Тамовир-Реб: инструкция по применению

Лиофилизированный порошок белого цвета.

1 флакон лекарственного средства содержит:

Активное вещество: Ганцикловир (в виде ганцикловира натрия) – 500,00 мг;

Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, хлористоводородная кислота.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы.

Код ATX: J05AB06

Фармакодинамика

Механизм действия

Ганцикловир представляет собой синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который ингибирует репликацию вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. Активен в отношении цитомегаловируса человека (ЦМВ), вирусов простого герпеса 1 и 2 типа (HSV-1 и HSV-2), вируса герпеса человека 6, 7 и 8 типа (HSV-6, HSV-7, HSV-8), вируса Эпштейна-Барра (EBV), вируса ветряной оспы (VZV) и вируса гепатита В.

Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата у пациентов, инфицированных ЦМВ.

В ЦМВ-инфицированных клетках ганцикловир первоначально фосфорилируется под действием вирусной протеинкиназы (UL97) до ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит по действием нескольких клеточных киназ, в результате чего образуется ганцикловиртрифосфат, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Было показано, что этот метоболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет, соответственно 18 и 6-24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных вирусом клетках.

Вирусостатическое действие ганцикловира обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК путем: (1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы; (2) включение ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, приводящее к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению. Типичная минимальная концентрация препарата в крови, вызывающая ингибирующий противовирусный эффект в отношении ЦМВ, равный 50 % от максимального (IC50), определенная in vitro, находится в диапозоне от 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,57 мкг/мл).

Вирусная резистентность.

Возможность развития вирусной резистентности следует рассматривать у пациентов, у которых неоднократно отмечен неудовлетворительный клинический ответ или имеющих постоянное выделение вируса во время терапии.

Вирусная резистентность к ганцикловиру может возникать за счет ряда мутаций в гене вирусной киназы (UL97), ответственной за монофосфорилирование ганцикловира и / или в гене вирусной полимеразы (UL54). Вирусы, содержащие мутации в гене UL97, устойчивы только к ганцикловиру, тогда как вирусы с мутациями в гене UL54 устойчивы к ганцикловиру, но могут вызывать перекрестную резистентность к другим противовирусным препаратам, воздействующим на вирусную полимеразу.

Детский возраст

В проспективном исследовании 36 детей с тяжелым нарушением иммунитета (в возрасте от 6 месяцев до 16 лет) с ВИЧ и ЦМВ инфекцией получали ганцикловир внутривенно в дозе 5 мг/кг в сутки в течение 2 дней с последующим пероральным применением ганцикловира в течение среднего периода времени в 32 недели. Ганцикловир являлся эффективным, а его профиль токсичности был аналогичен профилю у взрослых. Ганцикловир вызывал снижение обнаружения ЦМВ культуральным методом или методом полимеразной цепной реакции. Нейтропения являлась единственной тяжелой нежелательной лекарственной реакцией, наблюдавшейся во время исследования, и хотя ни одному из детей не требовалось прекращение терапии, четверым детям потребовалось применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) для поддержания абсолютного количества нейтрофилов > 400 клеток/мм³.

В ретроспективном исследовании 122 ребенка-реципиента трансплантированной печени (в возрасте от 16 дней до 18 лет, медиана возраста 2,5 года) не менее 14 дней получали ганцикловир внутривенно в дозе 5 мг/кг два раза в сутки с последующим превентивным ПЦР-мониторингом ЦМВ. Риск развития ЦМВ у сорока трех пациентов считался высоким и у 79 пациентов - обычным. Бессимптомная ЦМВ инфекция была выявлена ПЦР- методом у 34,4% субъектов и являлась более вероятной у реципиентов с высоким риском, чем с обычным риском (58,1% и 21,8%, р = 0,0001). У двенадцати субъектов (9,8%) развилось ЦМВ заболевание (8 пациентов с высоким риском и 4 пациента с обычным риском, р = 0,03). У трех субъектов наблюдалось острое отторжение в течение 6 месяцев после выявления ЦМВ, но у 13 пациентов отторжение предшествовало инфекции ЦМВ. Случаев смерти вследствие ЦМВ инфекции не наблюдалось. У 38,5% субъектов применялось меньшее количество противовирусных препаратов, использовавшихся помимо первоначальной послеоперационной профилактики.

