Труксима : инструкция по применению

Один флакон препарата содержит:
активное вещество: ритуксимаб – 100 мг или 500 мг ;
вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода для инъекций.

Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Противоопухолевые средства, моноклональные антитела.
Код АТХ: [L01XC02]

Препарат Труксима назначается взрослым по следующим показаниям:
Неходжкинская лимфома (НХЛ)
Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее не получавших лечение пациентов.
Поддерживающая терапия у пациентов с фолликулярной лимфомой после ответа на индукционную терапию.
Монотерапия фолликулярной лимфомы III-IV стадии у пациентов с резистентностью к химиотерапии или у пациентов с повторной химиотерапией или последующим после химиотерапии рецидивом.
СD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)
В комбинации с химиотерапией у пациентов ранее не получавших терапию и рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом. Существуют лишь ограниченные данные по эффективности и безопасности у пациентов, ранее получавших лечение моноклональными антителами, включая препарат Труксима, либо резистентных к предшествующему лечению препаратом Труксима в комбинации с химиотерапией.
Для получения дополнительной информации см. раздел «Фармакодинамика».
Ревматоидный артрит
В комбинации с метотрексатом для лечения ревматоидного артрита (РА) у взрослых с тяжелым течением и активной формой при неадекватном ответе или непереносимости других базисных противоревматоидных препаратов, модифицирующих течение болезни (БПРП), включая один или более ингибиторов фактора некроза опухолей.
Препарат Труксима продемонстрировал снижение степени прогрессирования рентгенологически подтверждённой деструкции суставов, а также улучшение физической активности при использовании в комбинации с метотрексатом.
Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) и микроскопический полиангиит (МПА)
В комбинации с глюкокортикоидами для индукции ремиссии у взрослых с тяжелой активной формой ГПА (гранулематоз Вегенера) и МПА.

Введение препарата Труксима следует проводить под непосредственным наблюдением опытного специалиста здравоохранения в учреждении, где, при необходимости, можно незамедлительно провести реанимационные мероприятия.
Премедикацию жаропонижающими и антигистаминными препаратами, например парацетамолом и дифенгидрамином, всегда следует проводить до введения препарата Труксима.
У пациентов с НХЛ и ХЛЛ следует оценить необходимость премедикации глюкокортикоидами в том случае, если применение препарата Труксима не сопровождается химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды.
Для снижения частоты и тяжести инфузионных реакций (ИР) премедикация у пациентов с РА, в виде внутривенного введения метилпреднизолона в дозе 100 мг, должна быть завершена за 30 минут до инфузии препарата Труксима.
У пациентов с ГПА (гранулематоз Вегенера) и МПА внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг в день рекомендуется проводить на протяжении от 1 до 3 дней до первой инфузии препарата Труксима (последнее введение метилпреднизолона может совпадать с днем первой инфузии препарата Труксима). После чего необходим пероральный прием преднизолона 1 мг/кг/день (не выше 80 мг/день и снижая дозу в кратчайшие сроки, исходя из клинической оценки) во время и после лечения препаратом Труксима.
Дозировка
Чтобы убедиться в том, что пациенту будет введена надлежащая лекарственная форма препарата (внутривенная или подкожная), в соответствии с назначением, необходимо проверить этикетку.
Неходжкинская лимфома
Неходжкинская фолликулярная лимфома
Комбинированное лечение
Рекомендуемая доза препарата Труксима в комбинации с химиотерапией при индукционной терапии у пациентов ранее не получавших терапию или рецидивирующем/рефрактерном течении фолликулярной лимфомы: 375 мг/м² площади поверхности тела на цикл, общим количеством до 8 циклов.
Препарат Труксима следует вводить в первый день каждого цикла химиотерапии, после внутривенного введения глюкокортикоида как компонента химиотерапии.
Поддерживающая терапия
• Ранее нелеченая фолликулярная лимфома:
Рекомендуемая доза препарата Труксима в качестве поддерживающей терапии у пациентов с ранее нелеченой фолликулярной лимфомой, ответивших на лечение составляет 375 мг/м², 1 раз в 2 мес. (начиная через 2 месяца после введения последней дозы индукционной терапии), в течение не более 2 лет или до прогрессирования заболевания.
• Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома
Рекомендуемая доза препарата Труксима, используемая в качестве поддерживающей терапии у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным течением фолликулярной лимфомы, ответивших на индукционную терапию, составляет 375 мг/м² площади поверхности тела один раз в 3 месяца (начиная через 3 месяца после введения последней дозы индукционной терапии), в течение не более 2 лет или до прогрессирования заболевания.
Монотерапия
• Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома
Рекомендуемая доза препарата Труксима в качестве индукционной терапии у пациентов с фолликулярной лимфомой III-IV стадии, резистентных к химиотерапии или с рецидивирующим течением: 375 мг/м² площади поверхности тела, 1 раз в неделю на протяжении четырех недель.
Для повторного курса лечения пациентов, ответивших на предыдущую монотерапию препаратом Труксима, с рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфомой рекомендуемая доза составляет 375 мг/м² площади поверхности тела, 1 раз в неделю на протяжении четырех недель (см. раздел «Фармакодинамика»).
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
Препарат Труксима следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза: 375 мг/м² поверхности тела в течение 8 циклов. Доза препарата Труксима вводится в первый день каждого цикла химиотерапии, после внутривенного введения глюкокортикоидного компонента схемы CHOP. Эффективность и безопасность препарата Труксима не были установлены в комбинации с другими видами химиотерапии при диффузной В- крупноклеточной неходжкинской лимфомой.
Регулирование дозы в процессе лечения
Снижать дозу препарата Труксима не рекомендуется. Если препарат Труксима вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)
С целью снижения риска синдрома лизиса опухоли у пациентов с ХЛЛ рекомендуется провести профилактические мероприятия с применением адекватной гидратации и средств, снижающих уровень мочевой кислоты, за 48 часов до начала терапии. При уровне лимфоцитов > 25×10⁹/л рекомендуется введение преднизона/преднизолона 100 мг внутривенно незадолго до инфузии препарата Труксима с целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.
Рекомендуемая доза препарата Труксима в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченых пациентов и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ: 375 мг/м² поверхности тела за день до начала первого цикла лечения с последующим введением в дозе 500 мг/м² поверхности тела в первый день каждого следующего цикла в течение в общей сложности 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата Труксима.
Ревматоидный артрит
Один курс терапии препаратом Труксима состоит из двух инфузий по 1000 мг в/в. Рекомендуемая доза препарата Труксима – 1000 мг в виде внутривенной инфузии, затем повторное внутривенное введение 1000 мг через 2 недели.
Необходимость в повторных курсах лечения должна быть оценена через 24 недели после предшествовавшего курса. Повторный курс следует провести, если имеет место остаточная активность заболевания, в противном случае – он должен быть отложен до проявления активности заболевания.
Имеющиеся данные указывают на то, что клинический ответ, как правило, достигается в течение 16-24 недель после начального курса лечения. Продолжение терапии должно быть тщательно пересмотрено в отношении пациентов, у которых в течение этого периода отсутствуют очевидные доказательства терапевтического эффекта.
Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит
Рекомендуемая доза препарата Труксима для достижения ремиссии ГПА и МПА составляет 375 мг/м² площади поверхности тела, 1 раз в неделю в течение 4 недель (всего четыре инфузии).
Пациентам, страдающим ГПА и МПА, рекомендуется проводить профилактику пневмоцистной пневмонии (РСР) во время и после лечения препаратом Труксима.
Особые популяции
Дети
Безопасность и эффективность препарата Труксима у детей младше 18 лет не установлены. Нет доступных данных.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
Способ применения
Приготовленный раствор препарата Труксима следует вводить внутривенно капельно через отдельный катетер. Раствор нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.
Необходим тщательный контроль состояния пациентов на предмет выявления синдрома высвобождения цитокинов (см. раздел «Меры предосторожности»). Инфузии пациентам, у которых развились признаки тяжелых реакций, таких как тяжелая одышка, бронхоспазм или гипоксия, должны быть немедленно прекращены. Пациентов с НХЛ следует осматривать на предмет проявлений синдрома лизиса опухоли, включая проведение соответствующих лабораторных исследований, а в случаях легочной инфильтрации, включая проведение рентгенографии органов грудной клетки. Не следует возобновлять инфузии до полного исчезновения всех симптомов и нормализации лабораторных показателей и результатов рентгеновского исследования органов грудной клетки. В таком случае инфузии можно возобновить со скоростью, не превышающей половины от прежней. Возобновление тяжелых побочных реакций, требует серьезного дифференцированного решения о прекращении лечения.
Инфузионные реакции легкой и средней степени тяжести (см. раздел «Побочное действие») обычно коррегируются снижением скорости инфузии, которая может быть увеличена после уменьшения проявления симптомов.
Первая инфузия
Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии препарата Труксима – 50 мг/ч, после первых 30 мин ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.
Последующие инфузии
Для всех показаний
Последующие инфузии препарата Труксима можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Только в отношении Ревматоидного артрита
Альтернативное последующее введение с более высокой скоростью.
В том случае, если отсутствуют серьезные ИР при проведении первого или последующего введения препарата Труксима в дозе 1000 мг в стандартном запланированном режиме, возможно проведение второй или последующей инфузии с более высокой скоростью с использованием постоянной концентрации (4 мг/мл в объеме 250 мл). Скорость введения в течение первых 30 минут должна составлять 250 мг/ч, затем – 600 мг/ч на протяжении последующих 90 минут. Если же переносится хорошо более быстрая инфузия – данный режим может быть применен при последующем введении.
У пациентов с клинически значимой кардиоваскулярной патологией, включая аритмии, или с серьезными ИР на терапию биологическими препаратами или ритуксимабом в анамнезе, инфузия препарата не должна проводится быстрее.

Противопоказания при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Гиперчувствительность к активному веществу или мышиным белкам, или к любым вспомогательным веществам, перечисленным в разделе «Состав».
Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Меры предосторожности»).
Пациенты с выраженным иммунодефицитом.
Противопоказания при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом, микроскопическом полиангиите
Гиперчувствительность к активному веществу или мышиным белкам, или к любым вспомогательным веществам, перечисленным в разделе «Состав».
Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Меры предосторожности»).
Пациенты с выраженным иммунодефицитом.
Тяжелая сердечная недостаточность (IV класс согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или тяжелое, неконтролируемое заболевание сердца (см. раздел «Меры предосторожности»).

