Если восстановительный процесс занял не более 14 дней, корректировка дозы лекарственного средства не требуется. Если количество клеток крови не достигло желаемого уровня в течение 14 дней, необходимо определение клеточного насыщения костного мозга. При показателе клеточного насыщения >50% не требуется изменения дозы лекарственного средства. Если клеточное насыщение костного мозга <50%, введение Вендус-ТФ должно быть отложено, а доза уменьшена согласно рекомендациям, приведенным в таблице:
| Клеточное насыщение костного мозга | % от начальной дозы для следующего цикла, если восстановление* количества клеток крови потребовало больше 14 дней | |
| Восстановление* ≤21 день | Восстановление* >21 день | |
| 15-50% | 100% | 50% |
| <15% | 100% | 33% |
При использовании модифицированной дозы продолжительность цикла должна быть восстановлена до 28 дней.
Пример расчета индивидуальной дозы азацитидина представлен в таблице ниже:
| м2 поверхности тела | 100% рекомендованной начальной дозы (75 мг/м2) | 50% рекомендованной начальной дозы (37,5 мг/м2) | 33% рекомендованной начальной дозы (25 мг/м2) | |||
| Суточная доза, мг | Объем раствора, мл** | Суточная доза, мг | Объем раствора, мл* | Суточная доза, мг | Объем раствора, мл* | |
| 1,4 | 105 | 4,2 | 52,5 | 2,1 | 35 | 1,4 |
| 1,5 | 112,5 | 4,5 | 56,25 | 2,25 | 37,5 | 1,5 |
| 1,6 | 120 | 4,8 | 60 | 2,4 | 40 | 1,6 |
| 1,7 | 127,5 | 5,1 | 63,75 | 2,55 | 42,5 | 1,7 |
| 1,8 | 135 | 5,4 | 67,5 | 2,7 | 45 | 1,8 |
| 1,9 | 142,5 | 5,7 | 71,25 | 2,85 | 47,5 | 1,9 |
|
* – 1 флакон, содержащий 100 мг азацитидина ** – 2 флакона, содержащих 100 мг азацитидина. |
||||||
Лекарственное средство Вендус-ТФ допускается назначать пациентам с нарушением функции почек без изменения начальной дозы. При необъяснимом снижении уровня бикарбонатов в сыворотке менее 20 ммоль/л доза лекарственного средства для следующего цикла терапии должна быть уменьшена на 50%. При необъяснимом повышении уровня креатинина сыворотки крови или концентрации азота мочевины в крови в 2 раза или более от исходных значений или выше верхней границы нормы очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза лекарственного средства в следующем цикле должна быть уменьшена на 50%.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
Специальных исследований у пациентов с нарушениями функций печени не проводилось. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для своевременного выявления нежелательных явлений. Данной категории пациентов не требуется изменять начальную дозу лекарственного средства. Последующая модификация дозы будет зависеть от результатов исследования крови. Вендус-ТФ противопоказан больным с распространенными метастазами в печени.
Пациенты пожилого возраста
Пожилым пациентам не требуется специального режима дозирования. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.
Дети и подростки
Вендус-ТФ не рекомендуется назначать детям младше 18 лет ввиду недостаточного клинического опыта.
Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инъекции
Содержимое флакона растворяют в 4 мл воды для инъекций до концентрации 25 мг/мл. После добавления воды во флакон для инъекций его необходимо энергично потрясти до получения однородной суспензии белого цвета. Если необходимая доза превышает 100 мг, используют 2 флакона.
Непосредственно перед введением необходимо повторно перевести содержимое шприца в состояние суспензии. Для этого энергично покатайте шприц между ладонями до получения однородной суспензии белого цвета. Температура суспензии во время инъекции должна составлять 20-25 °C. Не используйте порошок, если он содержит крупные частицы.
Для проведения подкожной инъекции рекомендуется использовать иглу 25 калибра, при этом игла вводится под кожу плеча, бедра или живота под углом 45-90°. В одну область вводится не более 4 мл растворенного лекарственного средства. Дозы более 4 мл следует вводить в 2 разные области.
