Цилапенем : инструкция по применению

Порошок от белого до желтого цвета.

Флакон содержит: имипенема (в виде имипенема моногидрата) – 250 мг или 500 мг и циластатина (в виде циластатина натриевой соли) – 250 мг или 500 мг (в виде смеси имипенема и циластатина натриевой соли)*.

Каждый флакон дозировкой 250 мг содержит около 0,657 ммоль натрия (15,11 мг натрия).

Каждый флакон дозировкой 500 мг содержит около 1,314 ммоль натрия (30,23 мг натрия).

*Смесь имипенема и циластатина натриевой соли содержит натрия бикарбонат.

Антибактериальные средства для системного применения. Карбапенемы.

Код АТС: J01DH51.

Механизм действия

В состав препарата Цилапенем входят два компонента: имипенем и циластатин натрия в соотношении 1:1 по весу.

Имипенем (N-формимидиол-тиенамицин) – это полусинтетическое производное тиенамицина, исходного вещества, продуцируемого нитевидной бактерией Streptomyces cattleya.

Имипенем оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза стенки бактериальной клетки грамположительных и грамотрицательных бактерий вследствие связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ).

Циластатин натрия является конкурентным, обратимым и специфическим ингибитором дегидропептидазы I (почечного фермента, который метаболизирует и инактивирует имипенем). Он не имеет собственной антибактериальной активности и не влияет на бактериальную активность имипенема.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

Как и в отношении других бета-лактамных антибиотиков, время, когда концентрация имипенема превышала МИК (Т>МИК), лучше всего коррелировало с эффективностью.

Механизм резистентности

Резистентность к имипенему может наблюдаться вследствие следующего:

•         Снижение проницаемости внешней мембраны грамотрицательных бактерий (по причине снижения выработки поринов);

•         Имипенем может быть активно удален из клетки эффлюксной помпой;

•         Ослабление родства ПСБ с имипенемом;

•         Имипенем является устойчивым к гидролизу большинством беталактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, продуцируемые грамположительными и грамотрицательными бактериями, за исключением относительно редких беталактамаз, гидролизирующих карбапенемы. Виды, резистентные к другим карбапенемам, как правило, также резистентны к имипенему. Нет перекрестной резистентности в зависимости от мишени между имипенемом и препаратами класса хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов.

Чувствительность

Распространенность приобретенной резистентности у отдельных видов бактерий может варьировать в зависимости от географического положения и с течением времени, поэтому желательно располагать местными данными о резистентности, в частности при лечении тяжелых инфекций. По мере необходимости, следует обратиться за рекомендациями к специалисту, если местная распространенность резистентности такова, что полезность препарата относительно, по крайней мере, некоторых типов инфекций сомнительна.

Обычно чувствительные микроорганизмы

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (метициллин-­чувствительный)*, Staphylococcus coagulase negative (метициллин-чувствительный), Streptococcus agalacticae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, группа Streptococcus viridans.

Грамотрицательные аэробы: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Serratia marcescens.

Грамположительные анаэробы: Clostridiumperfringens**, виды Peptostreptococcus**.

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides fragilis, группа Bacteroides fragilis, виды Fusobacterium, Porphyromonas asaccharolytica, виды Prevotella, виды Veillonella.

Виды микроорганизмов, которые могут приобретать устойчивость

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa.

Виды микроорганизмов, которые обладают природной резистентностью

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium.

Грамотрицательные аэробы: некоторые штаммы Burkholderia cepacia (ранее Pseudomonas cepacia), виды Legionella, Stenotrophomonas maltophilia (ранее Xanthomonas maltophilia, ранее Pseudomonas maltophilia).

Другие: виды Chlamydia, виды Chlamydophila, виды Mycoplasma, Ureaplasma urealyticum.

*все метициллинрезистентные стафилококки являются резистентными к имипенему/циластатину.

**использованы невидовые пограничные концентрации (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам).

Цилапенем для внутривенного введения показан для лечения следующих инфекций:

•             осложненные инфекции брюшной полости;

•             тяжелая пневмония, включая госпитальную и ИВЛ-ассоциированную пневмонию;

•             интранатальные и послеродовые инфекции;

•             осложненные инфекции мочевыводящих путей;

•             осложненные инфекции кожи и мягких тканей.