С целью лучшего отслеживания биологических лекарственных средств торговое наименование вводимого препарата должно быть разборчиво записано (или указано) в карточке пациента.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
Зарегистрированы очень редкие случаи фатальной ПМЛ при использовании препарата ритуксимаба. Следует проводить периодический мониторинг пациентов на предмет выявления новых или ухудшения имеющихся неврологических симптомов или признаков, указывающих на ПМЛ. Если есть подозрение на ПМЛ, дальнейшее введение препарата должно быть приостановлено до исключения ПМЛ. Врачу необходимо определить наличие неврологических симптомов у пациента и, если это так, то являются ли данные симптомы признаками ПМЛ. В таком случае показана консультация невролога. При наличии каких-либо сомнений следует дообследовать пациента, в том числе провести МРТ, предпочтительно с контрастированием, анализ спинномозговой жидкости (СМЖ) на ДНК вируса Джона Каннингема (JC) и повторить осмотр невролога.
Врач должен быть особо внимателен к симптомам, указывающим на ПМЛ, которые сам пациент может и не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациентам следует информировать о лечении своего супруга/супругу или лицо, осуществляющее уход, поскольку они могут заметить симптомы, которые не замечает сам пациент.
Если у пациента развивается ПМЛ, применение препарата Труксима должно быть прекращено. После восстановления работы иммунной системы у пациентов с иммунодефицитом и с ПМЛ отмечалась стабилизация или улучшение исхода. Остается до сих пор неизвестным, может ли наступить подобная стабилизация и улучшение исхода в случае раннего выявления ПМЛ и приостановлении терапии препаратом Труксима.
Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз
Инфузионные реакции
Введение препарата Труксима сопряжено с развитием инфузионных/связанных с введением реакций, которые, возможно, обусловлены высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Клинически синдром высвобождения цитокинов может быть неотличим от острой реакции гиперчувствительности.
Перечень данных реакций, включающий синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли и анафилактические реакции или гиперчувствительность, описаны ниже.
В постмаркетинговом периоде применения внутривенной формы препарата ритуксимаба сообщалось о тяжелых ИР с летальным исходом, развившихся в интервале от 30 минут до 2 часов после начала первой инфузии. Они включали легочные проявления и, в некоторых случаях, быстрое развитие синдром лизиса опухоли, его специфичные проявления в дополнение к лихорадке, ознобу, дрожи, гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отеку и другим симптомам (см. раздел «Побочное действие»).
Тяжелый синдром высвобождения цитокинов характеризуется тяжелой одышкой, часто сопровождающейся бронхоспазмом и гипоксией, а также лихорадкой, ознобами, дрожью, крапивницей и ангионевротическим отеком. Он может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), а также острая дыхательная недостаточность и смерть. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться интерстициальной легочной инфильтрацией или отеком, определяемых при рентгенографии органов грудной клетки. Синдром часто проявляется в течение одного-двух часов после начала первой инфузии. Пациентов с дыхательной недостаточностью или опухолью легкого в анамнезе следует лечить с особой осторожностью, так как риск неблагоприятного исхода для них особенно высок. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов инфузию следует немедленно прекратить (см. раздел «Способ применения и дозировка) и начать интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку за первоначальным улучшением клинической симптоматики может последовать ухудшение, этих пациентов следует тщательно наблюдать до разрешения либо исключения синдрома лизиса опухоли и легочной инфильтрации. Дальнейшее лечение после полного разрешения симптомов и признаков редко приводило к развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.
Пациентов с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (≥ 25×10⁹/л) или высокой опухолевой нагрузкой, таких как пациенты с ХЛЛ, у которых имеется высокий риск особо тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует лечить с крайней осторожностью. Во время первой инфузии таких пациентов следует тщательно наблюдать. Возможно использование меньшей скорости первой инфузии у данных пациентов на два дня во время первого цикла и при любых последующих циклах, если уровень лимфоцитов еще ≥ 25×10⁹/л.
Побочные реакции всех видов, связанные с проведением инфузии, наблюдались у 77% пациентов, получавших препарат Труксима (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождающийся гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов), см. раздел «Побочное действие». Данные симптомы можно обратить, прекратив инфузию препарата ритуксимаба и введя жаропонижающие и антигистаминные препараты. Иногда, необходимо использование кислорода, инфузии хлорида натрия или бронходилататоров и глюкокортикоидов. См. выше информацию о тяжелых реакциях синдрома высвобождения цитокинов.
После внутривенного введения белков у пациентов были зарегистрированы анафилактические и другие реакции гиперчувствительности. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные препараты для лечения реакций гиперчувствительности, например, эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть доступны для немедленного использования в случае аллергической реакции во время введения препарата Труксима. Клинические проявления анафилаксии могут быть аналогичны клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов (описано выше). О реакциях гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, связанных с синдромом высвобождения цитокинов.
В некоторых случаях дополнительно сообщалось о развитии инфаркта миокарда, мерцательной аритмии, отека легких и острой обратимой тромбоцитопении.
Поскольку во время введения препарата Труксима может возникнуть гипотония, возможно, следует отменить антигипертензивные препараты за 12 часов до начала инфузии препарата Труксима.
Нарушения сердечной деятельности
У пациентов, получавших препарат ритуксимаб, отмечались стенокардия, аритмии, такие как трепетание и фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Следовательно, пациентов с заболеваниями сердца и/или кардиотоксичной химиотерапией в анамнезе следует тщательно наблюдать.
Гематотоксичность
Хотя препарат Труксима не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата пациентам с количеством нейтрофилов < 1,5×10⁹/л и/или количеством тромбоцитов менее < 75×10⁹/л, поскольку опыт его клинического применения у таких пациентов ограничен. Препарат ритуксимаб применялся у 21 пациента, перенесшего аутологичную пересадку костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая при этом явлений миелотоксичности.
В ходе лечения препаратом Труксима необходимо регулярно определять развернутую формулу крови, включая количество тромбоцитов и нейтрофилов.
Инфекции
Во время терапии препаратом Труксима могут возникать тяжелые инфекции, в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Побочное действие»). Препарат Труксима не следует назначать пациентам с активными, тяжелыми инфекциями (например, туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции, см. раздел «Противопоказания»).
Врачи должны проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о применении препарата Труксима у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут способствовать развитию тяжелых инфекций (см. раздел «Побочное действие»).
Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, включая молниеносный гепатит с летальным исходом у пациентов, получавших препарат ритуксимаб. Большинство таких пациентов также получали цитостатическую химиотерапию. Ограниченная информация одного исследования с участием пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ дает основания полагать, что лечение препаратом Труксима может ухудшать исход первичного инфицирования вирусом гепатита В. У всех пациентов до начала лечения препаратом Труксима следует проводить скрининговый анализ на вирус гепатита В (HBV). Как минимум это должно включать определение HBsAg и НВсАb. Они могут быть дополнены другими соответствующими маркерами согласно локальным руководствам. Пациенты с активным гепатитом В не должны получать лечение препаратом Труксима. Серопозитивные по гепатиту В пациенты (или HBsAg, или НВсАb) должны быть осмотрены специалистом по заболеваниям печени до начала лечения и подлежат мониторингу согласно локальным медицинским стандартам для предотвращения реактивации гепатита В.
Во время постмаркетингового использования препарата Труксима при НХЛ и ХЛЛ (см. раздел «Побочное действие») очень редко сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Иммунизация
Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Труксима не изучалась для пациентов с НХЛ и ХЛЛ, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациенты, принимающие препарат Труксима, могут получать инактивированные вакцины. Однако, при использовании последних частота ответа может быть снижена. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными НХЛ, получавшие монотерапию препаратом Труксима по сравнению с контрольной группой здоровых нелеченых добровольцев показали более низкую частоту ответа на вакцинацию сенсибилизирующим антигеном столбняка (16% против 81%) и неоантигеном гемоцианина лимфы улитки (KLH) (4% против 76% при оценке для повышенного более, чем в 2 раза титра антител). Учитывая сходство обоих заболеваний, можно предположить, что у пациентов с ХЛЛ будут получены подобные результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводилось.
Средние титры антител к панели антигенов (пневмококк, вирусы гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы) сохранялись в течение не менее 6 месяцев после лечения препаратом ритуксимабом.
Кожные реакции
Были зарегистрированы тяжелые реакции со стороны кожи, такие как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, некоторые со смертельным исходом (см. раздел «Побочное действие»), В этом случае, при подозрении на взаимосвязь с приемом препарата Труксима, лечение должно быть прекращено.
Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит.
Пациенты с ревматоидным артритом, ранее нелеченые метотрексатом (МТХ)
Использование препарата Труксима не рекомендуется пациентам с РА ранее нелеченых метотрексатом, так как благоприятного соотношения риск-польза для них установлено не было.
Инфузионные реакции
Применение препарата Труксима сопровождается развитием инфузионных реакций (ИР), которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов или других химических медиаторов. Перед каждой инфузией препарата Труксима следует обязательно проводить премедикацию, заключающуюся во введении обезболивающего/жаропонижающего и антигистаминного препарата. Для снижения частоты и тяжести ИР при РА также следует проводить премедикацию глюкокортикоидами, вводимыми внутривенно перед каждой инфузией препарата Труксима (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Побочное действие»). В постмаркетинговом периоде у пациентов с РА отмечались тяжелые ИР с летальным исходом. Большинство ИР по степени тяжести в клинических исследованиях были легкими и средними. Наиболее распространенными были аллергические реакции, такие как головная боль, кожный зуд, першение в горле, покраснение, сыпь, крапивница, гипертензия и гипертермия. Частота ИР с последующими введениями уменьшалась (см. раздел «Побочное действие»). Отмеченные реакции были в основном обратимы, при снижении скорости или прерывании инфузии препарата ритуксимаба, введением жаропонижающих, антигистаминных и – в отдельных случаях – кислорода, внутривенным введением хлорид натрия или бронходилататоров и глюкокортикоидов. Необходимо постоянное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца, а также с сердечно-легочными побочными реакциями в анамнезе. В зависимости от степени тяжести ИР и объема необходимого вмешательства рекомендуется временное прерывание или отмена лечения препаратом Труксима. В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купированы, инфузию можно возобновить с уменьшением скорости на 50% (например, со 100 до 50 мг/ч).
Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты и ГКС, должны быть доступны в случае развития аллергической реакции на фоне введения препарата Труксима.
Данные по безопасности применения препарата Труксима у пациентов с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации NYHA) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием отсутствуют. У пациентов, получавших лечение препаратом ритуксимабом, отмечались симптомы уже существующей ишемической болезни сердца, таких как стенокардия, а также фибрилляция и трепетание предсердий. Поэтому, до начала лечения препаратом Труксима, следует оценить риск развития сердечно-сосудистых осложнений как результата ИР у пациентов с заболеваниями сердца и с сердечно-легочными побочными реакциями в анамнезе, а также обеспечить постоянное наблюдение таких пациентов во время введения препарата. Поскольку на фоне введения препарата ритуксимаба может развиваться гипотензия, следует воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12 ч до инфузии препарата Труксима.
ИР у пациентов, страдающих ГПА и МПА были сходны с реакциями пациентов с РА в клинических испытаниях (см. раздел «Побочное действие»).
Заболевания сердца
Стенокардия, аритмии, такие как трепетание и фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда были отмечены у пациентов, получавших препарат ритуксимаб. Поэтому пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно наблюдать (см. раздел «Инфузионные реакции»).
Инфекции
На основе механизма действия препарата Труксима и того факта, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, у пациентов имеется повышенный риск развития инфекции при лечении препаратом Труксима (см. раздел «Фармакодинамика»). На фоне терапии препаратом Труксима могут развиваться тяжелые инфекции, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»). Препарат Труксима не следует назначать пациентам с активными тяжелыми инфекциями (например, туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями, см. раздел «Противопоказания») или пациентам со значительно ослабленным иммунитетом (например, с очень низким уровнем CD4 или CD8). Следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса об использовании препарата Труксима у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут способствовать развитию серьезных инфекций, например, гипогаммаглобулинемии (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется определение уровня иммуноглобулинов до начала лечения препаратом Труксима.
Пациентов с признаками и симптомами инфекции на фоне лечения препаратом Труксима, следует незамедлительно обследовать и назначить соответствующее лечение. Прежде чем провести очередной курс лечения препаратом Труксима, необходимо оценить потенциальный риск инфекций.
Сообщалось об очень редких случаях фатальной прогрессирующей ПМЛ при использовании препарата ритуксимаба для лечения РА и аутоиммунных заболеваний, включая системную красную волчанку (СКВ) и васкулит.
Гепатит В
У пациентов с РА, ГПА и МПА, получавших препарат ритуксимаб, были отмечены случаи реактивации гепатита В, в том числе со смертельным исходом.
У всех пациентов до начала лечения препаратом Труксима следует проводить скрининговый анализ на вирус гепатита В (HBV). Как минимум это должно включать определение HBsAg и НВсАb. Они могут быть дополнены другими соответствующими маркерами согласно локальным руководствам. Пациенты с активным гепатитом В не должны получать лечение препаратом Труксима. Серопозитивные по гепатиту В пациенты (или HBsAg, или НВсАb) должны быть осмотрены специалистом по заболеваниям печени до начала лечения и подлежат мониторингу согласно локальным медицинским стандартам для предотвращения реактивации гепатита В.
Отсроченная нейтропения
Следует определять уровень нейтрофилов крови до начала каждого курса препарата Труксима и регулярно до 6 месяцев после прекращения лечения, а также при появлении признаков или симптомов инфекции (см. раздел «Побочное действие»).
Кожные реакции
Были зарегистрированы тяжелые реакции со стороны кожи, такие как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, некоторые со смертельным исходом (см. раздел «Побочное действие»). В таком случае лечение должно быть окончательно прекращено.
Иммунизация
До начала терапии препаратом Труксима врачу следует определить прививочный статус пациента и соблюдать действующие руководства по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до первого введения препарата Труксима.
Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Труксима не изучалась. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения препаратом Труксима или истощения количества периферических В-клеток не рекомендуется.
У пациентов, получающих лечение препаратом Труксима, можно применять инактивированные вакцины. Однако при применении последних может снижаться частота ответа на вакцинацию. В рандомизированном исследовании у пациентов с РА, получавших препарат ритуксимаб и метотрексат, отмечали сопоставимую частоту ответа на вакцинацию сенсибилизирующим антигеном столбняка (39% против 42%), сниженную частоту ответа на пневмококковую полисахаридную вакцину (43% против 82% по крайней мере к двум серотипам пневмококковых антител) и неоантиген гемоцианина лимфы улитки (KLH) (47% против 93%), при проведении вакцинации через 6 месяцев после введения препарата ритуксимаба по сравнению с пациентами, получавшими только метотрексат. Если потребность в вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения препаратом Труксима – ее следует завершить не менее чем за 4 недели до начала следующего курса лечения препаратом Труксима.
Из практики известно, что при повторном лечении РА препаратом ритуксимабом в течение одного года количество пациентов с положительным титром антител к S. pneumoniae, вирусам гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и столбнячного анатоксина было в целом аналогично количеству пациентов на начальной стадии лечения.
Одновременное/последовательное применение базисных противоревматических препаратов (БПРП), модифицирующих течение болезни при ревматоидном артрите
Одновременное применение препарата Труксима и противоревматических препаратов, кроме упомянутых в разделах, где описываются дозирование и применение при РА, не рекомендуется.
Данные клинических исследований слишком ограничены, чтобы на их основании можно было в полной мере оценить безопасность последовательного применения других БПРП, модифицирующих течение болезни (в том числе ингибиторов фактора некроза опухоли и других иммунобиологических средств) после лечения препаратом Труксима (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что частота клинически значимых инфекций остается неизменной при применении таких лекарственных средств у пациентов, ранее получавших лечение препаратом ритуксимабом, но таких пациентов необходимо постоянно наблюдать относительно признаков инфекций, если после терапии препаратом Труксима применяются иммунобиологические средства и/или БПРП, модифицирующие течение болезни.
Злокачественные новообразования
Иммуномодулирующие препараты могут повышать риск развития злокачественных новообразований. Учитывая ограниченный опыт применения препарата ритуксимаба у пациентов с РА (см. раздел «Побочное действие»), имеющиеся данные не дают оснований говорить о повышенном риске злокачественных новообразований. Однако в настоящее время нельзя исключить риск развития солидных опухолей.

На данный момент данные о взаимодействии препарата Труксима с другими лекарственными средствами ограничены.
У пациентов с ХЛЛ одновременное назначение с препаратом ритуксимабом не влияло на фармакокинетику флударабина и циклофосфамида. Также не отмечено явного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику ритуксимаба.
Одновременное применение метотрексата у пациентов с РА не влияло на фармакокинетику препарата ритуксимаба.
У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител или человеческих антихимерических антител (ЧАМА/ЧАХА) могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител в целях диагностики или лечения.
283 пациентов с РА получали последовательную терапию с применением биологических БПРП, модифицирующих течение болезни после лечения препаратом ритуксимаба. Частота случаев клинически значимых инфекций на фоне лечения препаратом ритуксимабом у этих пациентов составила 6,01 на 100 пациенто-лет по сравнению с 4,97 на 100 пациенто-лет после лечения биологическими БПРП, модифицирующих течение болезни.