Суспензию Вендус-ТФ следует готовить непосредственно перед использованием. Готовую суспензию хранить при температуре не более 25 °C в течение 45 минут или при температуре 2-8 °C не более 8 часов.
Перед введением дайте шприцу достичь температуры 20-25 °C (но не более чем в течение 30 минут). Если данные временные ограничения превышены, приготовленная суспензия должна быть уничтожена соответствующим образом, взамен нее должна быть приготовлена новая суспензия.
Рекомендации по внутривенному введению
Разбавьте содержимое соответствующего количества флаконов для получения нужной дозы. Каждый флакон восстанавливают 10 мл воды для инъекций. Для полного растворения сухого вещества следует энергично встряхнуть или покатать шприц между ладонями. Полученный раствор содержит 10 мг/мл азацитидина. Раствор должен быть прозрачным.
Наберите необходимое количество раствора лекарственного средства и введите в инфузионный мешок объемом 50-100 мл, содержащий раствор хлорида натрия для инъекций либо раствор Рингера для инъекций с лактатом.
Несовместимость раствора для внутривенного введения
Вендус-ТФ не совместим с 5% раствором декстрозы, хеспаном или растворами, содержащими бикарбонат. Данные растворы имеют потенциальное свойство увеличивать скорость распада азацитидина, поэтому их не следует использовать.
Внутривенное введение
Раствор лекарственного средства назначают внутривенно. Введение общей дозы проводят в течение 10-40 минут. Введение должно быть завершено в течение 1 часа после восстановления содержимого флакона.
Меры предосторожности
Лечение Вендус-ТФ должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.
Гематологическая токсичность
Наиболее частыми побочными эффектами при лечении азацитидином являлись тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения, особенно во время первых двух циклов терапии.
Развернутый анализ крови должен проводиться для контроля эффективности лечения и возможных побочных реакций как минимум перед каждым циклом лечения. После проведения первого лечебного цикла дозировка для последующего лечения рассчитывается на основе исходных показателей и их динамики в процессе лечения.
Медицинский персонал и пациент должны получить указания о необходимости контроля температуры тела (лихорадки) и симптомов, позволяющих диагностировать кровотечение.
Нарушения функции печени
Специальных исследований у больных с нарушениями функций печени не проводилось. Больные с тяжелой печеночной недостаточностью, обусловленной метастазами, должны быть проинформированы о прогрессирующей печеночной коме и смерти во время лечения, особенно это касается пациентов с исходным уровнем сывороточного альбумина <30 г/л и прогрессирующими раковыми опухолями печени.
Нарушения функции почек
У пациентов, получавших лечение азацитидином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, редко отмечались нарушения функции почек, включавшие раз-личные состояния от повышения уровня креатинина до развития почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом. У 5 пациентов с хроническим миелолейкозом, которые получали лечение азацитидином и этопозидом, отмечено развитие почечного клубочкового ацидоза с концентрацией бикарбоната сыворотки менее 20 ммоль/л, гипокалиемии менее 3 ммоль/л и отщелачивания мочи.
Следует информировать пациентов о том, что они незамедлительно должны сообщать о проявлениях олигурии и анурии медицинским работникам.
Хотя клинически значимой разницы по частоте возникновения нежелательных реакций у участников клинических исследований с нормальной функцией почек по сравнению с участниками с почечной недостаточностью выявлено не было, больные с тяжелой почечной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для контроля нежелательных явлений на предмет возникновения токсичности, поскольку азацитидин и/или его метаболиты выводятся преимущественно почками.
Лабораторные тесты
До начала терапии и перед началом каждого цикла должны быть получены результаты исследования функциональной активности печени и креатинина сыворотки крови, а также данные развернутого анализа крови. Регулярные анализы крови показаны для мониторирования эффективности и безопасности лечения.
Сердечно-сосудистые и легочные заболевания
Последние данные клинического исследования пациентов, страдающих сердечной недостаточностью и легочными заболеваниями, показали значительное увеличение числа случаев сердечно-сосудистых нарушений. Таким образом, следует проявить осторожность при назначении азацитидина данным пациентам. Следует проводить сердечно-легочные обследования до и во время лечения азацитидином.