Цилапенем можно применять для лечения пациентов с нейтропенической лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.

Лечение пациентов с бактериемией, которая связана или предполагается, что связана с любой из перечисленных выше инфекций.

Следует принимать во внимание официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Дозирование

Рекомендованные дозы препарата Цилапенем соответствуют количеству имипенема/циластатина, которое следует применять.

Суточная доза препарата Цилапенем должна зависеть от типа и тяжести инфекции, выделенного (-ых) возбудителя (-ей), состояния функции почек у пациента и массы тела (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).

Взрослые и подростки

Для пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин) рекомендованы следующие схемы применения: 500 мг/500 мг каждые 6 часов или 1000 мг/1000 мг каждые 8 часов или каждые 6 часов.

В случае, если инфекция вызвана или подозревается, что вызвана, менее чувствительными видами бактерий (например, Pseudomonas aeruginosa), а также при очень тяжелой форме инфекции (например, пациенты с нейтропенической лихорадкой), рекомендованная доза составляет 1000 мг/1000 мг каждые 6 часов.

Снижение дозы необходимо, если клиренс креатинина составляет <90 мл/мин (см. таблицу). Максимальная суточная доза не должна превышать 4000 мг/4000 мг в сутки.

Для определения сниженной дозы для взрослого пациента с нарушением функции почек необходимо:

1. определить общую суточную дозу (например, 2000/2000, 3000/3000 или 4000/4000 мг), которая обычно применяется при нормальной функции почек;

2. в таблице найти соответствующую сниженную дозу в зависимости от показателя креатинина у пациента. Время проведения инфузии смотрите в подразделе «Способ применения».

Таблица. Дозы цилапенема для взрослых пациентов в зависимости от состояния функций почек на основе клиренса креатинина.

* У пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин применять Цилапенем не следует, если на протяжении 48 часов не проводился сеанс гемодиализа.

Пациенты, которым проводится гемодиализ

При лечении пациентов, находящихся на гемодиализе с клиренсом креатинина <15 мл/мин, следует применять дозы, рекомендованные для пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин (см. таблицу).

Имипенем и циластатин выводятся из системы кровообращения во время гемодиализа. Пациенты должны получать Цилапенем после проведения гемодиализа с 12-часовыми интервалами, начиная с момента окончания сеанса гемодиализа. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, которым проводятся сеансы диализа, особенно при имеющемся основном заболевании центральной нервной системы (ЦНС). Для пациентов, которым проводится гемодиализ, препарат Цилапенем рекомендован только в случае, если преимущества применения препарата превышают потенциальный риск возникновения судорожного припадка (см. раздел «Меры предосторожности»).

В настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать применение препарата Цилапенем у пациентов, которым проводится перитонеальный диализ.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы не рекомендована для пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не рекомендована для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек.

У детей в возрасте ≥1 год

Для детей в возрасте ≥1 рекомендованная доза составляет 15/15 или 25/25 мг/кг каждые 6 часов.

В том случае, если инфекция вызвана, или подозревается, что вызвана, менее чувствительными видами бактерий (например, Pseudomonas aeruginosa), а также при очень тяжелой форме инфекции (например, пациенты с нейтропенической лихорадкой), рекомендованная доза составляет 25/25 мг/кг каждые 6 часов.

Дети в возрасте <1 года

Недостаточно клинических данных, чтобы дать рекомендации по дозированию препарата для детей в возрасте младше 1 года.

Дети с нарушениями функции почек

Недостаточно клинических данных, чтобы дать рекомендации по дозированию препарата для детей с нарушениями функции почек (уровень сывороточного креатинина >177 мкг/дл).

Способ применения

Перед применением Цилапенем необходимо восстановить и затем разбавить. Дозу ≤500 мг/500 мг следует вводить в виде внутривенной инфузии на протяжении 20-30 минут. Дозу >500 мг/500 мг следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 40-60 минут. Пациентам, у которых возникает тошнота во время проведения инфузии, следует снизить скорость инфузии.