Контрацепция у мужчин и женщин
Учитывая длительность выведения ритуксимаба из организма пациентов с В-клеточным истощением, женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом Труксима.
Беременность
Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер.
Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение препаратом Труксима, в клинических исследованиях не изучался. У некоторых младенцев, матери которых получали лечение препаратом ритуксимабом в период беременности, отмечалось преходящее снижение числа В-лимфоцитов и лимфоцитопения. Отсутствуют достаточные и контролируемые данные об исследованиях с участием беременных, хотя поступали сообщения о преходящем истощении пула В-клеток и лимфопении у некоторых младенцев, матери которых получали ритуксимаб в период беременности. Схожие результаты были получены в доклинических исследованиях (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Поэтому препарат Труксима не следует назначать беременным, если только возможная польза терапии не превышает потенциальный риск для плода.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, а препарат ритуксимаб был обнаружен в молоке кормящих самок обезьян, женщинам не следует кормить грудью в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Труксима.
Фертильность
Доклинические исследования не выявили отрицательного воздействия ритуксимаба на функцию репродуктивных органов.

Исследования по влиянию препарата Труксима на способность к управлению и работу с машинами и механизмами не проводились, хотя фармакологическая активность и имеющаяся информация о нежелательных реакциях не дают оснований предполагать отрицательного влияния препарата ритуксимаба на способность к управлению и работу с машинами и механизмами.

Информация по неходжкинской лимфоме и хроническому лимфолейкозу
Краткие данные по профилю безопасности
Общий профиль безопасности препарата ритуксимаба при НХЛ и ХЛЛ основан на данных, полученных в клинических исследованиях и постмаркетинговом наблюдении. В данном случае пациенты получали либо монотерапию препаратом ритуксимабом (как индукционную терапию или поддерживающую терапию после индукционной терапии) или в комбинации с химиотерапией.
Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших препарат ритуксимаб, были ИР, развившиеся у большинства из них во время первой инфузии. Частота ИР существенно снижается при последующих введениях и составляет менее 1% после использования 8-й дозы препарата ритуксимаба.
В ходе клинических испытаний отмечались инфекции (преимущественно бактериальные и вирусные) приблизительно у 30-55% пациентов с НХЛ и у 30-50% пациентов с ХЛЛ.
Наиболее часто сообщаемыми или наблюдаемыми серьезными побочными реакциями были:
• Инфузионные реакции (включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли), см. раздел «Меры предосторожности».
• Инфекции, см. раздел «Меры предосторожности».
• Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, см. раздел «Меры предосторожности».
Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита В и ПМЛ (см. раздел «Меры предосторожности»).
Сводная таблица нежелательных реакций
Частота побочных реакций, отмеченных при терапии препаратом ритуксимабом, отдельно или в комбинации с химиотерапией, приведена в таблице 1. В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности, начиная с серьезных реакций. Для описания частоты побочных реакций используют следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (не подлежат оценке исходя из доступных данных).
Побочные реакции, выявленные только во время постмаркетингового наблюдения и для которых частота не может быть определена, перечислены как «неизвестно».
Таблица 1. Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований или во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с НХЛ и ХЛЛ, получавших монотерапию препаратом ритуксимабом / поддерживающую терапию или в комбинации с химиотерапией

Классы систем органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко	Не известно
Инфекционные и паразитарные заболевания	бактериальные инфекции, вирусные инфекции, +бронхит	сепсис, +пневмония, +фебрильная лихорадка, +опоясывающий лишай, +инфекции дыхательных путей, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, +острый бронхит, +синусит, гепатит В1		тяжелая вирусная инфекция2, пневмоцистная пневмония Йировеца	ПМЛ
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	нейтропения , лейкопения, +фебрильная нейтропения, +тромбоцитопения	анемия, +панцитопения, +гранулоцитопения	нарушение свертываемости крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия		транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови3	Отсроченная нейтропения3
Нарушения со стороны иммунной системы	инфузионные реакции4, ангионевротический отек	гиперчувствительность		анафилаксия	синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов4, сывороточная болезнь	острая инфузионная обратимая тромбоцитопения4
Нарушения со стороны обмена веществ и питания		гипергликемия, снижение массы тела, периферический отек, отек лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия
Нарушения психики			депрессия, нервозность
Нарушения со стороны нервной системы		парестезия, гипестезия, возбуждение, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство	извращение вкуса		периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва5	центральная нейропатия, потеря других видов чувствительности5
Нарушения со стороны органа зрения		нарушение слезоотделения, конъюнктивит			тяжелая потеря зрения5
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения		звон в ушах, боль в ушах				потеря слуха5
Нарушения со стороны сердца		+инфаркт миокарда4 и 6, аритмия, +фибрилляция предсердий, тахикардия, +нарушения со стороны сердца	+левожелудочковая недостаточность, +суправентрикулярная тахикардия, +желудочковая тахикардия, +стенокардия, +ишемия миокарда, брадикардия	тяжелая патология сердца4 и 6	сердечная недостаточность4 и 6
Нарушения со стороны сосудов		гипертензия, ортостатическая гипотония, гипотония			васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		бронхоспазм4, заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, усиление кашля, ринит	астма, облитерирующий бронхит, поражение легких, гипоксия	интерстициальные заболевания7 легких	дыхательная недостаточность4	легочные инфильтраты
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	тошнота	рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, першение в горле	вздутие живота		желудочно-кишечное прободение7
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	зуд, сыпь, +алопеция	крапивница, повышенное потоотделе­ние, ночные приливы, +заболевания кожи			тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)7
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани		мышечный гипертонус, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в шее
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей					почечная недостаточность4
Общие расстройства и нарушения в месте введения	лихорадка, озноб, астения, головная боль	боль в области опухоли, приливы, недомогание, гриппоподобный синдром, +слабость, +тремор, +полиорганная недоста­точность4	боль в месте инфузии
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований	снижение уровня IgG
Для каждой побочной реакции ее частота рассчитана на основании реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «+», где частота рассчитана на основании только тяжелых реакций (≥ 3 степени по Общим критериям токсичности Национального института рака). Здесь фигурируют только наиболее частые из наблюдавшихся реакций в клинических исследованиях. 1  включает в себя первичные инфекции и реактивацию; частота основана на применении схемы R-FC при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ 2  см. ниже раздел инфекций 3  см. ниже раздел гематологических побочных реакций 4  см. ниже раздел инфузионных реакций. Отмечены редкие случаи со смертельным исходом 5  признаки и симптомы центральной нейропатии. Выявлялась в разное время на протяжении до нескольких месяцев после завершения терапии препаратом ритуксимабом 6  Отмечались преимущественно у пациентов с ранее перенесенными заболеваниями сердца и/или кардиотоксической химиотерапией, а также преимущественно ассоциированы с инфузионными реакциями. 7 В том числе смертельные случаи

Следующие термины были представлены как побочные явления в ходе клинических испытаний, однако, отмечались с аналогичной или более низкой частотой в группах препарата ритуксимаба по сравнению с контрольными группами: гематотоксичность, нейтропеническая инфекция, инфекции мочевыводящих путей, сенсорные нарушения, гипертермия.
Во время клинических исследований более чем у 50% пациентов были зарегистрированы признаки и симптомы, указывающие на ИР, которые выявлялись преимущественно при первой инфузии, обычно в течение первых двух часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и тремор. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, повышенную утомляемость, головную боль, першение в горле, ринит, зуд, боль, тахикардию, гипертензию, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые ИР (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались у 12% пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, отеке легких и острой обратимой тромбоцитопении. Обострение уже существующих заболеваний сердца, таких как стенокардия или застойная сердечная недостаточность, или тяжелые нарушения со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность отмечены с низкой или неизвестной частотой. Частота симптомов ИР существенно снижалась при последующих инфузиях и составила < 1% пациентов во время 8-го цикла лечения, в состав которого входило лечение препаратом ритуксимабом.
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфекции
Препарат ритуксимаб вызывает В-клеточное истощение примерно у 70-80% пациентов, но только у меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.
О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о Herpes zoster сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали препарат ритуксимаб. Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших препарат ритуксимаб в виде монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекции 3-й или 4-й степени тяжести, отмечена на фоне поддерживающей терапии препаратом ритуксимабом на протяжении 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечено кумулятивной токсичности относительно инфекций, зарегистрированных после 2 летнего периода лечения. Кроме того, при лечении препаратом ритуксимабом сообщалось о дебюте, реактивации или обострении серьезных вирусных инфекций, в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали препарат ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами являются серьезные вирусные инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирус Джона Канингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирус гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным исходом, возникшие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также отмечались во время клинических исследований. Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых выявлено у пациентов, получавших препарат ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ частота вирусного гепатита В 3-4-й степени (реактивация и дебют) составляла 2% при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0% при лечении по схеме FC (флударабин, циклофосфамид). Прогрессирование саркомы Капоши отмечалось у пациентов с уже существующей саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи выявлялись при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.
Гематологические нежелательные реакции
В клинических исследованиях использования препарата ритуксимаба в режиме монотерапии в течение 4 недель, отклонения в анализах крови были выявлены у меньшего количества пациентов, характеризовались легкой степенью и носили обратимый характер. Тяжелая (3-4-я степень) нейтропении возникала у 4,2% пациентов, анемия – у 1,1%, а тромбоцитопения – у 1,7%. Во время поддерживающего лечения препаратом ритуксимабом продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5% против 2%, 3-4-я степень) и нейтропении (10% против 4%, 3-4-я степень) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (< 1%, 3-4-я степень) и не отличалась между группами лечения. В исследованиях по применению препарата ритуксимаба в комбинации с химиотерапией лейкопения 3-4-й степени (R-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%, R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропения (R-CVP 24% по сравнению с CVP 14%, R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%, R-FC 30% по сравнению с FC 19% при ранее нелеченом ХЛЛ), панцитопения (R-FC 3% по сравнению с FC 1% при ранее нелеченом ХЛЛ) обычно отмечались с более высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение препаратом ритуксимабом с химиотерапией, не ассоциировалась с более высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, которые получали только химиотерапию. В исследованиях у пациентов с ранее нелеченым и рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ установили, что у 25% пациентов, получавших R-FC, нейтропения была длительной (определена как уровень нейтрофилов ниже 1×10⁹/л между 24 и 42 днем после введения последней дозы) или отсроченной (определена как уровень нейтрофилов ниже 1×10⁹/л спустя 42 дня после введения последней дозы у пациентов, не имевших длительной нейтропении или с нормализацией к 42 дню) после лечения препаратом ритуксимабом плюс FC. Различий в частоте развития анемии не выявлено, а нейтропения в группе пациентов, получавших препарат ритуксимаб вместе с химиотерапией, не была продолжительной. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, которая развивалась более чем через 4 недели после последней инфузии препарата ритуксимаба. В исследовании препарата в качестве терапии первой линии при ХЛЛ у пациентов со стадией С по Бинету [Binet] большая частота побочных реакций выявлена в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83% против FC 71%). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ, тромбоцитопения 3-4-й степени отмечена у 11% пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9% пациентов в группе FC.
В исследованиях препарата ритуксимаба с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема выявлялось транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может сопровождаться повышением вязкости крови и соответствующими симптомами. Транзиторное повышение уровня IgM обычно возвращалось как минимум к первоначальному уровню в течение 4 мес.
Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
О реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии препаратом ритуксимабом сообщалось у 18,8% пациентов, при этом зачастую в сообщениях упоминалось о явлениях артериальной гипотензии и гипертензии. Во время инфузий отмечались аритмия 3-й или 4-й степени (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардия. На фоне поддерживающего лечения частота нарушений сердечной деятельности 3-4-й степени была сопоставима у пациентов, получавших препарат ритуксимаб и в группе наблюдения. О нарушениях сердечной деятельности как о серьезных нежелательных явлениях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) сообщалось в 3% случаев применения препарата ритуксимаба по сравнению с частотой < 1% в группе наблюдения. В исследованиях применения препарата ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота аритмии 3-й и 4-й степени, преимущественно наджелудочковой, например тахикардии и фибрилляции/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9%) по сравнению с группой лечения по схеме CHOP (3 пациента, 1,5%). Эти аритмии развивались либо во время инфузии препарата ритуксимаба, либо ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже существующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой системы. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP по частоте проявлений нарушений сердечной деятельности 3-й и 4-й степени, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не отмечалось. При ХЛЛ общая частота нарушений сердечной деятельности 3-й или 4-й степени была низкой как в исследовании препарата в качестве первой линии лечения (4% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующем/рефрактерном заболевании (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC).
Органы дыхания
Сообщалось о случаях интерстициальных заболеваний легких, иногда с летальным исходом.
Неврологические нарушения
Во время лечения (индукционная фаза, включающая R-CHOP максимум на 8 циклов) по схеме R-CHOP у 4 пациентов (2%) с факторами риска со стороны сердечно-сосудистой системы, при проведении первого цикла развились острые нарушения мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения по частоте других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у 3 пациентов (1,5%) в группе лечения по схеме CHOP отмечались цереброваскулярные нарушения, развившиеся в период последующего наблюдения. При ХЛЛ общая частота нарушений со стороны нервной системы 3-й или 4-й степени была низкой, как в исследовании первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC), так и в исследованиях рецидивирующего/рефрактерного течения заболевания (3% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC).
Сообщалось о синдроме задней обратимой энцефалопатии/обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СЗОЭ/СОЗЛ). Признаки и симптомы включали зрительные нарушения, головную боль, судороги и психические нарушения с гипертензией или без нее. Диагноз СЗОЭ/СОЗЛ требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, имели место определенные факторы риска развития СЗОЭ/СОЗЛ, в том числе основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
В некоторых случаях у пациентов, получавших препарат ритуксимаб по поводу НХЛ, отмечалась перфорация ЖКТ. В большинстве таких случаев препарат ритуксимаб назначался вместе с химиотерапией.
Уровни IgG
В клинических исследованиях по оценке поддерживающего лечения препаратом ритуксимабом при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровней IgG расположилась под нижней границей нормального значения (< 7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения препаратом ритуксимабом. В группе наблюдения уровни IgG были существенно выше низшей границы нормального значения, однако остались неизменными в группе лечения препаратом ритуксимабом. Доля пациентов с уровнями IgG ниже границы нормального значения составила около 60% в группе препарата ритуксимаба в течение 2 лет лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение (36% после 2 лет).
По данным спонтанных сообщений и литературных источников имели место редкие случаи гипогаммабулинемии у детей, получавших препарат ритуксимаб, некоторые случаи были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
О токсическом эпидермальном некрозе (синдром Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, некоторые из них со смертельным исходом, сообщалось очень редко.
Субпопуляции пациентов – монотерапия препаратом ритуксимабом
Пациенты пожилого возраста (> 65 лет): частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций 3-4-й степени у пациентов пожилого возраста была близка к таковой у более молодых пациентов (< 65 лет).
Высокая опухолевая нагрузка
У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3-4-й степени была выше по сравнению с пациентами без нее (25,6% против 15,4%). Частота побочных реакций всех степеней тяжести была сходной в обеих группах пациентов.
Повторная терапия
Удельный вес побочных реакций, о которых сообщалось при повторном лечении препаратом ритуксимабом, был близок к удельному весу побочных реакций во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3-4-й степени).
Субпопуляции пациентов – комбинированная терапия препаратом ритуксимабом
Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)
Частота нежелательных явлений 3-4-й степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее нелеченом или рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет.
Опыт применения при лечении ревматоидного артрита
Краткие данные по профилю безопасности
Общий профиль безопасности препарата ритуксимаба при терапии РА основывается на данных, полученных в клинических исследованиях и в период постмаркетингового наблюдения. Профиль безопасности препарата ритуксимаба у пациентов с РА со средним и тяжелым течением приведен в следующих разделах. В рамках клинических испытаний более 3100 пациентов получили не менее одного курса лечения с последующим наблюдением в течение 6 месяцев и до 5 лет; около 2400 пациентов получили два или более курса лечения, из которых более 1000 пациентов прошли 5 или более курсов. Данные по безопасности, собранные в ходе постмаркетингового наблюдения, ожидаемо отражают данные, полученные в клинических испытаниях препарата ритуксимаба (см. раздел «Меры предосторожности»).
Пациенты получали 2×1000 мг препарата ритуксимаба с интервалом в две недели в комбинации с метотрексатом (10-25 мг/неделю). Инфузии препарата ритуксимаба применяли после внутривенного введения 100 мг метилпреднизолона; кроме того пациенты получали преднизон перорально в течение 15 дней.
Сводная таблица нежелательных реакций
Нежелательные реакции перечислены в таблице 2. Для описания частоты побочных реакций используют следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (>1/1 000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10 000). В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке, начиная с серьезных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями при приеме препарата ритуксимаба являлись ИР. В клинических испытаниях частота ИР после первого введения составила 23%, а при последующих инфузиях она снижалась. Серьезные ИР отмечались нечасто (0,5% пациентов) и, преимущественно, наблюдались во время начального курса. В дополнение к нежелательным реакциям, отмеченным в клинических испытаниях РА для ритуксимаба, в период постмаркетингового наблюдения были отмечены случаи ПМЛ (см. раздел «Меры предосторожности») и реакции, напоминающие сывороточную болезнь.
Таблица 2. Перечень побочных реакций, отмеченных в клинических исследованиях или во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ревматоидным артритом, получавших препарат ритуксимаб.