В ретроспективном анализе сравнивались безопасность и эффективность ганцикловира и валганцикловира у 92 детей-реципиентов почек и/или печени (возраст от 7 месяцев до 18 лет, медиана возраста 9 лет). Все дети получали ганцикловир внутривенно в дозе 5 мг/кг два раза в сутки в течение 2 недель после трансплантации. Дети, подвергавшиеся лечению до 2004 г., затем получали ганцикловир перорально в дозировке от 30 мг/кг/доза до 1 г/доза три раза в сутки (n = 41), в то время как дети, подвергавшиеся лечению после 2004 г., получали валганцикловир в дозировке до 900 мг 1 раз в сутки (n = 51). Общая частота возникновения ЦМВ составляла 16% (15/92 пациентов). Время до начала ЦМВ инфекции являлось сходным в двух группах.

В рандомизированном контролируемом исследовании 100 новорожденных (в возрасте ≤1 месяц) с симптоматическим врожденным ЦМВ заболеванием с влиянием на ЦНС получали ганцикловир внутривенно в течение 6 недель в дозировке 6 мг/кг каждые 12 часов или не подвергались лечению. Из 100 включенных пациентов 42 соответствовали всем критериям исследования и проходили аудиометрическую оценку в исходный момент и после 6-месячного периода наблюдения. 25 из них получали ганцикловир и 17 не подвергались лечению. 21 из 25 пациентов, получавших ганцикловир, продемонстрировали улучшение слуха или сохранение нормального слуха в период с исходного момента до 6 месяцев, по сравнению с 10/17 контрольных пациентов (84% и 59%, соответственно, р = 0,06). Ни у одного из пациентов, получавших ганцикловир, не отмечалось ухудшения слуха в период с исходного момента до 6 месяцев, по сравнению с 7 контрольными пациентами (р < 0,01). К окончанию первого года с исходного момента времени 5/24 пациентов, получавших ганцикловир, и 13/19 контрольных пациентов имели ухудшение слуха (р < 0,01). Во время исследования 29/46 пациентов, получавших ганцикловир, имели нейтропению, по сравнению с 9/43 контрольных пациентов (р < 0,1). Было отмечено 9 случаев смерти в периоде исследования: 3 случая в группе лечения ганцикловиром и 6 в контрольной группе. Ни один из случаев смерти не был связан с исследуемым препаратом.

В рандомизированном контролируемом исследовании III фазы 100 новорожденных (возраст 3-33 дня, медиана возраста 12 дней) с тяжелым симптоматическим врожденным ЦМВ заболеванием с влиянием на ЦНС получали ганцикловир внутривенно в течение 6 недель в дозировке 6 мг/кг 2 раза в сутки (n = 48) или не получали противовирусного лечения (n = 52). Младенцы, получавшие ганцикловир, демонстрировали улучшение развития нервной системы через 6 и 12 месяцев, по сравнению с теми, кто не получал противовирусного лечения. Хотя пациенты, получавшие ганцикловир, имели меньше задержек и больше нормальных неврологических исходов, большинство из них все еще не соответствовали нормальному развитию в возрасте 6 недель, 6 месяцев или 12 месяцев. Безопасность в данном исследовании не оценивалась.

Ретроспективное исследование изучало эффект противовирусного лечения в отношении потери слуха с поздним началом у младенцев с врожденной ЦМВ инфекцией (возраст 4- 34 месяца, средний возраст 10,3 ± 7,8 месяца, медиана возраста 8 месяцев). Исследование включало 21 младенца с нормальным слухом при рождении, у которых возникла потеря слуха с поздним началом. Противовирусное лечение представляло собой:

• Внутривенный ганцикловир 5 мг/кг в сутки в течение 6 недель с последующим пероральным валганцикловиром 17 мг/кг два раза в сутки в течение 6 недель, затем 1 раз в сутки до достижения возраста 1 год, или
• Пероральный валганцикловир 17 мг/кг два раза в сутки в течение 12 недель, затем 1 раз в сутки в течение 9 месяцев.

Ни одному из детей не требовалась установка кохлеарного импланта, и потеря слуха улучшалась в 83% ушей, пораженных потерей слуха в исходный момент. Нейтропения являлась единственным сообщавшимся побочным эффектом, и ни одному пациенту не требовалось отмены лечения.

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики ганцикловира оценивались у ВИЧ- и ЦМВ- сероположительных пациентов, пациентов со СПИДом и ЦМВ-ретинитом, а также у пациентов, перенесших трансплантацию печени.

Распределение

Объем распределения ганцикловира после в/в введения коррелирует с массой тела и в равновесной концентрации составляет 0,54-0,87 л / кг. Связывание с белками плазмы составляет - 1% -2% при концентрации ганцикловира от 0,5 до 51 мкг / мл. Ганцикловир проникает в спинномозговую жидкость, где наблюдаемые концентрации составляют 24-67% от концентрации в плазме.