В клинических исследованиях при участии 1723 пациентов, получавших лечение имипенемом/циластином (внутривенно), наиболее часто сообщалось о следующих побочных реакциях (как минимум, возможно связанных с проведением терапии): тошнота (2%), диарея (1,8%), рвота (1,5%), сыпь (0,9%), лихорадка (0,5%), гипотензия (0,4%), судороги (0,4%) (см. раздел «Меры предосторожности»), головокружение (0,3%), зуд (0,3%), крапивница (0,2%), сонливость (0,2%). Подобным образом, наиболее часто сообщалось о следующих местных побочных реакциях: флебит/тромбофлебит (3,1%), боль в месте инъекции (0,7%), эритема в месте инъекции (0,4%) и индурация вены (0,2%). Также часто сообщалось о повышении уровня сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы.

О следующих побочных реакциях сообщалось в ходе клинических исследований и постмаркетингового наблюдения.

Частота развития побочных эффектов приведена в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко ≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Инфекции и инвазии: редко – псевдомембранозный колит, кандидоз; очень редко – гастроэнтерит.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто – эозинофилия; нечасто – панцитопения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз; редко – агранулоцитоз; очень редко – гемолитическая анемия, угнетение костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко – анафилактические реакции.

Нарушения со стороны психики: нечасто – нарушения психики, включая галлюцинации и спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто – судороги, миоклоническая активность, головокружение, сонливость; редко – энцефалопатия. парестезия, фокальный тремор, искажение вкусовых ощущений; очень редко – ухудшение миастении гравис, головная боль; частота неизвестна – ажитация, дискинезия.

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: редко – потеря слуха; очень редко – вертиго, звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца: очень редко – цианоз, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудистой системы: часто – тромбофлебит; нечасто – гипотензия; очень редко – приливы крови.

Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко – диспноэ, гипервентиляция, боль в глотке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея, рвота, тошнота (тошнота и рвота, связанные с применением препарата, чаще возникают у пациентов с гранулоцитопенией, чем у пациентов без гранулоцитопении); редко – окрашивание зубов и/или языка, геморрагический колит, абдоминальная боль, изжога, глоссит, гипертрофия сосочков языка, повышенная саливация.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: редко – печеночная недостаточность, гепатит; очень редко – фульминантный гепатит.

Нарушения со стороны кожи и мягких тканей: часто – сыпь (например, экзантематозная); нечасто – крапивница, зуд; редко – токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит; очень редко – гипергидроз, изменение текстуры кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко – полиартралгия, боль в грудном отделе позвоночника.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: редко – острая почечная недостаточность, олигурия/анурия, полиурия, изменение цвета мочи (безопасное, не следует путать с гематурией). Трудно оценить влияние применения препарата на изменение функции почек, поскольку, как правило, присутствуют предрасполагающие факторы для развития преренальной азотемии или нарушение функции почек.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко – зуд вульвы.

Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: нечасто – лихорадка, местная боль и индурация в месте инъекции, эритема в месте инъекции; очень редко – дискомфорт в грудной клетке, астения/слабость.

Лабораторные исследования: часто – повышение уровня сывороточных трансаминаз, повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови; нечасто – положительный прямой тест Кумбса, увеличение протромбинового времени, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины крови.

Дети (в возрасте ≥3 месяцев)

В исследованиях, проводившихся при участии 178 детей в возрасте ≥3 месяцев, наблюдавшиеся побочные реакции были сопоставимы с таковыми у взрослых.

В случае возникновения вышеперечисленных побочных реакций или побочных реакций, не указанных в данной инструкции по медицинскому применению лекарственного средства, необходимо обратиться к врачу.

Гиперчувствительность к действующим веществам и любому из вспомогательных веществ.

Гиперчувствительность к любому антибиотику группы карбапенемов.

Тяжелая реакция гиперчувствительности (например, анафилактическая реакция, тяжелая форма кожной реакции) к любому другому типу бета-лактамных антибиотиков (например, пенициллины, цефалоспорины).

Симптомы передозировки сопоставимы с профилем побочных реакций; симптомы могут включать: судороги, спутанность сознания, тремор, тошноту, рвоту, гипотензию, брадикардию.

Лечение: специальной информации по лечению передозировки имипенемом/циластатином нет. Имипенем/циластатин натрия подвергается гемодиализу. Однако эффективность данной процедуры при передозировке неизвестна.