Классы систем органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко
Инфекционные и паразитарные заболевания	инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевых путей	бронхит, синусит, гастроэнтерит, дерматофития стоп			ПМЛ, реактивация гепатита В
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		нейтропения1		Поздняя нейтропения2	реакции, напоминающие сывороточную болезнь
Нарушения со стороны сердца				стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт	трепетание предсердий
Нарушения со стороны иммунной системы Общие расстройства и нарушения в месте введения	3инфузионные реакции (гипертензия, сыпь, гипертермия, зуд, крапивница, першение в горле, приливы, гипотензия, ринит, озноб, тахикардия, слабость, боль в ротоглотке, периферический отек, эритема)		инфузионные реакции (генерализованный отек, бронхоспазм, одышка, отек гортани, отек Квинке, генерализованный зуд, анафилактический шок, анафилактоидные реакции)
Нарушения со стороны обмена веществ и питания		гиперхолестеринемия
Нарушения со стороны нервной системы	головная боль	парестезия, головная боль, головокружение, люмбоишалгия
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		алопеция			токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона5
Нарушения психики		депрессия, тревога
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта		диспепсия, диарея, ГЭРБ, язвенный стоматит, боль в верхней части живота
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани		боль в суставах, скелетно-мышечные боли, остеоартрит, бурсит
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований	снижение уровня IgG4	снижение уровня IgG4
1 Частота определена по лабораторным показателям, собранным в рамках регулярного лабораторного мониторинга в клинических испытаниях 2 Частота определена по данным постмаркетингового периода. 3 Реакции, развившиеся в течение 24 часов от начала инфузии. См. инфузионные реакции ниже. ИР могут возникать в результате гиперчувствительности и/или механизма действия. 4 Включает наблюдения, собранные в рамках регулярного лабораторного мониторинга. 5 Включает случаи со смертельным исходом

Многократные курсы лечения
Профиль побочных реакций при проведении многократных курсов лечения близок к профилю после проведения первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения препаратом ритуксимабом была самой высокой на протяжении первых 6 месяцев и затем уменьшалась. Чаще всего выявлялись ИР (в основном во время первого курса лечения), обострение РА и инфекции, которые чаще возникали в течение первых 6 месяцев лечения.
Инфузионные реакции
Наиболее частыми побочными реакциями после введения препарата ритуксимаба в ходе клинических исследований были ИР (см. таблицу 2). Из 3189 пациентов, получавших лечение препаратом ритуксимабом, у 1135 (36%) развилась, по крайней мере, одна ИР, при этом у 733 из 3189 (23%) пациентов ИР развивалась после первой инфузии 1-го курса лечения препаратом ритуксимабом. Частота ИР снижается при последующих инфузиях. В клинических исследованиях серьезные ИР возникали менее чем у 1% (17 из 3189) пациентов. Не отмечалось ИР 4-й степени, согласно общим токсикологическим критериям (СТС), и случаев смерти в результате ИР.
Доля реакций 3-й степени, а также ИР, приведших к прекращению терапии, снижалась с каждым последующим курсом, а начиная с 3 курса отмечались редко. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикостероидов значительно уменьшала частоту и тяжесть ИР (см. разделы «Способ применения и дозирование» и «Меры предосторожности»). Во время постмаркетингового применения препарата ритуксимаба сообщалось о тяжелых ИР с летальным исходом.
В исследовании по оценке безопасности инфузии препарата ритуксимаба с более высокой скоростью у пациентов с РА, пациенты с умеренной и тяжелой степенью активности, у которых не наблюдались серьезные ИР на протяжении или в течение 24 часов первого введения, получали внутривенную инфузию препарата ритуксимаба в течение 2-х часов. Пациенты с серьезными ИР в анамнезе на терапию РА биологическими препаратами были исключены из набора. Частота, типы и тяжесть ИР согласовывались с имеющимися данными. Серьезные ИР выявлены не были.
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфекции
Общая частота инфекции составила около 94 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение препаратом ритуксимабом. Превалировали инфекции легкой и умеренной степени тяжести, главным образом инфекции верхних дыхательных и мочевыводящих путей. Частота тяжелых инфекций или инфекций, требовавших внутривенного введения антибиотиков составила около 4 на 100 пациенто-лет. Существенного повышения частоты серьезных инфекций после многократных курсов лечения препаратом ритуксимабом отмечено не было. Об инфекциях нижних дыхательных путей (в том числе пневмонии) сообщалось в ходе клинических исследований с одинаковой частотой как в группах лечения препаратом ритуксимабом, так и в контрольных группах.
Зарегистрированы случаи ПМЛ с летальным исходом после применения препарата ритуксимаба для лечения аутоиммунных заболеваний. Сюда относятся РА и аутоиммунные заболевания с назначением препарата по незарегистрированным показаниям, системная красная волчанка и васкулит. Зарегистрированы случаи реактивации гепатита В у пациентов с НХЛ, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией (см. «Неходжкинская лимфома»). О случаях реактивации гепатита В у пациентов с РА, которые получали лечение препаратом ритуксимабом, сообщалось очень редко (см. в разделе «Меры предосторожности»).
Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
О серьезных явлениях со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет при лечение препаратом ритуксимабом, по сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет при назначении плацебо. Увеличения числа пациентов, у которых развились нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (все или серьезные), на протяжении многократных курсов лечения зафиксировано не было.
Неврологические нарушения
Сообщалось о синдроме задней обратимой энцефалопатии/обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СЗОЭ/СОЗЛ). Признаки и симптомы включали зрительные нарушения, головную боль, судороги и психические нарушения с гипертензией или без нее. Диагноз СЗОЭ/СОЗЛ требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В отрепортированных случаях имели место определенные факторы риска развития СЗОЭ/СОЗЛ, в том числе основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Нейтропения
При терапии препаратом ритуксимабом наблюдались случаи нейтропении, большинство из которых были преходящими и легкими или средней тяжести. Нейтропения может наступить через несколько месяцев после введения препарата ритуксимаба (см. в разделе «Меры предосторожности »).
В плацебо-контролируемых периодах клинических испытаний у 0,94% (13/1382) пациентов, получавших ритуксимаб, и 0,27% (2/731) пациентов из группы плацебо развилась тяжелая нейтропения.
В постмаркетинговом периоде случаи нейтропении, в том числе поздней тяжелой, а также стойкой нейтропении отмечались редко, некоторые из них сопровождались смертельными инфекциями.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некрозе (синдром Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, некоторые из них со смертельным исходом.
Нарушения лабораторных показателей
Гипогаммаглобулинемия (уровень IgG или IgM ниже нормы) наблюдалась у пациентов с РА, получавших препарат ритуксимаб. Снижение уровня IgG или IgM не сопровождалось повышением частоты всех инфекций или серьезных инфекций (см. в разделе «Меры предосторожности»).
По данным спонтанных сообщений и литературных источников описаны редкие случаи спонтанной гипогаммаглобулинемии у детей, получавших препарат ритуксимаб, некоторые случаи были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.
Применение при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите
В клиническом исследовании ГПА и МПА, 99 пациентов получали лечение препаратом ритуксимабом (375 мг/м², один раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикоидами.
Сводная таблииа нежелательных реакций
В таблице 3 перечислены все побочные реакции с частотой ≥ 5% в группе препарата ритуксимаба.
Таблица 3. Побочные реакции с частотой ≥ 5% на протяжении 6 месяцев применения препарата ритуксимаба и с более высокой частотой, чем в группе сравнения, в базовом клиническом исследовании. 

Классы систем органов Побочный эффект	Ритуксимаб (n=99)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Тромбоцитопения	7%
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Диарея	18%
Диспепсия	6%
Запор	5%
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Периферический отек	16%
Нарушения со стороны иммунной системы
Синдром высвобождения цитокинов	5%
Инфекционные и паразитарные заболевания
Инфекция мочевых путей	7%
Бронхит	5%
Опоясывающий лишай	5%
Назофарингит	5%
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
Снижение гемоглобина	6%
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Гиперкалиемия	5%
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей
Мышечные спазмы	18%
Артралгия	15%
Боль в спине	10%
Мышечная слабость	5%
Мышечно-скелетные боли	5%
Боль в конечностях	5%
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружение	10%
Тремор	10%
Нарушения психики
Бессонница	14%
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель	12%
Одышка	11%
Носовое кровотечение	11%
Заложенность носа	6%
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Акне	7%
Нарушения со стороны сосудов
Гипертензия	12%
Гиперемия лица	5%