Некротический фасциит
Сообщалось о случаях некротического фасциита у пациентов, которые проходили лечение азацитидином, включая случаи летального исхода. У пациентов с развитием некротического фасциита необходимо прервать лечение азацитидином и незамедлительно применить соответствующее лечение.
Инфекции
Миелосупрессия может привести к нейтропении и увеличению риска инфекции. У пациентов на фоне лечения азацитидином отмечались серьезные побочные реакции, такие как сепсис на фоне нейтропении (0,8%) и пневмония (2,5%), некоторые с летальным исходом. В случае инфекционных осложнений возможно назначение этиотропного лечения и колониестимулирующего фактора при нейтропении.
Кровотечение
У пациентов, получающих лечение азацитидином, могут развиваться кровотечения, в том числе относящиеся к категории серьезных побочных реакций, такие как желудочно-кишечные (0,8%) и внутричерепные кровотечения (0,5%). Необходимо осуществлять контроль симптомов, позволяющих диагностировать кровотечения, в особенности у пациентов с исходной тромбоцитопенией или тромбоцитопенией, возникшей на фоне лечения.
Гиперчувствительность
У пациентов, получавших лечение азацитидином, отмечались реакции гиперчувствительности, относящиеся к категории серьезных (0,25%). В случае развития анафилактических реакций лечение азацитидином должно быть немедленно остановлено и назначено симптоматическое лечение.
Нежелательные реакции со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
Большинство побочных реакций со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки отмечалось в месте инъекции. Большинство подобных реакций возникало во время двух первых циклов лечения, при этом отмечалась тенденция к их уменьшению при продолжении лечения. Такие местные нежелательные реакции, как сыпь, воспаление, зуд в месте инъекции, эритема, повреждение кожи могут потребовать назначения лекарственных средств, например, антигистаминных препаратов, кортикостероидов и нестероидных противовоспалительных препаратов.
Гематологическая токсичность
Наиболее частыми побочными эффектами при лечении азацитидином являлись тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения, особенно во время первых двух циклов терапии.
Развернутый анализ крови должен проводиться для контроля эффективности лечения и возможных побочных реакций как минимум перед каждым циклом лечения. После проведения первого лечебного цикла дозировка для последующего лечения рассчитывается на основе исходных показателей и их динамики в процессе лечения.
Медицинский персонал и пациент должны получить указания о необходимости контроля температуры тела (лихорадки) и симптомов, позволяющих диагностировать кровотечение.
Нарушения функции печени
Специальных исследований у больных с нарушениями функций печени не проводилось. Больные с тяжелой печеночной недостаточностью, обусловленной метастазами, должны быть проинформированы о прогрессирующей печеночной коме и смерти во время лечения, особенно это касается пациентов с исходным уровнем сывороточного альбумина <30 г/л и прогрессирующими раковыми опухолями печени.
Нарушения функции почек
У пациентов, получавших лечение азацитидином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, редко отмечались нарушения функции почек, включавшие раз-личные состояния от повышения уровня креатинина до развития почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом. У 5 пациентов с хроническим миелолейкозом, которые получали лечение азацитидином и этопозидом, отмечено развитие почечного клубочкового ацидоза с концентрацией бикарбоната сыворотки менее 20 ммоль/л, гипокалиемии менее 3 ммоль/л и отщелачивания мочи.
Следует информировать пациентов о том, что они незамедлительно должны сообщать о проявлениях олигурии и анурии медицинским работникам.
Хотя клинически значимой разницы по частоте возникновения нежелательных реакций у участников клинических исследований с нормальной функцией почек по сравнению с участниками с почечной недостаточностью выявлено не было, больные с тяжелой почечной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для контроля нежелательных явлений на предмет возникновения токсичности, поскольку азацитидин и/или его метаболиты выводятся преимущественно почками.
Лабораторные тесты
До начала терапии и перед началом каждого цикла должны быть получены результаты исследования функциональной активности печени и креатинина сыворотки крови, а также данные развернутого анализа крови. Регулярные анализы крови показаны для мониторирования эффективности и безопасности лечения.