Общая информация

При выборе имипенема/циластатина для проведения лечения следует для каждого отдельного пациента принимать во внимание целесообразность применения антибиотика группы карбапенемов, учитывая такие факторы, как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим антибиотикам и риск выделения карбапенем-резистентного возбудителя.

Гиперчувствительность

Сообщалось о развитии серьезных и иногда фатальных реакций гиперчувствительности (анафилактических реакций) у пациентов, получавших лечение бета-лактамными антибиотиками. Эти реакции с большей вероятностью могут возникать у пациентов с чувствительностью к многочисленным аллергенам в анамнезе. Перед началом лечения препаратом Цилапенем следует тщательно расспросить пациента относительно ранее возникавших реакций гиперчувствительности к карбапенемам, пенициллинам, цефалоспоринам, другим бета-лактамным антибиотикам и другим аллергенам (см. раздел «Противопоказания»). Если возникает аллергическая реакция на препарат Цилапенем следует немедленно прекратить лечение. Серьезные анафилактические реакции требуют немедленного проведения неотложной терапии.

Функция печени

В период лечения имипенемом/циластатином следует тщательно контролировать функцию печени, поскольку существует риск гепатотоксичности (например, повышение активности трансаминаз, печеночная недостаточность и фульминантный гепатит).

Применение у пациентов с заболеваниями печени: во время лечения имипенемом/циластатином следует тщательно контролировать функцию печени у пациентов с имеющимися нарушениями функции печени. Нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гематология

В период лечения имипенемом/циластатином может быть положительным прямой или непрямой тест Кумбса.

Антибактериальный спектр

Следует принимать во внимание антибактериальный спектр имипенема/циластатина (особенно при угрожающих жизни состояниях) перед началом проведения эмпирической терапии. Кроме того, по причине ограниченной чувствительности к имипенему/циластатину специфических возбудителей, например, при бактериальных инфекциях кожи и мягких тканей, следует соблюдать меры предосторожности.

Применение имипенема/циластатина не подходит для лечения таких типов инфекций, за исключением случаев, когда подтверждено и известно, что возбудитель чувствителен к препарату, или если есть высокая вероятность, что такое лечение будет подходящим при предполагаемых возбудителях. Если подозревается или подтверждено, что вовлечен метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (МРЗС), может быть показано одновременно применение антибактериальных средств, действующих на МРЗС (см. раздел «Показания к применению»). Если в развитии инфекций, указанных в показаниях, подозревается или доказано участие Pseudomonas aeruginosa, может быть показано совместное применение аминогликозидов.

Взаимодействие с вальпроевой кислотой

Не рекомендовано одновременное применение имипенема/циластатина и вальпроевой кислоты/натрия вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Clostridium difficile

Сообщалось о развитии колита, связанного с применение антибиотика, и псевдомембранозного колита (от легкой тяжести до угрожающей жизни) при лечении имипенемом/циластатином и практически всеми антибиотиками. Важно учитывать этот диагноз у пациентов с диареей, возникшей во время или после применения имипенема/циластатина (см. раздел «Побочное действие»). Следует рассмотреть вопрос об отмене имипенема/циластатина и назначении специфического лечения при Clostridium difficile. Не следует назначать препараты, ингибирующие перистальтику кишечника.

Менингит

Цилапенем не рекомендован для лечения менингита.

Почечная недостаточность

Имипенем/циластатин накапливается у больных со сниженной функцией почек. Побочные реакции со стороны ЦНС могут возникнуть в случае отсутствия коррекции дозы с учетом функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы» и подраздел «Центральная нервная система» в этом разделе).

Центральная нервная система

Не следует применять препарат Цилапенем у пациентов с клиренсом креатинина ≤15 мл/минуту, если в течение 48 часов не проводился сеанс гемодиализа. Для пациентов, которым проводится гемодиализ, препарат Цилапенем рекомендован только в случае, если преимущества его применения превышают потенциальный риск возникновения судорог (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Содержание натрия

Каждый флакон препарата дозировкой 250 мг содержит менее 1 ммоль натрия (15,11 мг), следовательно, считается, что он практически не содержит натрия.

