Церварикс суспензия : инструкция по применению

Одна доза вакцины (0,5 мл) содержит:

Активные компоненты: L1 протеин вируса папилломы человека типа 16 (ВПЧ-16L1) — 20 мкг; L1 протеин вируса папилломы человека типа 18 (ВПЧ-181_1) — 20 мкг.

Вспомогательные вещества: 3-О-дезацил-4’-монофосфориллипид А — 50 мкг, алюминия гидроксид— 0,5 мг, натрия хлорид— 4,4 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат — 0,624 мг, вода для инъекций — до 0,5 мл.

Мутный раствор после встряхивания, при отстаивании разделяющийся на 2 слоя: белый осадок и бесцветную жидкость.

Вакцины для профилактики вирусных инфекций. Вакцина для профилактики заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека. Код ATX: J07BM02.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Церварикс™ представляет собой адъювантную неинфекционную рекомбинантную вакцину, произведенную на основе высокоочищенных вирусоподобных частиц основного L1 белка оболочки вирусов папилломы человека онкогенных типов 16 и 18. Так как вирусоподобные частицы не содержат вирусной ДНК, они не могут инфицировать клетки, вызывать или воспроизводить заболевание. Исследования на животных продемонстрировали, что эффективность L1 ВПЧ вакцин в значительной степени обусловлена развитием гуморального иммунного ответа.

Считается, что вирусы папилломы человека 16 и 18 типов ответственны за возникновение около 70 % случаев рака шейки матки, 90% случаев рака анального канала, 70% случаев вызванной ВПЧ интраэпителиальной неоплазии вульвы и влагалища высокой степени и 78% случаев вызванной ВПЧ интраэпителиальной неоплазии анального канала (AIN 2/3) высокой степени.

Другие онкогенные типы ВПЧ также могут вызывать аногенитальный рак (около 30%). ВПЧ 45, -31 и -33 являются тремя наиболее частыми невакцинными типами ВПЧ, которые обнаруживаются в плоскоклеточной карциноме шейки матки (12,1%) и аденокарциноме (8,5 %).

Термин «предраковые аногенитальные поражения», использующийся в разделе «Показания», означает интраэпителиальную неоплазию шейки матки высокой степени (CIN2/3), интраэпителиальную неоплазию вульвы высокой степени (VIN2/3), интраэпителиальную неоплазию влагалища высокой степени (ValN2/3) и интраэпителиальную неоплазию анального канала высокой степени (AIN 2/3)

Клинические исследования

Клиническая эффективность у женщин в возрасте 15-25 лет

Эффективность вакцины Церварикс™ была оценена в двух контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях фазы II и III, включавших 19 778 женщин в возрасте 15-25 лет.

Исследование фазы II (исследование 001/007) включало только женщин, которые отвечали следующим критериям:

Основным показателем эффективности являлся случай инфицирования ВПЧ-16 и (или) ВПЧ-18. В качестве дополнительного показателя эффективности оценивалась инфекция, персистирующая в течение 12 месяцев.

Исследование фазы III (исследование 008) включало женщин без предварительного определения наличия инфекции ВПЧ, т.е. независимо от исходной цитологии, а также серологического и ДНК-статуса по отношению к ВПЧ на момент включения в исследование.

Основным показателем эффективности была CIN2 +, связанная с ВПЧ-16 и (или) ВПЧ- 18 (ВПЧ-16/18). CIN2/3- и аденокарцинома шейки матки in situ (AIS) были использованы в клинических исследованиях как суррогатные маркеры рака шейки матки.

Дополнительные показатели эффективности включали инфекцию, персистирующую в течение 6 и 12 месяцев.

Инфекция, персистирующая в течение не менее 6 месяцев, также является суррогатным маркером рака шейки матки у женщин в возрасте с 15 до 25 лет.

Профилактическая эффективность в отношении инфекции ВПЧ-16/18 у популяции, ранее неинфицированной онкогенными типами ВПЧ

В ходе исследования 001 были вакцинированы 1113 женщин, и эффективность вакцины оценивалась в течение 27 месяцев. Часть женщин (N=776), вакцинированных в ходе исследования 001, наблюдались в исследовании 007 в течение 6,4 лет (приблизительно 77 месяцев) после получения первой дозы (средний период последующего наблюдения - 5,9 лет). В контрольной группе было выявлено пять случаев инфекции ВПЧ-16/18 (4 ВПЧ-16; 1 ВПЧ-18), персистирующей в течение 12 месяцев, и один случай ВПЧ-16 в вакцинированной группе исследования 001. В исследовании 007 эффективность вакцины Церварикс™ в отношении инфекции ВПЧ-16/18, персистирующей в течение 12 месяцев, составила 100% (доверительный интервал 95%: 80,5; 100). Наблюдалось шестнадцать случаев персистирующей инфекции ВПЧ-16 и пять случаев персистирующей инфекции ВПЧ-18, все в контрольной группе.