Метаболизм

Значимого метаболизма ганцикловира не происходит.

Выведение

Основной путь выведения ганцикловира - почечная экскреция неизменного препарата путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. У пациентов с нормальной функцией почек более 90% от внутривенно введенной дозы ганцикловира обнаруживается в моче в неизменном виде в течение 24 часов. У пациентов с нормальной функцией почек системный клиренс находится в диапазоне от 2,64 ± 0,38 мл / мин / кг (N = 15) до 4,52 ± 2,79 мл / мин / кг (N = 6), а почечный клиренс варьировался от 2,57 ± 0,69 мл / мин / кг (N = 15) до 3,48 ± 0,68 мл / мин / кг (N = 20), что соответствует 90% -101% введенного ганцикловира. Период полувыведения у пациентов с нормальной функцией почек колеблется от 2,73 ± 1,29 (N = 6) до 3,98 ± 1,78 часа (N = 8).

Линейностъ/нелинейностъ

При внутривенном введении в диапазоне концентраций 1,6-5,0 мг / кг фармакокинетика ганцикловира имеет линейный характер.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Общий клиренс ганцикловира линейно коррелирует с клиренсом креатинина. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек отмечался средний системный клиренс 2,1, 1,0 и 0,3 мл / мин / кг. У пациентов с нарушением функции почек увеличивается период полувыведения и, в зависимости от функции почек, он составляет от 6 до 17 часов.

Концентрация ганцикловира в плазме после внутривенного введения снижается примерно на 50% в течение 4-часового сеанса гемодиализа.

При использовании прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют от 42 до 92 мл / мин, период полувыведения препарата во время диализа 3,3- 4,5 часа. При прерывистом гемодиализе фракция ганцикловира, удаленного за один сеанс гемодиализа, составляет от 50 % до 63 %. При непрерывном диализе клиренс ганцикловира был ниже (4,0-29,6 мл / мин), но в период до следующего приема препарата из организма удалялся больший процент принятой дозы.

Детский возраст

Фармакокинетика ганцикловира при внутривенном введении в дозе 200 мг/м² была изучена в двух исследованиях, включавших детей в возрасте от 3 месяцев до 16 лет, перенесших трансплантацию печени (n=18) или почек (n=25). Фармакокинетика ганцикловира также была оценена при помощи популяционной фармакокинетической модели. Клиренс креатинина оказывал статистически значимое влияние на клиренс ганцикловира, а рост пациента - на клиренс ганцикловира, объем распределения при достижении равновесной концентрации и периферический объем распределения. Включение в модель клиренса креатинина и роста пациента позволило объяснить все возрастные различия в фармакокинетике ганцикловира, при этом ни возраст, ни пол, ни тип трансплантата не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры ганцикловира в изучаемых популяциях.

Фармакокинетические параметры ганцикловира при внутривенном введении в дозе 200 мг/м² пациентам, перенесшим трансплантацию печени или почек*

Фармакокинетика ганцикловира при внутривенном введении по схеме, рекомендованной для взрослых пациентов (5 мг/кг внутривенно в течение 1 ч) была изучена на небольшой группе детей с нормальной функцией почек в возрасте от 9 месяцев до 12 лет (n=10, медиана возраста 3,1 года). Значения AUC о-∞ на 1-е сутки (n=10) и AUC _0-12 на 14- е сутки (n =7) составили 19,4±7,1 мкгхч/мл и 24,1± 14,6 мкгхч/мл, соответствующие значения Смах были равны 7,59±3,21 мкг/мл (1-е сутки) и 8,31±4,9 мкг/мл (14-е сутки). В этом исследовании при расчете дозы на основании массы тела у детей младшего возраста наблюдались более низкая экспозиция. У детей в возрасте до 5 лет средние значения AUC о-оо на 1-е сутки (n=7) и АИСо-12 на 14-е сутки (n=4) составили 17,7±5,5 мкгхч/мл и 17,1 ±7,5 мкгхч/мл.

При внутривенном введении ганцикловира в дозах, рассчитанных на основании площади поверхности тела и функции почек (ЗхППТхКК), экспозиция у детей в возрасте от рождения до 16 лет была схожей (см. таблицу).

AUC о-24ч ганцикловира (мкгхч/мл) у детей при введении путем внутривенной инфузии в течение 1 ч в дозе (мг), рассчитанной по формуле (3 хППТхКК)*

Пациенты пожилого возраста

Изучение фармакокинетики ганцикловира у лиц старше 65 лет не проводилось.