Сердечно-сосудистые и легочные заболевания
Последние данные клинического исследования пациентов, страдающих сердечной недостаточностью и легочными заболеваниями, показали значительное увеличение числа случаев сердечно-сосудистых нарушений. Таким образом, следует проявить осторожность при назначении азацитидина данным пациентам. Следует проводить сердечно-легочные обследования до и во время лечения азацитидином.
Некротический фасциит
Сообщалось о случаях некротического фасциита у пациентов, которые проходили лечение азацитидином, включая случаи летального исхода. У пациентов с развитием некротического фасциита необходимо прервать лечение азацитидином и незамедлительно применить соответствующее лечение.
Инфекции
Миелосупрессия может привести к нейтропении и увеличению риска инфекции. У пациентов на фоне лечения азацитидином отмечались серьезные побочные реакции, такие как сепсис на фоне нейтропении (0,8%) и пневмония (2,5%), некоторые с летальным исходом. В случае инфекционных осложнений возможно назначение этиотропного лечения и колониестимулирующего фактора при нейтропении.
Кровотечение
У пациентов, получающих лечение азацитидином, могут развиваться кровотечения, в том числе относящиеся к категории серьезных побочных реакций, такие как желудочно-кишечные (0,8%) и внутричерепные кровотечения (0,5%). Необходимо осуществлять контроль симптомов, позволяющих диагностировать кровотечения, в особенности у пациентов с исходной тромбоцитопенией или тромбоцитопенией, возникшей на фоне лечения.
Гиперчувствительность
У пациентов, получавших лечение азацитидином, отмечались реакции гиперчувствительности, относящиеся к категории серьезных (0,25%). В случае развития анафилактических реакций лечение азацитидином должно быть немедленно остановлено и назначено симптоматическое лечение.
Нежелательные реакции со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
Большинство побочных реакций со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки отмечалось в месте инъекции. Большинство подобных реакций возникало во время двух первых циклов лечения, при этом отмечалась тенденция к их уменьшению при продолжении лечения. Такие местные нежелательные реакции, как сыпь, воспаление, зуд в месте инъекции, эритема, повреждение кожи могут потребовать назначения лекарственных средств, например, антигистаминных препаратов, кортикостероидов и нестероидных противовоспалительных препаратов.
Применение при беременности и кормлении грудью
Контрацепция
Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.
Беременность
На основании полученных результатов исследования на животных и исследования механизма действия азацитидин противопоказан при беременности, особенно в первый триместр беременности, пока не будут собраны необходимые данные. Для каждого отдельного случая необходимо оценивать пользу лечения и возможный риск для плода.
Грудное вскармливание
Данные, указывающие на проникновение азацитидина и его метаболитов в грудное молоко, отсутствуют. При терапии противопоказано грудное вскармливание из-за возможных серьезных нежелательных реакции у грудного ребенка.
Фертильность
Данные по влиянию азацитидина на фертильность у человека отсутствуют. Были зарегистрированы случаи нежелательных реакций на фертильность мужских особей у животных.
Мужчинам рекомендуется не становится отцом ребенка во время курса терапии. Эффективная контрацепция обязательна во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.
Мужчинам следует рекомендовать рассмотреть возможность консервации образцов собственной спермы перед началом лечения.
Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.
Беременность
На основании полученных результатов исследования на животных и исследования механизма действия азацитидин противопоказан при беременности, особенно в первый триместр беременности, пока не будут собраны необходимые данные. Для каждого отдельного случая необходимо оценивать пользу лечения и возможный риск для плода.
Грудное вскармливание
Данные, указывающие на проникновение азацитидина и его метаболитов в грудное молоко, отсутствуют. При терапии противопоказано грудное вскармливание из-за возможных серьезных нежелательных реакции у грудного ребенка.
Фертильность
Данные по влиянию азацитидина на фертильность у человека отсутствуют. Были зарегистрированы случаи нежелательных реакций на фертильность мужских особей у животных.
Мужчинам рекомендуется не становится отцом ребенка во время курса терапии. Эффективная контрацепция обязательна во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.
Мужчинам следует рекомендовать рассмотреть возможность консервации образцов собственной спермы перед началом лечения.
Влияние лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Учитывая возможность развития слабости на фоне лечения Вендус-ТФ, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.