В исследовании HPV-023 лица из бразильской когорты (N=437) исследования 001/007 наблюдались в течение в среднем 8,9 лет (стандартное отклонение 0,4 года) после получения первой дозы. После завершения исследования не наблюдалось случаев инфекции или гистопатологических изменений, связанных с ВПЧ-16 или ВПЧ-18 в вакцинированной группе исследования HPV-023. В группе плацебо наблюдалось 4 случая инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и 1 случай инфекции, персистирующей в течение 12 месяцев. Исследование не было направлено на демонстрацию разницы между вакцинированной группой и группой плацебо в отношении данных показателей эффективности.

Профилактическая эффективность против ВПЧ-16/18 у женщин, ранее неинфицированных ВПЧ-16 и (или) ВПЧ-18

В исследовании HPV-008 первичный анализ эффективности выполнялся у когорты согласно протоколу (КСП: женщины, получившие 3 дозы вакцины, с отрицательной серологией и ДНК в месяце 0 и отрицательным результатом по ДНК для типов ВПЧ, рассматриваемых в ходе анализа, в месяце 6). Данная когорта включала женщин с нормальной цитологией или изменениями низкой степени на момент включения в исследование и исключала женщин с цитологическими изменениями высокой степени (0,5% общей популяции). Отсчёт случаев для КСП начался со дня 1 после получения третьей дозы вакцины.

В целом, 74% женщин, включенных в исследование, были ранее не инфицированы ВПЧ- 16 и ВПЧ-18 (т.е. были серонегативны и ДНК-негативны).

В исследовании HPV-008 были проведены два анализа: событийный анализ, выполняемый в когорте КСП, когда выявлено не менее 36 случаев CIN2+, связанных с ВПЧ-16/18, и анализ в конце исследования.

Эффективность вакцины по основному показателю эффективности CIN2+ в конце исследования представлена в Таблице 1. В дополнительном анализе оценивалась эффективность вакцины Церварикс™ против CIN3+, связанной с ВПЧ-16/18.

Таблица 1: Эффективность вакцины против поражений шейки матки высокой степени, связанных с ВПЧ-16/18 (КСП)

В событийном анализе эффективность составила 92,9% (ДИ 96,1%: 79,9;98,3) против CIN2+ и 80% (ДИ 96,1%: 0,3;98,1) против CIN3+. Помимо этого, отдельно была продемонстрирована статистически значимая эффективность вакцины против CIN2+, связанной с ВПЧ-16 и ВПЧ-18.

Дальнейший анализ случаев нескольких типов ВПЧ включал типы ВПЧ, определённые с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) хотя бы в одном из двух предоставленных образцов цитологии, в дополнение к типам, выявленным в поражении, с целью определения типа (типов) ВПЧ, вызвавших поражение (выделение типа ВПЧ). Данный post-hoc анализ исключал случаи (в вакцинированной и контрольной группах), которые не считались причинно-связанными с инфекциями ВПЧ-16 или ВПЧ-18, приобретенными во время исследований.

На основании post-hoc анализа выявления типа ВПЧ, в результате анализа, проведённого в конце исследования, был установлен 1 случай CIN2+ в вакцинированной группе по сравнению с 92 случаями в контрольной группе (эффективность 98,9% (ДИ 95%: 93,8;100)), а также отсутствие случаев CIN3+ в вакцинированной группе и 22 случая в контрольной группе (эффективность 100% (ДИ 95%: 81,8; 100)).

Событийный анализ показал эффективность вакцины в когорте КСП против CIN1, связанной с ВПЧ 16/18, равную 94,1% (ДИ 96,1%: 83,4;98,5). Эффективность вакцины в когорте КСП против CIN1+, связанной с ВПЧ 16/18, составила 91,7% (ДИ 96,1%: 82,4;96,7). Согласно анализу, проведённому в конце исследования, эффективность вакцины в когорте КСП против CIN1, связанной с ВПЧ 16/18, составила 92,8% (ДИ 95%: 87,1;96,4).

Анализ в конце исследования выявил 2 случая VIN2+ или ValN2+, связанных с ВПЧ-16 или ВПЧ-18, в группе вакцинации и 7 случаев в контрольной группе в когорте КСП. Исследование не было нацелено на выявление различий для данного показателя между контрольной группой и группой вакцинации.

Эффективность вакцины по вирусологическим показателям (инфекция, персистирующая в течение 6 и 12 месяцев), связанным с ВПЧ-16/18, в когорте КСП в конце исследования, приведена в Таблице 2.