Отдельные нежелательные реакции
Инфузионные реакции
В клинических исследованиях по лечению ГПА и МПА инфузионные реакции (ИР) определены как любые нежелательные явления, возникшие в течение 24 часов после инфузии и должны быть расценены исследователями как связанные с инфузией при оценке выборки. Из 99% пациентов, получавших препарат ритуксимаб, у 12% проявилась, по меньшей мере, одна ИР. По общим токсикологическим критериям (СТС) все ИР были 1 или 2 степени. Самыми распространенными ИР были синдром высвобождения цитокинов, покраснение лица, першение в горле и тремор. Препарат ритуксимаб назначали в сочетании с внутривенным введением глюкокортикоидов, которые, возможно, снижают частоту и степень тяжести этих реакций.
Инфекции
У 99 пациентов, получавших препарат ритуксимаб, общий уровень инфекций составил примерно 237 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 197-285) по истечении промежутка времени в 6 месяцев, взятым в качестве первичной конечной точки. Преимущественно отмечались инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий лишай и инфекции мочевыводящих путей от легкой до умеренной степени тяжести. Частота серьёзных инфекций составила примерно 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее часто сообщаемой серьезной инфекцией в группе препарата ритуксимаба была пневмония, частота которой составила 4%.
Злокачественные новообразования
Частота злокачественых новообразований у пациентов, получавших препарат ритуксимаб, в клинических исследованиях ГПА и МПА составила 2,00 на 100 пациенто-лет на дату завершения исследования (дата завершения периода наблюдения последнего пациента). Исходя из стандартизированных соотношений частоты, частота злокачественных опухолей была сходной с сообщавшейся ранее таковой у пациентов с ANCA-ассоциированиым васкулитом.
Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы отмечались с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95% ДИ: 149-470) по истечении промежутка времени, взятого в качестве первичной конечной точки, в 6 месяцев. Частота развития тяжелых сердечно-сосудистых реакций составила 2,1 на 100 пациенто-лет (95% ДИ: 3-15). Наиболее часто выявлялись: тахикардия (4%) и фибрилляции предсердий (3%) (см. раздел «Меры предосторожности»).
Неврологические нарушения
Сообщалось о синдроме задней обратимой энцефалопатии/обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СЗОЭ/СОЗЛ). Признаки и симптомы включали зрительные нарушения, головную боль, судороги и психические нарушения с гипертензией или без нее. Диагноз СЗОЭ/СОЗЛ требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В отрепортированных случаях имели место определенные факторы риска развития СЗОЭ/СОЗЛ, в том числе основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Реактивация гепатита В
У пациентов, страдающих ГПА и МПА, получавших препарат ритуксимаб в постмаркетинговом периоде зарегистрировано незначительное количество случаев реактивации гепатита В, в том числе со смертельным исходом.
Гипогаммаглобулинемия
У пациентов, страдающих ГПА и МПА, получавших препарат ритуксимаб, отмечалась гипогаммаглобулинемия (IgA, IgG или IgM ниже нормы). Через 6 месяцев в активном контролируемом, рандомизированном, двойном слепом многоцентровом исследовании по доказательству отсутствия превосходства препарата сравнения над исследуемым препаратом, в группе препарата ритуксимаба 27%, 58% и 51% пациентов с исходно нормальным уровнем иммуноглобулинов имели низкий уровень IgA, IgG и IgM соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе циклофосфамида. У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM повышения частоты общих или серьезных инфекций не выявлено.
Нейтропения
В активном контролируемом, рандомизированном, двойном слепом многоцентровом исследовании по доказательству отсутствия превосходства препарата сравнения над исследуемым препаратом ритуксимабом при ГПА и МПА, у 24% пациентов в группе препарата ритуксимабом (один курс) и у 23% пациентов в группе циклофосфамида развилась нейтропения 3-й или более высокой степени согласно общим токсикологическим критериям (СТС). Нейтропения не ассоциировалась с увеличением серьезных инфекций у пациентов, получавших препарат ритуксимаб. Влияние многократных курсов препарата ритуксимаба на развитие нейтропении у пациентов с ГПА и МПА в клинических исследованиях не изучалось.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некрозе (синдром Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, некоторые из них со смертельным исходом.
Сообщение о подозреваемых побочных явлениях
Сообщение о подозреваемом побочном явлении после регистрации лекарственного средства является важным. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск для лекарственного средства. Специалисты здравоохранения могут сообщать о любых подозреваемых побочных явлениях через национальную систему информирования о побочных явлениях в соответствии с локальными требованиями регуляторных органов.

Доступны лишь ограниченные данные клинических исследований по применению более высоких, чем одобренных, доз при внутривенном введении препарата ритуксимаба. На сегодняшний день максимальная доза препарата ритуксимаба при ее внутривенном введении, которая протестирована в исследовании при повышении дозы у пациентов с ХЛЛ, составила 5000 мг (2250 мг/м²). Каких-либо сигналов по безопасности получено не было.
В случае передозировки инфузию следует немедленно прекратить и обеспечить тщательный контроль состояния пациента.
Сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимаба при постмаркетинговом применении. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В двух случаях отмечены нежелательные явления в виде гриппоподобных симптомов при дозе ритуксимаба 1,8 г и дыхательной недостаточности с летальным исходом при дозе ритуксимаба 2 г.

Фармакодинамика
Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозилированным фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных НХЛ.
CD20 определяется как на нормальных, так и на злокачественных В клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей. После связывания с антителом этот антиген не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.
Fab-фрагмент антитела ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, a Fc-фрагмент инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, обусловленную связыванием Clq, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность, являющуюся связующим звеном одного или более Fсγ-рецепторов на поверхности гранулоцитов, макрофагов и естественных клеток-киллеров. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и индуцирует гибель клеток посредством апоптоза. Количество В-клеток в периферической крови после введения первой дозы препарата ритуксимаба снижалось ниже нормы и начинало восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений в течение 12 месяцев после завершения терапии, у отдельных пациентов этот период может занимать больше времени (среднее время восстановления после завершения терапии достигало 23 месяца). Непосредственно снижение количества В-клеток в периферической крови наблюдалось после введения двух инфузий препарата ритуксимаба 1000 мг с интервалом 14 дней у пациентов с РА. Количество периферических В-клеток начинало возрастать с 24 недель с признаками восстановления у большинства пациентов к 40 неделям при назначении монотерапии препаратом ритуксимабом или в комбинации с метотрексатом. У незначительного числа пациентов отмечался продолжительный период снижения уровня В-клеток в периферической крови длительностью до 2 лет и более от даты последнего применения препарата ритуксимаба. У пациентов, страдающих ГПА или МПА, количество В-клеток в периферической крови снижалось до < 10 клеток/мкл после двух инфузий ритуксимаба 375 мг/м² в неделю с сохранением уровня до 6 месяцев у большинства пациентов. У большинства пациентов (81%) отмечались признаки возвращения к норме количества В-клеток до уровня > 10 клеток/мкл в течение 12 месяцев, за 18 месяцев число таких пациентов выросло до 87%.
Клинические исследования при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Фолликулярная лимфома
Монотерапия
Начальная терапия – 1 доза в неделю в течение 4 недель.
В базовом исследовании 166 пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или фолликулярной получали препарат ритуксимаб в дозе 375 мг/м² в виде 4 внутривенных инфузий 1 раз в неделю. Суммарная эффективность терапии (СЭТ) в популяции, принимавшей препарат по клиническим показаниям, составила 48% (доверительный интервал 95% ДИ: 41%-56%), полный ответ (ПО) – 6%, частичный ответ (ЧО) – 42%. Предполагаемая медиана времени до прогрессирования заболевания (ВДП) у пациентов, ответивших на лечение, составила 13 мес. В анализе подгрупп СЭТ у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF) была выше, чем с подтипом А (58% и 12% соответственно), выше у пациентов с диаметром опухолевого очага менее 5 см по отношению к тем, у кого он составил более 7 см (53% в сравнении с 38%), выше у пациентов с химиочувствительным рецидивом, чем с химиоустойчивым (продолжительность ремиссии менее 3 месяцев) – 50% и 22% соответственно. СЭТ у пациентов после аутотрансплантации костного мозга составила 78% по сравнению с 43% у пациентов без пересадки костного мозга.
На частоту ответа на терапию препаратом ритуксимабом не оказывает статистически значимого эффекта (точный критерий Фишера) возраст, пол, стадия лимфомы, первичный диагноз, наличие или отсутствие высокой опухолевой нагрузки, наличие или отсутствие внеузловой лимфомы и нормальный либо повышенный уровень ЛДГ.
Получена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% пациентов с поражением костного мозга отвечали на терапию по сравнению с 59% пациентов без вовлечения костного мозга (р=0,0186). Данные результаты не поддерживаются анализом пошаговой логистической регрессии при котором в качестве прогнозных идентифицируются следующие факторы: гистологический тип, положительная проба bcl-2 на исходном уровне, резистентность к последней химиотерапии и опухолевая нагрузка. Начальная терапия, 1 доза в неделю в течение 8 недель.
В многоцентровом неконтролируемом исследовании 37 пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или фолликулярной, которым проводились внутривенные инфузии раз в неделю 375 мг/м² препарата ритуксимаба, 8 доз, СЭТ равна 57% (Доверительный интервал (ДИ) 95%; 41%-73%; ПО 14%, ЧО 43%), медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию составила 19,4 месяца (диапазон от 5,3 до 38,9 месяца).
Начальная терапия, высокая опухолевая нагрузка, 1 доза в неделю в течение 4 недель.
Суммарный анализ данных трех исследований для 39 пациентов с рециливирующей или хммиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или фоликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага ≥ 10 см), которым проводились внутривенные инфузии 1 раз в неделю 375 мг/м² препарата ритуксимаба, 4 дозы, СЭТ составила 36% (доверительный интервал CI_95% 21%-51%; ПО 3%, ЧО 33%) и медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших пациентов – 9,6 месяцев (диапазон 4,5-26,8 месяцев).
Повторная терапия, 1 доза в неделю в течение 4 недель.
В многоцентровом неконтролируемом исследовании 58 пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной НХЛ низкой степени злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение препаратом ритуксимаба при ее повторном назначении получали внутривенные инфузии 1 раз в неделю 375 мг/м², 4 дозы. Трем пациентам до их включения в исследование было проведено два курса лечения препаратом ритуксимабом, поэтому при исследовании они получали третий курс. Два пациента получили 2 курса лечения при исследовании. Для 60-ти курсов повторной терапии при исследовании СЭТ достигла 38% (доверительный интервал CI_95% 26%-51%; 10% ПО, 28% ЧО), медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших – 17,8 месяцев (диапазон 5,4-26,6). Это выгодно отличает от времени до прогрессирования, полученного в результате предшествовавшего курса лечения препаратом ритуксимабом (12,4 месяцев).
Начальная терапия в комбинации с химиотерапией
В открытом рандомизированном исследовании 322 ранее нелеченым пациентам с фолликулярной лимфомой методом рандомизации назначалась либо CVP химиотерапия (циклофосфамид 750 мг/м², винкристин 1.4 мг/м² до 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон 40 мг/м²/сут, 1-5 день, каждые 3 недели, всего 8 циклов) или препарат ритуксимаб 375 мг/м² в комбинации с CVP (R-CVP). Препарат ритуксимаб назначался в первый день каждого цикла. Эффективность лечения оценивалась у получавшего лечение 321 пациентов (162 R-CVP, 159 CVP). Медиана последующего наблюдения составила 53 месяца. Терапия R-CVP дала значительно лучшие результаты в сравнении с CVP. Главный критерий эффективности – время до неудачи терапии увеличилось (с 6.6 до 27 месяцев (р < 0,0001, логарифмический ранговый критерий). Доля пациентов с ответом на лечение (ПО, неподтвержденный ПО, ЧО) была значительно выше (р < 0,0001 критерий хи-квадрат) в группе R-CVP (80,9%) по сравнению с группой CVP (57.2%). Лечение R-CVP значительно увеличивает время до назначения новой терапии, до прогрессирования заболевания или смерти в сравнении с CVP с 14,7 до 33,6 месяцев (р < 0.0001, логарифмический ранговый критерий). Медиана продолжительности ответа составила 37,7 месяца в группе R-CVP и 13,5 месяцев в группе CVP (р < 0.0001 логарифмический ранговый критерий).
Отмечается значительное клиническое различие общей выживаемости в группах лечения (р=0.029, логарифмический ранговый критерий, центральная выборка): через 53 месяца частота выживаемости составила 80,9% в группе с R-CVP по сравнению с 71,1% в группе CVP. Результаты еще трех рандомизированных исследований при назначении препарата ритуксимаба в комбинации с отличными от CVP схемами химиотерапии (СНОР, МСР, CHVP/Interferona) показали значительное увеличение частоты ответа, общей выживаемости и временных параметров. Ключевые параметры результатов четырех исследований суммированы в таблице 4.
Таблица 4. Основные результаты рандомизированных исследований стадии III по оценке эффективности комбинации препарата ритуксимаба и различных схем химиотерапии при фолликулярной лимфоме.

Исследование	Лечение (N)	Медиана ПН (мес.)	СЭТ, %	ПО, %	Медиана ВНЛ/ВБП/БВ (мес.)	ОВ, %
М39021	CVP, 159 R-CVP, 162	53	57 81	10 41	Медиана ВДП: 14,7 33,6 р < 0,0001	53 месяца 71,1 80,9 р=0,029
GLSG'00	CHOP, 205 R-CHOP, 223	18	90 96	17 20	Медиана ВНЛ: 2,6 года Не достигнуто р < 0,001	18 месяцев 90 95 р=0,016
OSHO-39	МСР, 96 R-MCP, 105	47	75 92	25 50	Медиана ВБП: 28,8 Не достигнуто р < 0,0001	48 месяцев 74 87 р=0,0096
FL2000	CHVP-IFN, 183 R-CHVP-IFN, 175	42	85 94	49 76	Медиана БВ: 36 Не достигнуто р < 0,0001	42 месяца 84 91 р=0.029
ПН – последующее наблюдение БВ – бессобытийная выживаемость ВДП – время до прогрессирования или смерти ВБП – выживаемость без прогрессирования ВНЛ – время до неудачи лечения Частота ОВ – частоты общей выживаемости на время анализа

Поддерживающая терапия
Ранее нелеченая фолликулярная лимфома
В проспективном открытом международном многоцентровом исследовании III фазы у 1193 ранее нелеченых пациентов с генерализованной фолликулярной лимфомой по выбору исследователей проводилось индукционная терапия R-CHOP (n=881), r-cvp (n=268) или R-FCM (n=44). В целом у 1078 пациентов отмечен ответ на индукционную терапию, из которых 1018 методом рандомизации были отобраны для поддерживающей терапии препаратом ритуксимабом (n=505) или для наблюдения (n=513). Две группы лечения были сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. Поддерживающая терапия проводилась инфузией препарата ритуксимаба 375 мг/м² площади поверхности тела 1 раз каждые 2 месяца до прогрессирования заболевания или максимально в течение 2 лет.
По прохождению медианы продолжительности наблюдения в 25 месяцев от момента рандомизации пациентов, поддерживающая терапия препаратом ритуксимабом продемонстрировала клинически значимое и статистически достоверное улучшение показателя выживаемости без прогрессирования (ВБП), как первичной конечной точки, в сравнении с таковым у пациентов группы наблюдения с ранее нелеченой фолликулярной лимфомой (Таблица 5).
Значительная эффективность назначения препарата ритуксимаба отмечена и по вторичным конечным точкам, как то бессобытийная выживаемость (БВ), время до следующего лечения лимфомы, время до следующей химиотерапии и суммарная эффективность терапии (СЭТ) (Таблица 5). Результаты первичного анализа были подтверждены более длительным последующим наблюдением (медиана времени наблюдения: 48 и 73 месяца) и внесены в таблицу 5 для сравнения между периодами наблюдения 25 и 48, и 73 месяца.
Таблица 5. Поддерживающая терапия: результаты применения препарата ритуксимаба по сравнению с наблюдением с медианой времени наблюдения 73 месяца (по отношению к результатам первичного анализа с медианой времени наблюдения 25 месяцев и обновленного анализа с медианой времени наблюдения 48 месяцев).