Каждый флакон препарата дозировкой 500 мг содержит 30,23 мг натрия, что составляет 1,51% рекомендуемой максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого человека.

Применение в педиатрической практике

Недостаточно клинических данных, чтобы дать рекомендации о применении препарата Цилапенема у детей в возрасте до 1 года или у детей с нарушением функции почек (креатинин сыворотки ≥177 мкг/дл). Смотрите также выше подраздел «Центральная нервная система».

Применение у пожилых пациентов

Эффективность и безопасность имипенема/циластатина при в/в введении у пожилых лиц старше 65 лет не отличается от таковых у лиц более молодого возраста. Однако, учитывая характерные для этой возрастной группы сниженные функции сердечно­сосудистой системы, печени, почек, а также наличие сопутствующих заболеваний и сопутствующей медикаментозной терапии, следует соблюдать осторожность в выборе дозы, придерживаясь нижних границ рекомендуемых доз. Целесообразно проводить мониторинг выделительной функции почек.

Беременность

Надлежащие и хорошо контролированные исследования применения имипенема/циластатина у беременных женщин не проводились.

В исследованиях на беременных обезьянах наблюдалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Цилапенем можно применять в период беременности только в случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Имипенем и циластатин в небольших количествах выводятся с грудным молоком матери. После перорального применения наблюдается незначительная абсорбция каждого компонента.

Поэтому маловероятно, что при кормлении грудью ребенок будет подвергаться экспозиции значительных количеств препарата. Если применение препарата Цилапенем считается необходимым, следует сопоставить преимущества грудного вскармливания и возможный риск для ребенка.

Фертильность

Нет данных относительно потенциального влияния лечения имипенемом/циластатином на фертильность у мужчин и женщин.

Исследования по изучению влияния на способность управлять автотранспортом и механизмами не проводились. Однако некоторые побочные реакции, связанные с применением препарата (например, галлюцинации, головокружение, сонливость и вертиго), могут влиять на способность управлять автотранспортом и механизмами (см. раздел «Побочное действие»).

Сообщалось о возникновении генерализованных судорожных припадков у пациентов, получавших ганцикловир и имипенем/циластатин. Эти препараты нельзя применять одновременно, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает риски. Сообщалось о снижении уровней вальпроевой кислоты (возможно снижение ниже терапевтического уровня) при одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов группы карбапенемов. Снижение уровней вальпроевой кислоты может проводить к недостаточному контролю возникновения судорог. По этой причине не рекомендовано одновременное применение имипенема и вальпроевой кислоты/натрия вальпроата; следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных антибиотиков или противосудорожных препаратов (см. раздел «Меры предосторожности»).

Антикоагулянты для перорального применения

Одновременное применение антибиотиков и варфарина может усиливать антикоагулянтные свойства последнего. Получено много сообщений об усилении антикоагулянтных эффектов перорально применявшихся антикоагулянтов (включая варфарин) у пациентов, которые одновременно получали антибиотики. Этот риск может зависеть от основного инфекционного заболевания, возраста и общего состояния пациента, поэтому трудно оценить роль антибактериального препарата в повышении показателя МНО (международного нормализованного отношения). Рекомендовано часто проверять показатель МНО во время и вскоре после одновременного применения антибиотиков и пероральных коагулянтов.

Одновременное применение препарата Цилапенем и пробенецида приводило к минимальным повышениям уровней имипенема в плазме крови и периода полувыведения из плазмы крови. Выведение с мочой активного (не метаболизированного) имипенема снижалось приблизительно до 60% от дозы препарата Цилапенем, применявшегося одновременно с пробенецидом. При одновременном применении препарата Цилапенем и пробенецида уровни циластатина в плазме крови и его период полувыведения увеличивались в 2 раза, но не наблюдалось влияния на выведение циластатина с мочой.

В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном и невидимом для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По 250 мг/250 мг или 500 мг/500 мг активного вещества во флаконах. Флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона. Упаковка для стационаров: 12 флаконов с одной инструкцией по применению в групповые коробки.

По рецепту.

Производитель:

РУП «Белмедпрепараты»,

Республика Беларусь, 220007, г. Минск,

ул. Фабрициуса, 30, тел./факс: (+375 17) 220 37 16,

e-mail: medic@belmedpreparaty.com