Взрослые и дети старше 12 лет:

• лечение цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) инфекции у пациентов с иммунодефицитом;
• профилактика и превентивная терапия ЦМВ инфекции у пациентов с медикаментозной иммуносупрессией (например, после трансплантации органов или химиотерапии новообразований).

Дети до 12 лет:

• профилактика ЦМВ инфекции у пациентов с медикаментозной иммуносупрессией (например, после трансплантации органов или химиотерапии рака).

Следует учитывать официальные руководства по надлежащему применению противовирусных средств.

Лечение ЦМВ инфекции

Взрослые и дети ≥12 лет с нормальной функцией почек:

• Начальная терапия: в/в инфузия 5 мг / кг, в течение 1 часа, каждые 12 часов (10 мг/кг/сутки) на протяжении 14-21 суток.
• Поддерживающая терапия: для пациентов с иммунодефицитом при риске рецидива ЦМВ ретинита. В/в инфузия 5 мг / кг 1 раз в сутки на протяжении 7 дней или 6 мг / кг 1 раз в сутки на протяжении 5 дней в неделю. Продолжительность поддерживающего лечения определяется индивидуально для каждого пациента в соответствии с локальными стандартами.
• Терапия при прогрессировании заболевания: у любого пациента с прогрессией ЦМВ инфекции, возникшей в ходе поддерживающей терапии или после прекращения лечения ганцикловиром возможно проведение повторного лечения с применением схемы начальной терапии.

Дети до 12 лет

Имеющиеся данные о применении ганцикловира у детей младше 12 лет приведены в разделах «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства», однако рекомендации по дозированию препарата на сегодняшний день не разработаны.

Превентивная терапия ЦМВ инфекции

Взрослые и дети >12 лет с нормальной функцией почек:

• Начальная терапия: внутривенная инфузия 5 мг / кг через каждые 12 часов (10 мг/кг/сутки) на протяжении 7-14 дней.
• Поддерживающая терапия: внутривенная инфузия 5 мг / кг 1 раз в сутки на протяжении 7 дней или 6 мг / кг 1 раз в сутки на протяжении 5 дней в неделю. Продолжительность поддерживающей терапии основана на оценке риска развития ЦМВ инфекции и должна определяться индивидуально для каждого пациента в соответствии с локальными стандартами.

Дети до 12 лет

Имеющиеся данные о применении ганцикловира у детей младше 12 лет приведены в разделах «Фармакодинамические свойства» и «Фармакокинетические свойства», однако рекомендации по дозированию препарата на сегодняшний день не разработаны.

Профилактика ЦМВ инфекции с использованием универсальной терапии

Взрослые и дети ≥16 лет: внутривенная инфузия 5 мг / кг через 1 раз в сутки на протяжении 7 дней или 6 мг / кг 1 раз в сутки на протяжении 5 дней. Продолжительность терапии основана на оценке риска развития ЦМВ инфекции и должна определяться индивидуально для каждого пациента.

Дети младше 16 лет:

Тамовир-Реб вводят внутривенно в течение 1 часа одни раз в сутки. Рекомендуемую суточную дозу препарата рассчитывают на основании площади поверхности тела (ППТ) и клиренса креатинина (КК), по приведенным ниже формулам. Продолжительность универсальной терапии основана на оценке риска развития ЦМВ инфекции и должна определяться индивидуально для каждого пациента.

k=0.33 для пациентов <1 года с низкой массой тела при рождении;

k=0,45 для пациентов <2 лет;

k=0,55 для мальчиков от 2 до 12 лет и девочек от 2 до 16 лет;

k=0,7 для мальчиков от 13 до 16 лет. Для пациентов старше 16 лет см. дозировку для взрослых.

Представленные значения k применяются при определении уровня сывороточного креатинина по методу Яффе. В случае использования ферментативных методов определения уровня креатинина могут потребоваться корректировки.

Если расчетный клиренс креатинина превышает 150 мл/мин/1,73 м², то в дальнейших расчетах следует использовать максимальное значение 150 мл/мин/1,73 м². Рекомендуется регулярно пересматривать и корректировать дозу по мере необходимости в зависимости от уровня сывороточного креатинина, веса и роста.

Особые указания по дозированию

Пациенты с почечной недостаточностью

Дети (с рождения до 16 лет) с почечной недостаточностью, получающие профилактическую дозу ганцикловира, рассчитанную с использованием алгоритма дозирования 3 х ППТ х КК, не требуют дополнительной корректировки дозы.