	Группа наблюдения N=513	Ритуксимаб N=505	Логранговый критерий р-значение	Снижение риска
Первичная конечная точка
ВБП (медиана)	48.5 месяцев [48.4 месяца] НД	нд [НД]	< 0.0001 [< 0.0001] (< 0.0001)	42% [45%] (50%)
Вторичная конечная точка
БВ (медиана)	48.4 месяца [47.6 месяцев] (37.8 месяцев)	нд [НД] (НД)	< 0.0001 [< 0.0001] (0.0001)	39% [42%] (46%)
ОВ (медиана)	НД [НД] (НД)	НД [НД] (НД)	0.8959 [0.9298] (0.7246)	-2% [-2%] (11%)
ВСЛЛ (медиана)	71.0 месяц [60.2 месяца] (НД)	НД [НД] (НД)	< 0.0001 [< 0.0001] (0.0003)	37% [39%] (39%)
ВСХ (медиана)	85.1 месяца [НД] (НД)	НД [НД] (НД)	0.0006 [0.0006] (0.0011)	30% [34%] (40%)
СЭТ*	60.7% [60.7%] (55.0%)	79.0% [79.0%] (74.0%)	< 0.0001# [< 0.0001] (< 0.0001)#	ОР=2.43 [ОР=2.43] (ОР=2,33)
Частота ПО (ПО, неподтвержденный ПО)*	52.7% [52.7%] (47.7%)	66.8% [72.2%] (66.8%)	< 0.0001# [<0.0001] (< 0.0001)#	ОР =2.34 [ОР =2.34] (ОР=2,21)
*К концу поддерживающей терапии/наблюдения; # значения р согласно хи-квадрат Основные значения соответствуют медиане времени наблюдения 73 месяца, выделенные курсивом значения в скобках соответствуют медиане времени наблюдения 48 месяцев, а значения в скобках соответствуют медиане времени наблюдения в 25 месяцев (первичный анализ). ВБП: выживаемость без прогрессирования; БВ: бессобытийная выживаемость; ОВ: общая выживаемость; ВСЛЛ: время до следующего лечения лимфомы; ВСХ: время до следующей химиотерапии; СЭТ: суммарная эффективность терапии; НД: не достигнуто на момент закрытия испытания, ОР: относительный риск.

Преимущества поддерживающей терапии препаратом ритуксимабом получены для всех исследуемых подгрупп пациентов: по полу (мужской, женский), возрасту (< 60 лет, ≥ 60 лет), индексу FLIPI (≤ 1, 2 или ≥ 3), типу индукционной терапии (R-CHOP, R-CVP или R-FCM), независимо от ответа на индукционную терапию (полный/неподтвержденный ПО или ЧО). Проведений исследователями анализ эффективности поддерживающей терапии показал меньшую эффективность у пациентов пожилого возраста (> 70 лет), при этом выборка была маленькой.
Рецидивируюшая/рефрактерная фолликулярная лимфома
В проспективном открытом международном многоцентровом исследовании III фазы рандомизировали 465 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой для первого этапа индукционной терапии CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон; n=231) или препарат ритуксимаб плюс CHOP (R-CHOP, n=234). Обе группы лечения были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. В целом 334 пациента, с полным или частичным ответом после индукционной терапии были в дальнейшем рандомизированы для второго этапа поддерживающей терапии препаратом ритуксимабом (n=167) или наблюдения (n=167). Поддерживающая терапия препаратом ритуксимабом представляла однократную инфузию препарата ритуксимаба 375 мг/м² площади поверхности тела один раз в 3 месяца до прогрессирования заболевания или максимально до 2 лет.
Для всех пациентов, рандомизированных в две группы, проводился окончательный анализ эффективности. По прохождению медианы продолжительности наблюдения в 31 месяц у пациентов, отобранных методом рандомизации в группу индукционного лечения R-CHOP, выявлено значительное улучшение исходов рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы в сравнении с группой CHOP (см. Таблицу 6).
Таблица 6. Индукционная терапия: результаты применения CHOP относительно R-СНОР (медиана продолжительности наблюдения 31 месяц)

	CHOP	R-CHOP	p-значение	Снижение риска1)
Первичная эффективность СЭТ2) ПО2) ЧО2)	74% 16% 58%	87% 29% 58%	0,0003 0,0005 0,9449	Не применимо Не применимо Не применимо
1) Оценка рассчитана на основании отношения рисков 2) Последний опухолевый ответ по оценке исследователя. «Первичный» статистический тест для «ответа» оценивался по критерию хи-квадрат для полного ответа по сравнению с частичным ответом и отсутствием ответа (р < 0,0001) Аббревиатуры: СЭТ: суммарная эффективность терапии; ПО: полный ответ; ЧО: частичный ответ

Для пациентов, отобранных методом рандомизации для исследования поддерживающей терапии, медиана продолжительности наблюдения составила 28 месяцев от момента рандомизации. Поддерживающая терапия препаратом ритуксимабом приводила к клинически и статистически значимому улучшению показателя первичной конечной точки, ВБП (время от рандомизации для поддерживающей терапии до рецидива, прогрессирования заболевания или смерти) в сравнении с группой наблюдения (логарифмический ранговый критерий р < 0,0001). Медиана ВБП составила 42,2 месяца в группе поддерживающей терапии препаратом ритуксимабом относительно 14,3 в группе наблюдения. С использованием регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса, риск прогрессирования заболевания или смерти при поддерживающей терапии препаратом ритуксимабом снизился на 61 % в сравнении с группой наблюдения (доверительный интервал 95% CI; 45%-72%). Оценка выживаемости по методу Каплан-Мейера в группе поддерживающей терапии препаратом ритуксимабом на 12 месяце привела к значению 78% в сравнении со значением 57% в группе наблюдения. Анализ ОВ подтвердил значимое преимущество поддерживающей терапии препаратом ритуксимабом в сравнении с группой наблюдения (логарифмический ранговый критерий р=0,0039). Поддерживающая терапия препаратом ритуксимабом снизила риск смерти на 56% (доверительный интервал 95% Сl; 22%-75%).
Таблица 7. Поддерживающая терапия: результаты применения препарата ритуксимаба относительно группы наблюдения (медиана продолжительности наблюдения 28 месяцев).

Показатели конечных точек	Оценка выживаемости по методу Каплан-Мейера, медиана времени до события (месяцы)			Снижение риска
	Наблюдение (N=167	Ритуксимаб (N=167)	Логарифмический ранговый критерий Р
Выживаемость без прогрессирования	14,3	42,2	< 0,0001	61%
Общая выживаемость	НД	НД	0,0039	56%
Время до очередного лечения лимфомы	20,1	38,8	< 0,0001	50%
Безрецидивная выживаемостьa	16,5	53,7	0,0003	67%
Анализ подгрупп Медиана выживаемости без прогрессирования CHOP R-CHOP Полный ответ Частичный ответ	11,6 22,1 14,3 14,3	37,5 51,9 52,8 37,8	< 0,0001 0,0071 0,0008 < 0,0001	71% 46% 64% 54%
Общая выживаемость CHOP R-CHOP	НД НД	НД НД	0,0348 0,0482	55% 56%
НД: не достигнуто; а применимо только для пациентов, достигших полного ответа

Преимущество поддерживающей терапии препаратом ритуксимабом подтверждено результатами, полученными во всех исследуемых подгруппах, не зависимо от режима индукционного лечения (CHOP или R-CHOP), а также от качества ответа на индукционное лечение (полный или частичный ответ) (таблица 7). Поддерживающая терапия препаратом ритуксимабом приводила к заметному увеличению медианы ВБП у пациентов с ответом на индукционную терапию CHOP (медиана ВБП 37,5 месяцев в сравнении с 11,6 месяцами, р < 0.0001), а также у пациентов, ответивших на индукционное лечение R-CHOP (медиана ВБП 51,9 месяцев в сравнении с 22,1 месяцами, р=0.0071). Несмотря на то, что подгруппы были малочисленными, проведение поддерживающей терапии препаратом ритуксимабом продемонстрировало значимое преимущество в ОВ у пациентов как с ответом на лечение CHOP, так и с ответом на лечение R-CHOP, однако для подтверждения полученных данных необходимо более длительное последующее наблюдение.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
В рандомизированном открытом исследовании 399 ранее нелеченым пациентам пожилого возраста (возраст 60-80 лет) с диффузной В-крупноклеточной НХЛ назначалась стандартная терапия СПОР (циклофосфамид 750 мг/м², доксорубицин 50 мг/м², и винкристин 1,4 мг/м² до 2 мг в 1 сутки, преднизолон 40 мг/м²/сутки в течение 5 дней) каждые 3 недели 8 циклов или препарат ритуксимаб 375 мг/м² плюс CHOP (R-CHOP). Препарат Труксима назначался в первый день цикла лечения.
Окончательный анализ эффективности проводился для всех отобранных методом рандомизации пациентов (197 CHOP, 202 R-CHOP), медиана продолжительности последующего наблюдения составила приблизительно 31 месяц. Обе группы лечения были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. Анализ подтвердил, что лечение R-CHOP привело к клинически и статистически значимому улучшению БВ (показатель первичной конечной точки, событиями которого считаются смерть, рецидив или прогрессирование лимфомы, или назначение нового противолимфомного лечения (р=0,0001). Оценка медианы БВ по методу Каплан-Мейера показала значение 35 месяцев в группе R-CHOP в сравнении с 13 месяцами в группе CHOP, что свидетельствует о снижении риска на 41%. Оценка ОВ в течение 24 месяцев показала значение 68,2% в группе R-CHOP в сравнении с 57,4% в группе CHOP. Последующий анализ ОВ в течение 60 месяцев, подтверждает большую эффективность лечения R-CHOP в сравнении с лечением CHOP (р=0,0071), что свидетельствует о снижении риска на 32%.
Анализ всех вторичных показателей (степень ответа, ВБП, БРВ, длительность ответа) свидетельствует о преимуществе R-CHOP в сравнении с CHOP. Частота полных ответов после 8 циклов составила 76,2% для группы R-CHOP и 62,4% для группы CHOP (р=0,0028). Риск прогрессирования заболевания снизился на 46%, а риск рецидива на 51%.
Для всех подгрупп пациентов (пол, возраст, международный прогностический индекс стандартизированный по возрасту, стадия по Ann Arbor, шкала ECOG-BO3, β2 микроглобулин, лактатдегидрогеназа, альбумин, В симптомы, опухолевая нагрузка, экстранодальная лимфома, поражение костного мозга) отношение рисков БВ и OB (R-CHOP в сравнении с CHOP) составило менее чем 0,83 и 0,95 соответственно. Лечение R-CHOP приводило к улучшению исходов как для пациентов группы высокого риска, так и для пациентов группы малого риска с учетом корректировки на возраст по международному прогностическому индексу.
Клинические лабораторные данные
Не было выявлено реакции на человеческое антимышиное антитело (НАМА) у 67 пациентов. У 356 пациентов проведена оценка на человеческое антихимерное антитело НАСА, положительный результат получен у 1,1 % (4 пациента).
Хронический лимфолейкоз
В двух открытых исследованиях рандомизировано 817 пациентов, ранее нелеченых и 552 пациента с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ, которым назначалась FC химиотерапия (флударабин 25 мг/м², циклофосфамид 250 мг/м², на протяжении 3 дней) каждые 4 недели 6 циклов или препарат ритуксимаб в комбинации с FC (R-FC). Препарат Труксима назначался в дозе 375 мг/м² за один день до первого цикла химиотерапии и в дозе 500 мг/м² в первый день каждого последующего цикла соответствующего лечения. Из исследования были исключены пациенты с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ, если они ранее проходили лечение моноклональными антителами или, если у них отмечались рецидивы (определяемые как неудача в достижении частичного ответа в течение не менее 6 месяцев) при лечении флударабином или любым аналогом нуклеозидов. Анализ эффективности был проведен для 810 пациентов (403 R-FC, 407 FC) в исследовании терапии первой линии (таблица 8а и таблица 8b) и 552 пациентов (276 R-FC, 276 FC) в исследовании с рецидивирующим/рефрактерным течением заболевания (таблица 9).
Для исследования терапии первой линии, при прохождении медианы продолжительности наблюдения в 48,1 месяцев, ВБП составила 55 месяцев в группе R-FC и 33 месяца в группе FC (логарифмический ранговый критерий р < 0,0001). Анализ ОВ показал значимое преимущество терапии R-FC в сравнении с FC химиотерапией (логарифмический ранговый критерий р=0,0319) (таблица 8а). В большинстве подгрупп пациентов выявлено преимущество по ВБП с учетом риска заболевания на исходном уровне (т.е. стадии Бине А-С) (таблица 8b).
Таблица 8а. Терапия первой линии ХЛЛ: результаты совместного применения препарата ритуксимаба и FC по сравнению с монотерапией FC (медиана продолжительности наблюдения 48,1 месяцев).

Показатели конечных точек	Оценка выживаемости по методу Каплан-Мейера, время до события (месяцы)			Снижение риска
	FC (N=409)	R-FC (N=408)	Логранговый критерий значение р
ВВП	32,8	55,3	< 0,0001	45%
ОВ	НД	НД	0,0319	27%
БВ	31,3	51,8	< 0,0001	44%
Частота ответа (ПО, узловой ЧО или ЧО)	72,6%	85,8%	< 0,0001	НП
Частота полного ответа	16,9%	36,0%	< 0,0001	НП
Длительность ответа*	36,2	57,3	< 0,0001	44%
БРВ**	48,9	60,3	0,0520	31%
Время до очередного лечения	47,2	69,7	< 0,0001	42%
Анализ частоты ответа и полного ответа проводился на основании критерия хи-квадрат. НП: не применимо. НД: не достигнуто. *: применимо только для пациентов, достигших ПО, узловой ЧО, ЧО **: применимо только для пациентов, достигших ПО

Таблица 8b. Терапия первой линии ХЛЛ: отношение рисков выживаемости без прогрессирования согласно стадии Бине (медиана продолжительности наблюдения 48,1 месяцев).