Таблица 2: Эффективность вакцины по вирусологическим показателям, связанным с ВПЧ-16/18 (КСП)

Эффективность в событийном анализе составила 94,3% (ДИ 96,1 %:91,5;96,3) в отношении инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и 91,4% (ДИ 96,1%: 89,4;95,4) в отношении инфекции, персистирующей в течение 12 месяцев.

Эффективность в отношении ВПЧ-16/18 у женщин с инфекцией ВПЧ-16 или ВПЧ-18 на момент включения в исследование

Нет свидетельств защиты от заболеваний, вызванных типами ВПЧ, к которым женщины на момент включения в исследование были ДНК ВПЧ-серопозитивными. Однако лица, уже инфицированные (ДНК ВПЧ-положительные) одним из вакцинных типов ВПЧ до вакцинации, были защищены от клинических заболеваний, вызываемых другим типом ВПЧ вакцины.

Эффективность против ВПЧ типа 16 и 18 у женщин, уже имевших или не имевших инфекцию или заболевание

Общая когорта вакцинированных (ОКВ) включала всех субъектов, получивших не менее одной дозы вакцины, независимо от статуса ДНК ВПЧ, цитологии и серологического статуса на этапе включения. Эта когорта включала женщин, ранее и (или) в данный момент имевших или не имевших инфекцию ВПЧ. Отсчёт случаев для ОКВ начался со дня 1 после получения первой дозы.

В ОКВ показатели эффективности ниже, поскольку эта когорта включает женщин с имевшимися инфекциями/поражениями, на которые не распространяется действие вакцины Церварикс™.

ОКВ приблизительно соответствует общей популяции женщин в возрасте 15-25 лет. Эффективность вакцины против поражений шейки матки тяжёлой степени, связанных с ВПЧ-16/18, в ОКВ в конце исследования, приведена в Таблице 3.

Таблица 3: Эффективность вакцины против поражений шейки матки тяжёлой степени, связанных с ВПЧ-16/18 (ОКВ)

Эффективность вакцины по вирусологическим показателям (инфекции, персистирующие в течение 6 и 12 месяцев), связанным с ВПЧ-16/18, в ОКВ в конце исследования, приведена в Таблице 4.

Таблица 4: Эффективность вакцины по вирусологическим показателям, связанным с ВПЧ-16/18 (ОКВ)

Общее влияние вакцины на тяжесть заболеваний шейки матки, вызванных ВПЧ

В ходе исследования HPV-008 сравнивалась частота возникновения поражений шейки матки тяжёлой степени в группах, получавших плацебо и вакцину, независимо от типа ДНК ВПЧ в поражениях. В когортах ОКВ и OKB-naіve (ранее неинфицированных) эффективность вакцины была продемонстрирована в конце исследования в отношении поражений шейки матки тяжёлой степени (Таблица 5).

Когорта OKB-naіve включала женщин с нормальными показателями цитологии, ДНК ВПЧ-негативных по 14 онкогенным типам ВПЧ и серонегативных к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 на этапе включения.

Таблица 5: Эффективность вакцины против поражений шейки матки тяжёлой степени, независимо от типа ДНК ВПЧ

Как показал анализ в конце исследования, вакцина Церварикс™ сокращает количество процедур, направленных на лечение шейки матки (включая петлевую электроконизацию шейки матки, криоконизацию шейки матки и лазерные процедуры) на 70,2% (ДИ 95%: 57,8;79,3) в когорте OKB-naіve и на 33,2% (ДИ 95%: 20,8;43,7) в ОКВ.

Перекрёстная эффективность

Перекрёстная эффективность вакцины Церварикс™ в отношении гистопатологических и вирусологических показателей (персистирующая инфекция) была оценена в исследовании HPV-008 для 12 невакцинных онкогенных типов ВПЧ. Исследование не было направлено на оценку эффективности против заболеваний, вызванных отдельными типами ВПЧ. Анализ по основным показателям эффективности был затруднён в связи с наличием нескольких сопутствующих инфекций в поражениях CIN2+. В отличие от гистопатологических показателей эффективности, вирусологические показатели эффективности менее искажены наличием нескольких инфекций.

ВПЧ-31, 33 и 45 показали устойчивую перекрёстную защиту против инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и CIN2+ во всех когортах.

Эффективность вакцины, оцененная в конце исследований, в отношении инфекции, персистирующей в течение 6 месяцев, и CIN2+, связанной с отдельными невакцинными онкогенными типами ВПЧ, представлена в Таблице 6 (когорта КСП).

Таблица 6: Эффективность вакцины для невакцинных онкогенных типов ВПЧ

Клиническая эффективность у женщин в возрасте 26 лет и старше

Эффективность вакцины Церварикс™ была оценена в ходе двойного слепого рандомизированного клинического исследования фазы III (HPV-015), включавшего 5778 женщин в возрасте 26-72 лет (медиана: 37.0 лет). Исследования проводились в Северной Америке, Южной Америке, Азии, Тихоокеанском регионе и Европе.