Взрослые и дети старше 12 лет с почечной недостаточностью, которые проходят лечение ЦМВ инфекции превентивной терапией на основе массы тела (мг / кг), дозу ганцикловира в мг / кг следует корректировать в соответствии с клиренсом креатинина, как показано таблице ниже.

Коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью

Для женщин = 0,85*показатель для мужчин

Поскольку у пациентов с почечной недостаточностью дозу ганцикловира следует корректировать, необходимо тщательно контролировать уровень креатинина сыворотки или расчетный клиренс креатинина.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Эффективность и безопасность применения ганцикловира у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с тяжелой формой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении и панцитопении

Если во время терапии ганцикловиром наблюдается значительное снижение количества клеток крови, рекомендуется проводить лечение гемопоэтическими ростовыми факторами и/или отменить терапию.

Пожилые пациенты

Испытаний эффективности и безопасности ганцикловира на пожилых пациентах не проводилось. Поскольку у лиц старческого возраста функция почек нередко снижена, ганцикловир следует назначать строго с учетом функции почек.

Способ применения

Перед применением необходимо приготовить раствор препарата в соответствии с инструкцией, приведенной в разделе «Особые меры предосторожности при работе с лекарственным препаратом».

Тамовир-Реб применяется только для внутривенного введения, предпочтительно через пластиковую канюлю, в вену с хорошим кровотоком.

Тамовир-Реб следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 1 часа при концентрации не более 10 мг/мл. Препарат не следует вводить быстро или струйно, поскольку избыточные концентрации ганцикловира в плазме могут усилить его токсичность.

Внутримышечное или подкожное введение может вызвать сильное раздражение тканей из-за высокого рН~11 раствора ганцикловира.

Не следует превышать рекомендуемую дозировку, частоту или скорость инфузии препарата.

Меры предосторожности, которые необходимо соблюдать перед применением препарата или при работе с ним:

Поскольку ганцикловир считается потенциальным тератогеном и канцерогеном у человека, необходимо соблюдать осторожность при обращении с ним.

Приготовление восстановленного концентрата

Приготовление восстановленного концентрата Тамовир-Реб следует осуществлять в асептических условиях.

1. Удаляют колпачок flip-off для открытия центральной части резиновой пробки. Набирают 10 мл воды для инъекций в шприц, затем медленно вводят воду через центр резиновой пробки во флакон, направляя кончик иглы на стенку флакона. Не использовать бактериостатическую воду для инъекций, содержащую парабены (парагидроксибензоаты), так как они несовместимы с препаратом Тамовир-Реб.
2. Осторожно вращают флакон для обеспечения полного смачивания препарата.
3. Осторожно поворачивают/вращают флакон до получения прозрачного восстановленного раствора.
4. Тщательно проверяют восстановленный раствор на предмет наличия механических примесей. Восстановленные растворы препарата Тамовир-Реб имеют цвет от бесцветного до светло-желтого.

Приготовленный раствор во флаконе при комнатной температуре устойчив в течение 12 часов. Не охлаждать. Не замораживать.

С микробиологической точки зрения восстановленный раствор следует использовать немедленно. Если препарат не использован незамедлительно, то срок и условия хранения приготовленного раствора перед применением являются ответственностью пользователя.

Приготовление конечного разведенного раствора для инфузий

Из флакона с приготовленным раствором препарата (концентрация ганцикловира 50 мг/мл) набирают рассчитанную (с учетом массы тела пациента и показаний) дозу препарата и добавляют в базовый инфузионный раствор (0,9 % раствор натрия хлорида, 5 % водный раствор декстрозы, раствор Рингера или Рингер-лактата).

Поскольку Тамовир-Реб разводится небактериостатической стерильной водой, для уменьшения риска бактериального заражения инфузионный раствор должен быть использован немедленно, в ином случае инфузионный раствор химически и физически стабилен в течение 24 часов после приготовления. Инфузионный раствор хранят в холодильнике. Не рекомендуется замораживать раствор. Если препарат не использован незамедлительно, то срок и условия хранения приготовленного раствора перед применением являются ответственностью пользователя и не должен превышать 24 часа при 2-8 °C, при условии, что разведение произведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Вводить в концентрации более 10 мг/мл ганцикловира не рекомендуется, Тамовир-Реб нельзя смешивать с другими внутривенно вводимыми препаратами.

Разведенный раствор вводят внутривенно путем инфузии в течение 1 часа. Не следует применять препарат путем внутримышечной или подкожной инъекции, так как это может приводить к сильному раздражению из-за высокого значения pH (⁓11) раствора ганцикловира.