Побочное действие
У 97% пациентов были отмечены нежелательные явления, вероятно или возможно связанные с терапией Вендус-ТФ.
Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении азацитидином являлись гематологические реакции (71,4%), включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3-4 степени тяжести); желудочно-кишечные осложнения (60,6%) включая тошноту и рвоту (обычно 1-2 степени тяжести) или локальные реакции в месте введения (77,1%; 1-2 степени тяжести).
К наиболее частым (>2%) серьезным нежелательным реакциям также относятся фебрильная нейтропения (8,0%) и анемия (2,3%). Среди менее частых (<2%) серьезных нежелательных реакций отмечались сепсис на фоне нейтропении, пневмония, тромбоцитопения и кровотечения (например, внутричерепные).
В пределах каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке уменьшения степени тяжести. Символом «*» отмечены реакции, которые в редких случаях приводили к летальному исходу.
Очень частые побочные реакции (≥1/10):
Инфекционные и паразитарные заболевания: пневмония*, назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
Со стороны обмена веществ и питания: анорексия.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, рвота, запор, тошнота, боль в животе.
Со стороны кожи и подкожных тканей: петехии, зуд, сыпь, экхимозы.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: усталость, лихорадка, боль в груди, боль и покраснение в месте введения, неспецифические реакции в месте инъекции.
Частые побочные реакции (от ≥1/100 до <1/10):
Инфекционные и паразитарные заболевания: сепсис на фоне нейтропении*, инфекции верхних дыхательных и мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки, синусит, фарингит, ринит, простой герпес.
Со стороны крови и лимфатической системы: недостаточность костного мозга, панцитопения.
Со стороны обмена веществ и питания: гипокалиемия.
Нарушения психики: спутанность сознания, тревожность, бессонница.
Со стороны нервной системы: внутричерепное кровотечение, сонливость.
Со стороны органа зрения: внутриглазные кровоизлияния, кровоизлияния в конъюнктиву.
Со стороны сердца и сосудов: повышение или снижение артериального давления, гематомы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка при физической нагрузке, боль в гортани и глотке.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечное кровотечение, геморроидальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: пурпура, алопеция, эритема, пятнистая сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, боли в костях и мышцах.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия, почечная недостаточность*, повышение концентрации креатинина.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: гематома, кровоизлияние, кровоточивость, уплотнение, сыпь, воспаление, зуд, изменение цвета кожных покровов, образование узелков и болезненность в месте введения, чувство дискомфорта.
Прочие: уменьшение массы тела.
Нечастые побочные реакции (от ≥1/1000 до <1/100):
Со стороны иммунной системы: реакция гиперчувствительности.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность*, прогрессирующая печеночная кома.
Со стороны кожи и подкожных тканей: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечный канальцевый ацидоз.
Редкие побочные реакции (< 1/1 000):
Со стороны обмена веществ и питания: синдром лизиса опухоли.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: некроз тканей в месте введения.
Побочные реакции с неизвестной частотой:
Инфекционные и паразитарные заболевания: некротический фасциит.
Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении азацитидином являлись гематологические реакции (71,4%), включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3-4 степени тяжести); желудочно-кишечные осложнения (60,6%) включая тошноту и рвоту (обычно 1-2 степени тяжести) или локальные реакции в месте введения (77,1%; 1-2 степени тяжести).
К наиболее частым (>2%) серьезным нежелательным реакциям также относятся фебрильная нейтропения (8,0%) и анемия (2,3%). Среди менее частых (<2%) серьезных нежелательных реакций отмечались сепсис на фоне нейтропении, пневмония, тромбоцитопения и кровотечения (например, внутричерепные).
В пределах каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке уменьшения степени тяжести. Символом «*» отмечены реакции, которые в редких случаях приводили к летальному исходу.
Очень частые побочные реакции (≥1/10):
Инфекционные и паразитарные заболевания: пневмония*, назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
Со стороны обмена веществ и питания: анорексия.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, рвота, запор, тошнота, боль в животе.
Со стороны кожи и подкожных тканей: петехии, зуд, сыпь, экхимозы.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: усталость, лихорадка, боль в груди, боль и покраснение в месте введения, неспецифические реакции в месте инъекции.