Выживаемость без прогрессирования	Число пациентов		Отношение рисков (Доверительный интервал 95% CI)	р-значение (критерий Вальда, не корректированный)
	FC	R-FC
Стадия Бине А	22	18	0,39 (0,15; 0,98)	0,0442
Стадия Бине В	259	263	0,52 (0,41; 0,66)	< 0,0001
Стадия Бине С	126	126	0,68 (0,49; 0,95)	0,0224

В исследовании рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ медиана ВБП (первичная конечная точка) составила 30,6 месяцев в группе R-FC и 20,6 месяцев в группе FC (логарифмический ранговый критерий р=0,0002). С учетом данных анализа риска заболевания на исходном уровне преимущество по показателю ВБП отмечалось практически во всех подгруппах пациентов. Сообщалось о некотором, но недостоверном улучшении ОВ в группе R-FC в сравнении с группой FC.
Таблица 9. Лечение рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ: результаты совместного применения препарата ритуксимаба с FC в сравнении с FC (медиана продолжительности наблюдения 25.3 месяцев).

Показатели конечных точек	Оценка выживаемости по методу Каплан-Мейера, время до события (месяцы)			Снижение риска
	FC (N=276)	R-FC (N=276)	Логранговый критерий значение р
ВБП	20,6	30,6	0,0002	35%
ОВ	51,9	НД	0,2874	17%
Бессобытийная выживаемость	19,3	28,7	0,0002	36%
Частота ответа (ПО, узловой ЧО или ЧО)	58,0%	69,9%	0,0034	НП
Частота полного ответа Длительность ответа* БВ** Время до очередного лечения ХЛЛ	13,0% 27,6 42,2 34,2	24,3% 39,6 39,6 НД	0,0007 0,0252 0,8842 0,0024	НП 31% -6% 35%
Анализ частоты ответа и ПО проводился на основании критерия хи-квадрат. НП – не применимо. НД – не достигнуто. *: применимо только для пациентов, достигших ПО, узловой ЧО, ЧО **: применимо только для пациентов, достигших ПО

Результаты других исследований по применению препарата ритуксимаба в комбинации с иными режимами химиотерапии (CHOP, FCM, PC, PCM, бендамустин, кладрибин) у ранее нелеченых и/или пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ также показали высокую общую частоту ответа по ВБП, хотя и с большей токсичностью (особенно миелотоксичностью). Результаты исследований подтвердили целесообразность применения препарата ритуксимаба совместно с различными режимами химиотерапии.
Данные по 180 пациентам, прошедших лечение препаратом ритуксимабом, показали клиническое преимущество (включая ПО) и подтвердили обоснованность проведения повторного лечения препаратом ритуксимабом.
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА) отказалось подтвердить результаты исследований по применению ритуксимаба для всех подгрупп детей с фолликулярной лимфомой и ХЛЛ. Для получения подробной информации по применению у детей см. раздел «Способ применения и дозировка».
Опыт клинических исследований по ревматоидному артриту
В базовом рандомизированном контролируемом двойном слепом многоцентровом исследовании проводился анализ эффективности и безопасности назначения препарата ритуксимаба для уменьшения симптоматики РА у пациентов с отсутствием адекватного ответа на ингибиторы ФНО (Исследование 1).
В исследовании 1 оценивалось состояние 517 пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью терапии одним и более ингибиторами ФНО. Отбирались пациенты с активной формой РА, диагностируемой в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологии (ACR). Препарат ритуксимаб назначался в виде двух внутривенных инфузий с интервалом 15 дней. Пациентам назначались внутривенные инфузии препарата ритуксимаба 2×1000 мг или плацебо в комбинации с метотрексатом. Одновременно пациенты получали 60 мг преднизолона перорально на 2-7 сутки и 30 мг на 8-14 сутки после первой инфузии. В качестве первичной конечной точки была установлена доля пациентов, достигшая критерия Американской коллегии ревматологии ACR20 к 24 неделе. После 24 недели проводилась оценка показателей конечных точек, включая рентгенографические показатели на 56 и 104 неделях. За указанный период 81% пациентов группы плацебо получали ритуксимаб в промежутке между 24 и 56 неделями в рамках протокола открытого расширенного клинического исследования.
Клинические исследования по применению ритуксимаба у пациентов с ранним артритом (пациенты не проходившие лечения метотрексатом или с неадекватным ответом на метотрексат которые ранее не получали лечения ингибиторами ФНО) достигли своих первичных конечных точек. Применение препарата ритуксимаба не показано этой категории пациентов вследствие отсутствия достаточных данных о безопасности длительного лечения ритуксимабом, в частности из-за риска развития злокачественных опухолей или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.
Анализ исходов заболевания
Препарат ритуксимаб в комбинации с метотрексатом существенно увеличил долю пациентов с клиническим эффектом не менее 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR20) по сравнению с монотерапией метотрексатом (таблица 10), который был отмечен в большинстве исследований, независимо от возраста, пола, площади поверхности тела, расы, количества предшествующих курсов лечения и активности заболевания.
Клинически и статистически значимое улучшение при терапии препаратом Труксима отмечено в отношении всех критериев Американской коллегии ревматологов (количество болезненных и отекших суставов, общая оценка эффективности лечения по мнению врача и пациента, индекс инвалидизации (опросник оценки состояния здоровья), оценка боли, С-реактивного белка (мг/мл).
Таблица 10. Клиническая эффективность при прохождении первичной конечной точки в исследовании 1 (популяция с учётом назначенного лечения).

	Результат	Плацебо + метотрексат	Ритуксимаб + метотрексат (2×1000 мг)
Исследование 1		N=201	N=298
	ACR20 ACR50 ACR70	36 (18%) 11 (5%) 3 (1%)	153 (51%)*** 80 (27%)*** 37 (12%)***
	Хороший/умеренный ответ по критериям EULAR	44 (22%)	193 (65%)
	Среднее изменение DAS	-0.34	-1,83***
Результат за 24 недели Достоверное различие на момент прохождения первичной конечной точки в сравнении с плацебо + метотрексат: *** р ≥ 0,0001

Пациенты, получившие терапию препаратом ритуксимабом в комбинации с метотрексатом, отмечали более значимое снижение активности заболевания (DAS28) по сравнению с пациентами, получавшими только метотрексат (таблица 9). Хороший и умеренный ответ по критериям Европейской Антиревматической Лиги (EULAR) был достигнут у значительно большего числа пациентов при назначении препарата ритуксимаба с метотрексатом по сравнению с монотерапией метотрексатом (таблица 10).
Данные рентгенографических исследований
Рентгенологическое прогрессирование оценивалось по модифицированному методу Шарпа с подсчетом количества эрозий и степени сужения суставной щели.
В исследовании 1, проведенного у пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью терапии одним и более ингибиторами ФНО, терапия препаратом ритуксимабом в комбинации с метотрексатом по рентгенологическим данным продемонстрировала значительно меньшее прогрессирование по сравнению с монотерапией метотрексатом в течение 56 недель. Из числа пациентов, которые получали только метотрексат, 81% получали ритуксимаб как заведомо эффективный препарат на 16-24 неделях или при расширенном исследовании до 56 недели. Доля пациентов без прогрессирования количества эрозий, была больше в группе, получавшей препарат ритуксимаб в комбинации с метотрексатом (таблица 11).
Таблица 11. Результаты рентгенографического исследования через 1 год (модифицированная популяция с учётом назначенного лечения).

	Плацебо + метотрексат	Ритуксимаб + метотрексат (2×1000 мг)
Исследование 1	(n=184)	(n=273)
Изменение среднего значения от исходного уровня      Показатель по модифицированному методу Шарпа	2,30	1,01*
Число эрозий	1,32	0,60*
Степень сужения суставной	0,98	0,41
Доля пациентов с отсутствием изменениями рентгенограммы	46%	53%, не значительно
Доля пациентов с отсутствием изменений числа эрозий	52%	60%, не значительно
150 пациентов в исследовании 1, первоначально отобранных методом рандомизации в группу плацебо + метотрексат, получали в течение одного года не менее одного курса лечения Ритуксимаб метотрексат. * р < 0.05, **р < 0.001.

В течение длительного периода времени отмечалось снижение степени прогрессирования деструктивных изменений в суставах. В исследовании 1 рентгенографический анализ в течение 2 лет показал заметное снижение прогрессирования деструктивных изменений в суставах, а также отсутствие прогрессирования деструктивных изменений в суставах в течение более чем 2 лет у большего количества пациентов, получавших препарат ритуксимаба в комбинации с метотрексатом в сравнении с применением только метотрексата.
Физическая активность и качество жизни
У пациентов, получавших препарат ритуксимаб, отмечалось значительное снижение индекса инвалидизации (HAQ-DI – опросник оценки состояния здоровья-индекс инвалидизации) и усталости (FACIT-T – опросник функциональной оценки терапии хронического заболевания) в сравнении с пациентами, которые получали только метотрексат. Доля пациентов, которым назначался ритуксимаб и имели минимальное клинически значимое различие (MCID) согласно результату индекса инвалидизации (определяется как снижение индивидуальной оценки по отношению к общей > 0.22) опросника оценки состояния здоровья, была выше, чем доля пациентов, поучавших только метотрексат (таблица 12).
Значительное улучшение качества жизни, в отношении здоровья, также нашло свое отражение в результатах использования шкал оценки физического и психического здоровья опросника SF-36. В дальнейшем, существенно большая доля пациентов достигла MCID по данным указанных оценочных шкал (таблица 12).
Таблица 12. Результаты изучения физической активности и качества жизни в исследовании 1 на 24 неделе.

Результат†	Плацебо + метотрексат	Ритуксимаб + метотрексат (2×1000 мг)
Изменение среднего значения по HAQ-DI	n=201	n=298
	0,1	-0,4***
% HAQ-DI MCID	20%	51%
Изменение среднего значения по FACIT-T	-0,5	9,1***
Изменение среднего значения по SF-36 PHS	n=197	n=294
	0,9	5,8***
% SF-36 PHS MCID	13%	48%***
Изменение среднего значения по SF-36 MHS	1,3	4,7**
% SF-36 MHS MCID	20%	38%*
† Результат на 24 неделе Достоверное различие с группой плацебо на момент достижения первичной точки: * р < 0.05, **р < 0.001, ***р ≤ 0.0001 MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PH8 > 5,42, MCID SF-36 MH8 > 6,33

Эффективность у серопозитивных no ревматоидному фактору (РФ) и/или антителам к циклическому цитрулиновому пептиду (анти-ЦЦП) пациентов
У серопозитивных к РФ и/или анти-ЦЦП пациентов, которым назначался препарат ритуксимаб в комбинации с метотрексатом, отмечалась более высокая эффективность лечения, чем у серонегативных.
Оценка эффективности лечения препаратом ритуксимабом пациентов проводилась на основе установленного аутоиммунного статуса. На 24 неделе у пациентов, серопозитивных по РФ и/или анти-ЦЦП, имел место заметный рост вероятности достижения Критериев Американской коллегии ревматологов ACR. 20 и 50 в сравнении с серонегативными пациентами (р=0,0312 и р=0,0096) (таблица 13). Эта же оценка была проведена повторно на 48 неделе, где также у серопозитивных пациентов вероятность достижения критерия ACR70 значительно увеличивалась, причем в 2-3 раза выше по сравнению с серонегативными пациентами. К тому же, у серопозитивных пациентов отмечалось и более значимое снижение DAS28-ESR (диаграмма 1).
Таблица 13. Результаты эффективности в зависимости от исходного аутоиммунного статуса.

	Неделя 24		Неделя 48
	Серопозитивные (n=514)	Серонегативные (n=106)	Серопозитивные (n=506)	Серонегативные (n=101)
ACR20 (%)	62,3*	50,9	71,1*	51,5
ACR50 (%)	32,7*	19,8	44,9**	22,8
ACR70 (%)	12,1	5,7	20,9*	6,9
Ответ по EULAR (%)	74,8*	62,9	84,3*	72,3
Среднее изменение значения DAS28-ESR	-1,97**	-1,50	-2,48***	-1,72
Значимые уровни определены как *р < 0.05, **р < 0.001, ***р < 0.0001.

Диаграмма 1:Динамика значений DAS28-ESR в зависимости от исходного аутоиммунного статуса.

Таблица соответствия:

Mean Change DAS28-ESR	Изменение среднего значения DAS28-ESR
Week 4, week 8, week 10, week 24, week 32, week 40, week 48	Неделя 4, неделя 8, неделя 10, неделя 24, неделя 32, неделя 40
Anti-CCP + ve and/or RF + ve (N=562)	Наличие антител к циклическому цитруллиновому пептиду и/или к ревматоидному фактору (N=562)
Anti-CCP + ve and/or RF + ve (N=116)	Отсутствие антител к циклическому цитруллиновому пептиду и/или к ревматоидному фактору (N=116)

Долговременная эффективность при многократных курсах терапии
Использование многократных курсов препарата ритуксимаба в комбинации с метотрексатом приводило к устойчивому улучшению клинической картины РА, на что указывают показатели ACR, DAS28-ESR и EULAR, которые определялись у всей исследуемой популяции (диаграмма 2). Об устойчивом улучшении физической активности свидетельствует индекс HAQ-DI, а также отмеченное у части пациентов достижение минимального клинически значимого различия (MCID) по индексу HAQ-DI.
Диаграмма 2. Ответ на 4 курса лечения с использованием индекса ACR (24 недели после каждого курса (по пациентам и по визитам) у пациентов с отсутствием адекватного ответа на ингибиторы ФНО (n=146).