Окончательный анализ был проведен по завершении исследования через 7 лет после 1-й вакцинации.

Первичной конечной точкой была комбинация вирологической и гистопатологической конечных точек: инфекция, связанная с ВПЧ-16/18, персистирующая в течение 6 месяцев, и/или CIN1+. Первичный анализ эффективности был проведен в когорте АТР для оценки эффективности и в общей когорте вакцинированных, которая включала подгруппу, состоящую из до 15% женщин с наличием в анамнезе инфекции или заболевания, связанных с ВПЧ (определены как два или более последовательных мазка с отклонениями от нормы, отклонения от нормы в результатах кольпоскопии или биопсии или терапия в области шейки матки после получения результатов мазка или кольпоскопии с отклонениями от нормы). Включение данной подгруппы позволило провести оценку профилактической эффективности в популяции, которая, как полагают, отражает реальные условия, поскольку взрослые женщины являются возрастной группой, обычно направляемой на скрининговые обследования шейки матки.

Резюме по эффективности вакцины при завершении исследования представлено в следующей таблице.

Отсутствуют доказательства того, что профилактика персистирующей инфекции, которая длится по меньшей мере 6 месяцев, является соответствующим суррогатным маркером профилактики рака шейки матки у женщин в возрасте 26 лет и старше.

Таблица 7: Эффективность вакцины при завершении исследования HPV-015

Эффективность в отношении s ASC-US (результат цитологического исследования с отклонениями от нормы), связанных с онкогенными невакцинными типами, составила 37,2 % (96,2 % ДИ [21,3; 50,1]) (АТР).

Эффективность в отношении CIN1+ независимо от типа ВПЧ, определенного в области поражения, составила 22,9 % (96,2 % ДИ [4,8; 37,7]) (ОКВ).

Не было получено доказательств защиты от заболевания, вызванного ВПЧ, у участниц исследования в возрасте 25 лет и старше с положительным результатом исследования на ДНК и/или результатами цитологического исследования с отклонениями от нормы при включении в исследование.

Иммуногенность

Иммунная реакция на вакцину Церварикс™ после курса первичной вакцинации

Для вакцин ВПЧ не был установлен минимальный уровень антител, необходимый для защиты от CIN степени 2 или 3, или для защиты против персистирующих инфекций, связанных с вакцинными типами ВПЧ.

Реакция антител на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 была оценена с помощью типоспецифического прямого иммуноферментного анализа (ИФА). Полученный результат соответствовал результату анализа нейтрализации на основе химерного вируса (PBNA).

Иммуногенность, индуцированная тремя дозами вакцины Церварикс™, была оценена у 5465 женщин в возрасте с 9 до 55 лет и у более 800 мужчин в возрасте с 10 до 18 лет.

По данным клинических исследований, более чем у 99% изначально серонегативных женщин состоялась сероконверсия к обоим типам ВПЧ 16 и 18 через месяц после введения третьей дозы. Индуцированные вакциной средние геометрические значения титров IgG (GMT) намного превышали титры, наблюдаемые у женщин, ранее инфицированных, но вылечивших инфекцию ВПЧ (естественная инфекция). У изначально серопозитивных и серонегативных женщин после вакцинации наблюдались одинаковые титры.

Устойчивость иммунной реакции на вакцину Церварикс™

Исследование 001/007, включавшее женщин в возрасте от 15 до 25 лет на момент вакцинации, оценивало иммунную реакцию на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 в течение 76 месяцев после введения первой дозы вакцины. В ходе исследования 023 (подгруппа исследования 001/007) оценка иммунной реакции продолжалась в течение 113 месяцев. По 92 субъектам в вакцинированной группе имелись данные об иммуногенности за интервал [М 107-М 113] после первой дозы вакцины со средним периодом наблюдения 8,9 лет. Среди этих женщин 100% (ДИ 95%: 96,1 ;100) были серопозитивны к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 по анализу ИФА. Индуцированные вакциной средние геометрические значения титров IgG для ВПЧ-16 и ВПЧ-18 достигли наивысшего показателя на 7-ом месяце, а затем снизились и стабилизировались на 18-ом месяце до интервала [М107-М113], при этом средние геометрические значения титров по ИФА для ВПЧ-16 и ВПЧ-18 всё ещё превышали средние геометрические значения титров по ИФА, наблюдаемые у женщин, вылечивших естественную инфекцию ВПЧ, в 10 и более раз.

В исследовании 008 иммуногенность в течение периода до месяца 48 соответствовала иммунному ответу, полученному в исследовании 001. Похожий кинетический профиль наблюдался с нейтрализующими антителами.