Частые побочные реакции (от ≥1/100 до <1/10):
Инфекционные и паразитарные заболевания: сепсис на фоне нейтропении*, инфекции верхних дыхательных и мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки, синусит, фарингит, ринит, простой герпес.
Со стороны крови и лимфатической системы: недостаточность костного мозга, панцитопения.
Со стороны обмена веществ и питания: гипокалиемия.
Нарушения психики: спутанность сознания, тревожность, бессонница.
Со стороны нервной системы: внутричерепное кровотечение, сонливость.
Со стороны органа зрения: внутриглазные кровоизлияния, кровоизлияния в конъюнктиву.
Со стороны сердца и сосудов: повышение или снижение артериального давления, гематомы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка при физической нагрузке, боль в гортани и глотке.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечное кровотечение, геморроидальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: пурпура, алопеция, эритема, пятнистая сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, боли в костях и мышцах.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия, почечная недостаточность*, повышение концентрации креатинина.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: гематома, кровоизлияние, кровоточивость, уплотнение, сыпь, воспаление, зуд, изменение цвета кожных покровов, образование узелков и болезненность в месте введения, чувство дискомфорта.
Прочие: уменьшение массы тела.
Нечастые побочные реакции (от ≥1/1000 до <1/100):
Со стороны иммунной системы: реакция гиперчувствительности.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность*, прогрессирующая печеночная кома.
Со стороны кожи и подкожных тканей: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечный канальцевый ацидоз.
Редкие побочные реакции (< 1/1 000):
Со стороны обмена веществ и питания: синдром лизиса опухоли.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: некроз тканей в месте введения.
Побочные реакции с неизвестной частотой:
Инфекционные и паразитарные заболевания: некротический фасциит.
Передозировка
Сообщалось об одном случае передозировки азацитидина в ходе клинического исследования. У больного отмечалась диарея, тошнота и рвота после однократного внутривенного введения лекарственного средства в дозе 290 мг/м2, которая превышает рекомендованную начальную дозу почти в 4 раза.
При передозировке рекомендуется мониторировать уровень соответствующих клеток крови и назначать, при необходимости, поддерживающее лечение. Не существует специфического антидота при передозировке азацитидина.
При передозировке рекомендуется мониторировать уровень соответствующих клеток крови и назначать, при необходимости, поддерживающее лечение. Не существует специфического антидота при передозировке азацитидина.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Не проводилось целенаправленных клинических исследований взаимодействия азацитидина с другими лекарственными средствами.
Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что участие изоферментов системы цитохрома Р450, УДФ-глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы и глютатионтрансферазы в метаболизме азацитидина маловероятно. В связи с этим, взаимодействие in vivo с данными ферментами, участвующими в метаболизме, не представляется клинически значимым.
Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что участие изоферментов системы цитохрома Р450, УДФ-глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы и глютатионтрансферазы в метаболизме азацитидина маловероятно. В связи с этим, взаимодействие in vivo с данными ферментами, участвующими в метаболизме, не представляется клинически значимым.
Условия хранения и срок годности
Хранить при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Упаковка
100 мг действующего вещества во флаконе из бесцветного стекла типа I вместимостью 30 мл. Флаконы укупорены пробками резиновыми и обкатаны колпачками алюминиевыми с пластмассовой крышкой фиолетового цвета с маркировкой «FLIP OFF».
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке картонной.
Информация о производителе
Произведено: Dr. Reddy’s Laboratories Ltd., Индия.
Упаковано: СООО «ТрайплФарм», ул. Минская, д. 2Б, 223141, г. Логойск, Минская обл.,
Республика Беларусь, тел./факс: (+375) 1774 43 181, e-mail: triplepharm@gmail.com
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке картонной.
Информация о производителе
Произведено: Dr. Reddy’s Laboratories Ltd., Индия.
Упаковано: СООО «ТрайплФарм», ул. Минская, д. 2Б, 223141, г. Логойск, Минская обл.,
Республика Беларусь, тел./факс: (+375) 1774 43 181, e-mail: triplepharm@gmail.com