Таблица соответствия:

% of patiens	% пациентов
1st course, 2nd course, 3d course, 4th course	1 курс, 2 курс, 3 курс, 4 курс
ACR	Критерии Американской коллегии ревматологов

Данные клинических лабораторных исследований
В целом 392/3095 (12.7%) пациентов с РА с положительными результатами на человеческое антихимерное антитело НАСА при клиническом исследовании продолжили лечение препаратом ритуксимабом. У большинства пациентов появление НАСА не сопровождалось клиническим ухудшением или повышенным риском развития ИР в последующем. С наличием НАСА может быть связано ухудшение переносимости или развитие аллергических реакций после второй инфузии.
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось подтвердить результаты исследований по применению ритуксимаба для всех подгрупп детей с аутоиммунными артритами. Для получения подробной информации по применению у детей см. раздел «Способ применения и дозировка».
Опыт клинических исследований по гранулематозу с полиангиопатией (Вегенера) (GPA) и микроскопическому полиангииту
Для участия в активном сравнительном рандомизированном двойном слепом мультицентровом исследовании по доказательству отсутствия превосходства препарата активного контроля исследуемым препаратом были отобраны 197 пациентов в возрасте 15 лет и старше с тяжелым активным течением ГПА (75%) и МПА (24%).
Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для ежедневного перорального приема циклофосфамида (2 мг/кг/сутки) в течение 3-6 месяцев или препарата ритуксимаба (375 мг/м²) 1 раз в неделю в течение 4 недель. Все пациенты группы циклофосфамида проходили последующее поддерживающее лечение азатиоприном. Пациенты обеих групп получали пульс-терапию в виде внутривенного введения 1000 мг метилпреднизолона (или другого глюкокортикоида в аналогичной дозе) 1 раз в день с 1 по 3 дни с последующим пероральным приемом преднизона (1 мг/кг/сутки, но не более 80 мг/сутки). Постепенная отмена преднизона была завершена по истечении 6 месяцев от начала исследования.
Основным критерием эффективности являлось достижение полной ремиссии к 6 месяцам, определенное как Бирмингемский индекс активности васкулита для гранулематоза Вегенера (BVAS/WG) равный 0 без терапии глюкокортикоидами. Отмечена 20% разница предварительно заданного предела не меньшей эффективности лечения. Исследование показало не меньшую эффективность препарата ритуксимаба относительно циклофосфамида для достижения полной ремиссии в течение 6 месяцев (таблица 14).
Отмечена эффективность для обеих групп пациентов – как в группе с впервые диагностируемым заболеванием, так и у пациентов с рецидивом заболевания (таблица 15).
Таблица 14. Доля пациентов, достигших полной ремиссии за 6 месяцев (популяция включённых в испытание*).

	Ритуксимаб (n=99)	Циклофосфамид (n=98)	Различие метода лечения (ритуксимаб Циклофосфамид)
Ответ	63,6%	53,1%	10.6% 95,1%b ДИ (-3.2%, 24.3%)а
ДИ = доверительный интервал. * В худшем случае – замена а Неменьшая эффективность подтверждается тем, что нижняя граница (-3,2%) выше, чем разница предварительно заданного предела неменьшей эффективности лечения (-20%). b Доверительный интервал 95,1% отражает дополнительный 0,001 показатель для расчета анализа промежуточной эффективности.

Таблица 15. Полная ремиссия в течение 6 месяцев в зависимости от статуса заболевания.

	Ритуксимаб	Циклофосфамид	Разница (ДИ 95%)
Все пациенты	n=99	n=98
Впервые установленное	n=48	n=48
Рецидив	n=51	n=50
Полная ремиссия
Все пациенты	63,6%	53,1%	10,6% (-3.2, 24.3)
Впервые установленное	60,4%	64,6%	-4,2% (-23.6, 15.3)
Рецидив	66,7%	42,0%	24,7% (5.8, 43.6)
Худший случай присваивался пациентам с утерянными данными

Полная ремиссия к 12 и 18 месяцам
48% пациентов достигли полной ремиссии за 12 месяцев, а 39% пациентов достигли полной ремиссии через 18 месяцев в группе препарата ритуксимаба. 39% пациентов достигли полной ремиссии к 12 месяцам и 33% достигли полной ремиссии через 18 месяцев в группе пациентов, получавших циклофосфамид (после азатиоприна в качестве поддерживающей терапии). В период с 12 до 18 месяцев в группе препарата ритуксимаба было отмечено 8 случаев рецидива заболевания в сравнении с 4 случаями рецидива в группе циклофосфамида.
Повторное лечение препаратом ритуксимабом
По решению исследователя 15 пациентов проходили второй курс лечения препаратом ритуксимабом с целью лечения рецидива заболевания, возникшего между 6 и 18 месяцами после первого курса лечения препаратом ритуксимабом. Ограниченные данные этого исследования исключают возможность какого-либо вывода по эффективности соответствующего курса терапии препаратом ритуксимабом у пациентов с ГПА и МПА. Дальнейшая иммуносупрессивная терапия актуальна у пациентов с риском рецидивов (т.е. с ранними рецидивами в анамнезе, ГПА или у пациентов с восстановлением числа В-лимфоцитов дополнительно к PR3-ANCA мониторингу). При достижении ремиссии лечения препаратом ритуксимабом продолжение иммуносупрессивной терапии может рекомендоваться для предотвращения рецидива. Эффективность и безопасность поддерживающей терапии препаратом ритуксимабом не установлены.
Оценка лабораторных показателей
В общей сложности при проведении исследования у 23/99 (23%) пациентов, прошедших терапию препаратом ритуксимабом, через 18 месяцев оказались положительными результаты наличия человеческого антихимерного антитела НАСА. Ни один из 99 пациентов, прошедших терапию препаратом ритуксимабом, при скрининге не имел положительные результаты НАСА. Клиническая значимость формирования НАСА у пациентов, прошедших терапию препаратом ритуксимабом, не установлена.
Фармакокинетика
Неходжкинская лимфома
По данным популяционного фармакокинетического анализа у 298 пациентов с НХЛ при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (используемые дозы ритуксимаба составляли 100-500 мг/м²) неспецифический клиренс (CL₁), специфический клиренс (CL₂), вероятно связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой, и объем распределения в плазме (V₁) составили 0,14 л/день, 0.59 л/день и 2.7 л соответственно. Медиана терминального Т_½ составила 22 дня (от 6,1 до 52 дней). По данным, полученным от 161 пациента, исходный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага повлиял на CL₂ ритуксимаба 375 мг/м² внутривенно 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL₂ был выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL₂ сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Величина показателя V₁ зависит от величины площади поверхности тела и от химиотерапии по схеме CHOP. Изменения V составили (27,1% и 19,0%) в диапазоне значений площади поверхности тела (1,53-2,32 м²) при сопутствующей химиотерапии по схеме CHOP, соответственно, очень незначительны. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ не повлияло на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от вышеперечисленных факторов значимо не повлияла на его фармакокинетику.
При назначении ритуксимаба 375 мг/м² внутривенно 1 раз в неделю, в течение 4 недель 203 пациентам с НХЛ, ранее не получавшим лечения ритуксимабом, после четырех инфузий средняя С_max составила 486 мкг/мл (диапазон 77,5-996,6 мкг/мл). Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.
При назначении ритуксимаба 375 мг/м² внутривенно 1 раз в неделю, в течение 8 недель 37 пациентам с НХЛ средняя С_max возрастала после каждой инфузии: после первой инфузии – 243 мкг/мл (диапазон 16-582 мкг/мл) и 550 мкг/мл (диапазон 171-1177 мкг/мл) после восьмой. Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий 375 мг/м²) в сочетании с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии.
Хронический лимфолейкоз
Пациентам с ХЛЛ назначалось 5 внутривенных инфузий ритуксимаба по возрастающей схеме от 375 мг/м² при первом цикле до 500 мг/м² в комбинации с флударабином и цикпофосфамидом. Средняя С_max (N=15) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м² составила 408 мкг/мл (диапазон 97-764 мкг/мл), средний конечный период полувыведения составил 32 дня (диапазон 14-62 дня).
Ревматоидный артрит
После двух внутривенных инфузий ритуксимаба по 1000 мг с 2-недельным перерывом С_max ритуксимаба – 369 мкг/мл, средний Т_½ – 20,8 дней (диапазон 8,58-35,9 дней), средний системный клиренс – 0,23 л/сут (диапазон 0,091-0,67 л/сут), V_d в равновесном состоянии – 4.6 л (диапазон 1,7-7,51).
По данным популяционного фармакокинетического анализа получены аналогичные данные, системный клиренс и Т_½ составляли 0,26 л/сут и 20,4 дня, соответственно. Согласно этим же данным, площадь поверхности тела и пол были наиболее значимыми ковариатами, объяснявшими индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей. После коррекции по площади поверхности тела у пациентов мужского пола отмечали увеличение как объема распределения, так и клиренса по сравнению с женским полом. Связанные с полом различия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекции дозы не требуется.
Фармакокинетические данные у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют. Фармакокинетику ритуксимаба оценивали после двух внутривенных введений по 500 и 1000 мг в 1-й и 15-й день в 4 исследованиях. Фармакокинетика ритуксимаба была дозозависимой в пределах исследуемого ограниченного диапазона доз. Среднее значение С_max для ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение С_max колебалось в диапазоне 183-198 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и 355-404 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный Т_½ составлял 15-16 дней при введении 2 доз по 500 мг и 17-21 день при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение С_max было выше на 16-19% после второй инфузии по сравнению с первой инфузией для обеих доз. Фармакокинетику ритуксимаба оценивали после двух внутривенных инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение С_max для ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии составляло 170-175 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и 317-370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. С_max после второй инфузии составляла 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный Т_½ после второй инфузии второго курса составил 19 дней для 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней для 2 доз по 1000 мг. Фармакокинетические показатели для ритуксимаба были сопоставимы в течение двух курсов терапии.
Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, которые неадекватно ответили на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения (2 внутривенные инфузии по 1000 мг с интервалом 2 недели) были аналогичны среднему значению С_max в сыворотке крови, которое составляло 369 мкг/мл, и среднему терминальному Т_½ 19,2 дня.
Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит
По данным популяционного фармакокинетического анализа 97 пациентов, страдающих ГПА и МПА, при назначении ритуксимаба 375 мг/м² 1 раз в неделю в течение 4 недель средний терминальный Т_½ составил 23 дня (диапазон 9-49 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объём распределения составили 0,313 л/день (диапазон 0,116-0,726 л/день) и 4,50л (диапазон 2,25-7,39 л) соответственно. Фармакокинетические показатели ритуксимаба у этих пациентов аналогичны таковым у пациентов с РА.
Данные доклинической безопасности
Ритуксимаб продемонстрировал высокую специфичность к антигену CD20 на В-клетках. Исследования токсичности у макак-крабоедов не выявили иного влияния, кроме ожидаемого фармакологического истощения В клеток периферической крови и лимфоидной ткани.
Дальнейшее изучение токсичности у макак-крабоедов с дозами до 100 мг/кг (лечение в 20-50 дни беременности) не выявило токсичного воздействия ритуксимаба на плод. Хотя отмечено дозозависимое фармакологическое истощении пула В-клеток в лимфоидных органах плода, которое сохранялось в постнатальную фазу развития и сопровождалось снижением уровня IgG у новорожденных. Уровень В-клеток возвратился к норме у этих животных на 6 месяце со дня рождения и риск реакций на вакцинацию не увеличился.
Стандартные тесты оценки мутагенности не выполнялись, поскольку они не приемлемы для этой молекулы. Долгосрочных исследований канцерогенности ритуксимаба на животных не проводилось. Специальные исследования влияния ритуксимаба на фертильность не проводились. В исследованиях общей токсичности на яванских макаках отрицательного воздействия на функции репродуктивных органов у самцов или самок выявлено не было.

Несовместимость
Не выявлено несовместимости препарата ритуксимаба и поливинилхлорида или полиэтиленовых пакетов, а также с инфузионными системами.

Инструкция по обращению и утилизации
Препарат Труксима поставляется в стерильных, апирогенных флаконах без консервантов для одноразового использования.
Необходимое количество препарата Труксима набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба 1-4 мг/мл в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенным 0,9% раствором натрия хлорида 9 мг/мл или 5% раствором декстрозы. Для перемешивания раствора осторожно переворачивают флакон (пакет), чтобы избежать пенообразования. Следует обратить внимание на обеспечение стерильности приготовленного раствора. Поскольку лекарственное средство не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики. Препарат перед применением следует сначала осмотреть на предмет посторонних примесей или изменения цвета.
Утилизация неиспользованного препарата и неиспользованных материалов осуществляется в соответствии с требованиями местного законодательства.

По 100 мг/10 мл препарата во флаконе из бесцветного стекла типа I, укупоренном пробкой из хлорбутилкаучука, обжатой алюминиевым колпачком типа «flip-off».
По 2 флакона вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.
По 500 мг/ 50 мл препарата во флаконе из бесцветного стекла типа I, укупоренном пробкой из хлорбутилкаучука, обжатой алюминиевым колпачком типа «flip-off».
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

36 месяцев. Приготовленный раствор ритуксимаба физически и химически стабилен 24 часа при температуре от 2 °C до 8 °C и в дальнейшем 12 часов при температуре не выше 30 °C.
С микробиологической точки зрения, приготовленный раствор лекарственного средства должен использоваться немедленно. В случае если препарат не использован немедленно, время его хранения и состояние до введения являются предметом ответственности использующего; препарат не следует хранить больше 24 часов при температуре от 2 °C до 8 °C, если только разведение не происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Хранить при температуре от 2 °C до 8 °C в защищенном от света месте. Не замораживать!
Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту.

Владелец Регистрационного удостоверения
Селлтрион Хэлскеа Ко., Лтд., 19, Академи-ро 51 бон-гил, Ёнсу-гу, Инчхон, Республика Корея.
Производитель
Селлтрион Инк., 20, Академи-ро 51 бон-гил, Ёнсу-гу, Инчхон, Республика Корея.