В другом клиническом исследовании (исследование 014), включавшем женщин в возрасте 15-55 лет, у всех женщин произошла сероконверсия к обоим типам ВПЧ 16 и 18 после третьей дозы (на 7-ом месяце). Однако средние геометрические значения титров были ниже у женщин старше 25 лет. 470 женщин (142 в возрасте 15-25 лет, 172 в возрасте 26-45 лет и 156 в возрасте 46-55 лет), которые завершили участие в исследовании HPV-014 и получили вакцину по 3-дозовой схеме, наблюдали в течение периода до 10 лет в расширенном исследовании HPV-060. Через десять лет после введения первой дозы 100% женщин в возрастной группе 15-25 лет, 99,2% в возрастной группе 26-45 лет и 96,3 % в группе 46-55 лет все еще оставались серопозитивными к ВПЧ-16, и 99,2%, 93,7% и 83,8% - к ВПЧ-18 соответственно. Во всех возрастных группах средние геометрические значения титров оставались по меньшей мере в 5-32 раза (для ВПЧ-16) и 3-14 раз (для ВПЧ-18) выше, чем таковые у женщин, излечившихся от естественной инфекции, вызванной обоими антигенами.

Свидетельство анамнестической реакции (иммунная память)

В исследовании 024 (подгруппа исследования 001/007) 65 субъектам была введена пробная доза вакцины Церварикс™ в среднем через 6,8 лет после введения первой дозы вакцины. Анамнестический ответ на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 (по ИФА) наблюдался через одну неделю и через один месяц после введения пробной дозы, средние геометрические значения титров через месяц после введения превышали значения, зарегистрированные через месяц после проведения первичной вакцинации, состоящей из 3 доз.

Оценка эффективности вакцины Церварикс™ у подростков на основе эффективности у молодых женщин

Как показал совокупный анализ (HPV-029,-30 и -48) у 99,7% и 100% девочек в возрасте 9 лет состоялась сероконверсия к типам ВПЧ 16 и 18 после третьей дозы (на 7-ом месяце) соответственно со средними геометрическими значениями титров не менее, чем в 1,4 и 2,4 раз превышающими значения, полученные у подростков и женщин в возрасте 10-14 лет и 15-25 лет, соответственно.

В двух клинических исследованиях (HPV-01 и -013) у девочек и подростков в возрасте 10-14 лет у всех лиц состоялась сероконверсия к типам ВПЧ 16 и 18 после третьей дозы (на 7-ом месяце) со средними геометрическими значениями титров в 2 и более раз превышающими значения, полученные у женщин в возрасте 15-25 лет.

В клинических исследованиях (HPV-070 и -048), проведенных у девочек в возрасте 9-14 лет и получивших 2-х дозовую схему вакцинации (0, 6 месяцев или 0, 12 месяцев) и у молодых женщин в возрасте 15-25 лет, получивших стандартную 3-х дозовую схему вакцинации (0,1 и 6 месяцев), все участницы исследования имели сероконверсию к типам ВПЧ 16 и 18 через месяц после введения второй дозы вакцины. Иммунный ответ у девочек 9-14 лет после 2-й дозы не отличался от ответа женщин в возрасте 15-25 лет после 3-й дозы.

На основании этих данных иммуногенности сделан вывод об эффективности вакцины Церварикс™ у девочек в возрасте 9-14 лет.

Длительность иммунного ответа у женщин в возрасте 26 лет и старше

В исследовании фазы III (HPV-015), включавшем женщин в возрасте 26 лет и старше, у всех женщин произошла сероконверсия через один месяц после введения третьей дозы. На 84-ом месяце, т.е. через 78 месяцев после завершения всего курса вакцинации, 99,3% и 95,9% изначально серонегативных женщин остались серопозитивными по анти-ВПЧ-16 и анти-ВПЧ-18 антителам соответственно. Все изначально серопозитивные женщины остались серопозитивными по анти-ВПЧ-16 и анти-ВПЧ-18 антителам. Титры антител достигли наивысшего уровня на 7-ом месяце, затем постепенно снижались до 18-го месяца и оставались на стабильном уровне до 84-го месяца.

Иммуногенность у лиц мужского пола в возрасте от 10 до 18 лет

Иммуногенность у мужчин была оценена в 2 клинических исследованиях HPV-011 (N=173) и HPV-040 (N=556). Данные показали сопоставимую иммуногенность у лиц мужского и женского пола. В исследовании HPV-011 у всех участников наблюдалась сероконверсия в отношении ВПЧ-16 и 18 и средние геометрические значения титра были не меньше, чем наблюдавшиеся у женщин в возрасте от 15 до 25 лет в исследовании HPV-012.

Перенос данных по эффективности в отношении поражений и рака анального канала

Исследования эффективности вакцины Церварикс™ в отношении предраковых поражений анального канала не проводилось. Однако исследования, проведенные у девочек в возрасте с 9 до 14 лет (исследование HPV-071) и у женщин в возрасте с 18 до 45 лет (исследование HPV-010) устойчиво демонстрировали более высокий иммунный ответ при применении вакцины Церварикс™ по сравнению с препаратом сравнения, для которого получены убедительные данные о защитной эффективности в отношении предраковых поражений анального канала.

Иммуногенность у ВИЧ-инфицированных женщин

В исследовании HPV-020, проведенном в Южной Африке, Церварикс™ получали 22 ВИЧ-неинфицированные женщины и 42 ВИЧ-инфицированные женщины (клиническая стадия 1 по классификации ВОЗ; когорта АТР для иммуногенности). Все участницы были серопозитивными в анализе ELISA к ВПЧ 16 и 18 типов через 1 месяц после получения третьей дозы вакцины (на 7-м месяце), и серопозитивность к типам ВПЧ 16 и 18 поддерживалась до 12-го месяца. Средние геометрические значения титров выглядели более низкими в группе ВИЧ-инфицированных женщин без превышения 95% доверительного интервала; клиническая значимость данного наблюдения неизвестна. Функциональные антитела не определялись. Отсутствует информация о защите против персистирующей инфекции и предраковых поражений среди ВИЧ-инфицированных женщин.

Показания

Профилактика предраковых аногенитальных поражений (шейки матки, вульвы, влагалища и анального канала) и рака шейки матки и анального канала, обусловленных определенными онкогенными типами вируса папилломы человека, в возрасте с 9 лет.

Важная информация по данным показаниям представлена в разделах «Меры предосторожности» и «Фармакологические свойства».

Вакцина Церварикс™ должна применяться в соответствии с официальными рекомендациями.

Гиперчувствительность к любому из компонентов вакцины.

Схемы вакцинации

Рекомендуемая схема вакцинации зависит от возраста.

*Если вторая доза вакцины назначается ранее 5 месяцев после введения 1-й дозы вакцины, обязательно назначение 3-й дозы.

** При необходимости гибкой схемы вакцинации вторая доза может вводиться между 1 и 2,5 месяцами после введения первой дозы, а третья доза между 5 и 12 месяцами после введения первой дозы.

Необходимость ревакцинации к настоящему времени не установлена (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Лицам, получившим первую дозу вакцины, рекомендуется завершить курс вакцинации, состоящий из трех доз (см. раздел «Меры предосторожности»).

Применение у детей (< 9 лет)

Вакцина Церварикс™ не рекомендуется для применения у детей до 9 лет в связи с недостаточным количеством данных о безопасности и иммуногенности вакцины в данной возрастной группе.

Способ введения

Церварикс™ вводится внутримышечно в область дельтовидной мышцы (см. разделы «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и прочие виды взаимодействий»).

Церварикс™ ни при каких обстоятельствах нельзя вводить внутрисосудисто или внутрикожно. Данные о подкожном введении отсутствуют (см. раздел «Меры предосторожности»).

При введении вакцины Церварикс™ одновременно с другими инъекционными вакцинами вакцины должны вводиться в разные участки тела (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и прочие виды взаимодействий).

При хранении вакцины образуется мелкий белый осадок с прозрачной бесцветной надосадочной жидкостью, что не является ухудшением качества.

Вакцину следует хорошо встряхнуть перед использованием.

Содержимое флакона/шприца с вакциной необходимо до и после встряхивания визуально проверить на отсутствие посторонних частиц и на соответствие описанию физических свойств.

Если вакцина не соответствует приведенному описанию или содержит посторонние частицы, ее следует уничтожить.

Вакцину следует использовать сразу после извлечения из холодильника.

Однако для однодозовых контейнеров с вакциной была продемонстрирована стабильность в течение 3 дней при хранении при температуре 8-25 °C и в течение одного дня - при температуре 25-37 °C. Если вакцина не была использована в течение данного периода, ее следует уничтожить.

Инструкция по применению вакцины в предварительно заполненном шприце

Неиспользованная вакцина и остатки упаковочных материалов подлежат уничтожению в соответствии с локальными требованиями.

Как и в случае других инъекционных вакцин, привитые должны находиться под медицинским наблюдением, и в наличии должны быть все медицинские средства для оказания помощи в случае возникновения редкой анафилактической реакции после введения вакцины.

После любой вакцинации или иногда перед ней возможно возникновение обмороков, в особенности у подростков, как психогенная реакция на инъекцию. Такие обмороки могут сопровождаться некоторыми неврологическими симптомами, такими как временные зрительные расстройства, парестезия и тонико-клонические движения конечностей в процессе фазы восстановления. Перед вакцинацией важно удостовериться, что пациент не получит повреждений в случае обморока.

Введение вакцины Церварикс™ должно быть отложено у лиц в острый период заболевания, сопровождающийся лихорадочным состоянием. Наличие незначительной инфекции (например, простуда) не является противопоказанием для вакцинации.

Вакцину ни при каких обстоятельствах нельзя вводить внутрисосудисто или внутрикожно. Данные о подкожном введении отсутствуют.

Как и в случае других вакцин, вводимых внутримышечно, Церварикс™ следует с осторожностью применять при тромбоцитопении или нарушениях свертывающей системы крови, поскольку во время внутримышечного введения возможно возникновение кровотечений.

Как и при введении других вакцин, защитный иммунный ответ может формироваться не у всех вакцинируемых.

Церварикс™ защищает только от заболеваний, вызванных ВПЧ-16 и ВПЧ-18, и в некоторой степени от заболеваний, вызванных рядом других онкогенных типов ВПЧ (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому вакцинируемые должны продолжить соблюдение соответствующих мер предосторожности в отношении заболеваний, передаваемых половым путем.

Вакцина показана только в целях профилактики и не оказывает влияния на активные ВПЧ-инфекции или имеющееся клиническое заболевание. Вакцина не обладает терапевтическим эффектом. Таким образом, вакцина не показана для лечения рака шейки матки или интраэпителиальной цервикальной неоплазии. Вакцина также не показана для профилактики прогрессирования других имеющихся поражений, вызванных ВПЧ, или ВПЧ-инфекций, имевшихся до начала вакцинации, вызванных вирусами вакцинного или невакцинного типов (см. раздел «Эффективность в отношении ВПЧ-16/18 у женщин с признаками инфекции ВПЧ-16 или ВПЧ-18 на момент включения в исследование»).

Вакцинация не заменяет рутинный цервикальный скрининг. В связи с тем, что ни одна вакцина не является эффективной на 100% и Церварикс™ не обеспечивает защиту от всех типов ВПЧ или имеющихся ВПЧ-инфекций, рутинный цервикальный скрининг имеет критическое значение и должен проводиться в соответствии с локальными рекомендациями.

Длительность защиты полностью не установлена. Необходимость и временные рамки ревакцинации не определены.

За исключением ограниченных данных иммуногенности у лиц с бессимптомным ВИЧ (см. раздел «Фармакологические свойства»), нет данных по эффективности Церварикс™ у лиц с нарушенным иммунным ответом на вакцинацию, таких как пациентки, получающие иммуносупрессивную терапию. В этих группах адекватный иммунный ответ может быть не достигнут.

Данных о безопасности, иммуногенности или эффективности в отношении взаимозаменяемости вакцины Церварикс™ с другими ВПЧ-вакцинами не получено.

Применение при беременности и лактации

Беременность

Специальных исследований по применению вакцины у беременных женщин не проводилось. Данных применения у беременных женщин, собранных из регистров беременностей, в ходе эпидемиологических исследований и ненамеренного применения в ходе клинических исследований недостаточно для того, чтобы сделать вывод о том, влияет ли иммунизация вакциной Церварикс™ на риск неблагоприятных исходов беременностей, включая выкидыш.

Однако в ходе программы клинического развития было зафиксировано 10 476 беременностей, включая 5 387 у женщин, которым вводилась вакцина Церварикс™. В целом, соотношение женщин с определенными исходами беременности (здоровый ребенок, ребенок с отклонениями, включая врожденные аномалии, преждевременные роды, выкидыш) было одинаковым между группами лечения.

Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного вредного воздействия на фертильность, беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.

В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать введения вакцины Церварикс™ во время беременности.

Беременным женщинам или женщинам, планирующим беременность, рекомендуется отложить или прервать вакцинацию до разрешения беременности.

Грудное вскармливание

В клинических исследованиях не оценивалось воздействие Церварикс™ на детей, находящихся на грудном вскармливании, в случае вакцинации матерей.

Применение вакцины Церварикс™ в период лактации возможно только в случае превышения ожидаемой пользы над риском.

Фертильность

Данных не получено.

Краткий обзор профиля безопасности

В клинических исследованиях, включавших девочек и женщин в возрасте с 10 до 72-х лет (возраст 79,2% из которых на момент включения в исследование составил 10-25 лет), вакцину Церварикс™ вводили 16 142 пациенткам, в то время как 13 811 получали препарат контроля. В течение всего периода исследования проводили мониторинг серьезных побочных реакций, развившихся у пациенток. В предварительно определенной группе лиц (Церварикс™ = 8130, препарат контроля = 5 786) побочные реакции регистрировались в течение 30 дней после каждой инъекции. В двух клинических исследованиях с участием мужчин в возрасте от 10 до 18 лет, 2617 мужчин получили Церварикс™, после чего они находились под активным наблюдением для оценки безопасностью вакцины.

Наиболее частой побочной реакцией после вакцинации была боль в месте введения, наблюдаемая после введения 78% всех доз. В большинстве случаев данная реакция характеризовалась от легкой до средней степенью тяжести и была непродолжительной. Нежелательные реакции, которые были определены как по крайней мере возможно связанные с вакцинацией, были перечислены в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100).

*В связи с тем, что нижеуказанные побочные реакции указывались в спонтанных сообщениях, не представляется возможным достоверно оценить их частоту.

В клинических исследованиях схожий профиль безопасности наблюдался у пациентов с предшествующей или текущей ВПЧ-инфекцией по сравнению с пациентами, ДНК ВПЧ-негативными или серонегативными к антителам ВПЧ-16 и ВПЧ-18.

О случаях передозировки не сообщалось.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и прочие виды взаимодействий

Из всех клинических исследований были исключены лица, которые получали иммуноглобулин или препараты крови в течение трех месяцев перед введением первой дозы вакцины.

Применение с другими вакцинами

Вакцина Церварикс™ может применяться одновременно с комбинированной бустерной вакциной, содержащей компоненты дифтерии (d), столбняка (Т) и коклюша [ацеллюлярная] (ра) с или без инактивированным полиомиелитным компонентом (IPV) (вакцины dTpa, dTpa-IPV) в отсутствии клинически значимого влияния любого компонента любой вакцины на выработку антител. Введение вакцины Церварикс™ через месяц после комбинированной dTpa-IPV вакцины приводило к снижению геометрических значений титров анти-ВПЧ-16 и анти-ВПЧ-18 по сравнению с введением только вакцины Церварикс™. Клиническая значимость данного явления не известна.

Вакцина Церварикс™ может применяться одновременно с комбинированной вакциной против гепатита А (инактивированной) и гепатита В (содержащей рекомбинантную ДНК) или с вакциной против гепатита В (содержащей рекомбинантную ДНК). При введении вакцины Церварикс™ одновременно с другими инъекционными вакцинами вакцины должны вводиться в разные участки тела.

Не допускается смешивать вакцину с другими препаратами в одном шприце!

Применение с гормональными контрацептивами

Около 60 % женщин, получавших вакцину Церварикс™ в клинических исследованиях, принимали пероральные контрацептивы (ПОК). Свидетельства влияния ПОК на эффективность вакцины Церварикс™ отсутствуют.

Применение с системными иммуносупрессивными лекарственными средствами См. раздел «Меры предосторожности».

Влияние на способность управлять автомобилем или движущимися механизмами

Специальных исследований о влиянии вакцины на способность управлять автомобилем или движущимися механизмами не проводилось. Однако некоторые побочные реакции, перечисленные в разделе «Побочное действие», могут временно влиять на способность управлять автомобилем или механизмами.

Форма выпуска

По 0,5 мл во флакон из нейтрального стекла, укупоренный пробкой из синтетической бутиловой резины и алюминиевым колпачком под обкатку, снабженным защитной пластиковой крышечкой. По 1, 5 или 10 флаконов в блистер из полиэтилена высокой плотности. По 1 (1 или 10 флаконов) или 2 (по 5 флаконов) блистера в пачку картонную с инструкциями по применению.

По 0,5 мл в шприц из нейтрального стекла, снабженный защитным колпачком. Каждый шприц поставляется в комплекте с одной иглой в пластиковом контейнере. Канюля иглы закрыта колпачком из полиэтилена.

По 1, 5 или 10 шприцев в блистере из полиэтилена высокой плотности. По 1 (1 или 10 шприцев), 2 (по 5 шприцев) блистера в пачку картонную с инструкцией по применению. Или по 10 шприцев с инструкцией по применению в пачке картонной со встроенным картонным лотком с защитной перфорацией от несанкционированного вскрытия.

Срок годности

4 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Датой окончания срока годности является последний день месяца, указанного на упаковке.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C.

Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Условия транспортирования

При температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать.

Упаковка, содержащая один шприц или флакон, - по рецепту врача.

Упаковка, содержащая 10 и более шприцев или флаконов, - для лечебно-профилактических учреждений.

Производитель

ГлаксоСмитКляйн Байолоджикалз с.а., Бельгия / GlaxoSmithKline Biologicals s.a., Belgium.

Рю де л’Энститю, 89, 1330 Риксенсарт, Бельгия / Rue de I'lnstitut, 89, 1330 Rixensart, Belgium.

Парк де ля Нуар Эпин, Рю Флеминг 20, 1300 Вавр, Бельгия / Parc de la Noire Epine, Rue

Fleming 20, 1300 Wavre, Belgium.

За дополнительной информацией обращаться:

Представительство ООО «GlaxoSmithKline Export Limited» (Великобритания) в Республике Беларусь

Минск, ул. Воронянского 7А, офис 400.

Тел.: + 375 17 213 20 16; факс + 375 17 213 18 66.