Сандиммун неорал раствор : инструкция по применению

1 мл раствора для внутреннего применения содержит 100 мг циклоспорина.

Вспомогательные вещества: DL-α-токоферол, этанол абсолютный, кукурузное масло – монодитриглицериды, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (Кремофор RH 40), пропиленгликоль. Сандиммун Неорал, раствор для внутреннего применения, содержит 12,6 % об/об этанола (10,0 % м/об).

Иммуносупрессивные средства, ингибиторы кальциневрина.

Код АТС: L04AD01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Циклоспорин (также известный как циклоспорин А) представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Циклоспорин является сильнодействующим иммуносупрессивным препаратом, который у животных увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника, легких. Циклоспорин подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную гиперчувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фройнда, болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. На клеточном уровне он подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или G1 клеточного цикла и подавляет антиген-зависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами. Все полученные данные свидетельствуют, что циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Пациенты, получающие Сандиммун Неорал, в меньшей степени подвержены инфекциям, чем пациенты, получающие другие иммуносупрессивные препараты.

Были проведены успешные операции по пересадке костного мозга и солидных органов у человека с использованием Сандиммуна Неорала для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ. Положительные эффекты Сандиммуна Неорала также были продемонстрированы при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Фармакокинетика. По всему клиническому диапазону доз Сандиммун Неорал демонстрирует линейную зависимость экспозиции циклоспорина (AUC) от его дозы, низкую зависимость от желчи, постоянный профиль абсорбции и незначительное влияние со стороны сопутствующего приема пищи и циркадных биоритмов. Эти свойства обеспечивают низкую фармакокинетическую вариабельность циклоспорина у отдельных пациентов (10–22 % у пациентов с трансплантатом почки) и высокую корреляцию между минимальной концентрацией препарата в крови и его общей экспозицией (AUC), поэтому при применении Сандиммуна Неорала нет необходимости принимать во внимание прием пищи.

Результаты различных исследований показали, что мониторинг кривой AUC для циклоспорина в течение первых 4 часов после приема дозы (AUC0–4) позволяет более точно прогнозировать экспозицию Сандиммуна Неорала, чем контроль этого параметра при введении дозы (C0 мониторинг).

Результаты других исследований показали, что у пациентов, перенесших трансплантацию, одноразовый мониторинг через 2 часа после приема дозы (C2 мониторинг) хорошо коррелирует с AUC0–4. Мягкие желатиновые капсулы и раствор для приема внутрь биоэквивалентны.

Абсорбция

После приема препарата у пациентов, которым была проведена трансплантация органов, циклоспорин быстро абсорбируется (tmax = 1–2 ч). Абсолютная биодоступность составляет 30–60 %. У стабильных реципиентов с трансплантатом почки средние значения Cmax и AUC в равновесном состоянии (доза стандартизирована до 100 мг/сутки) составляют 793 нг/мл и 2741 ч  нг/мл, соответственно.

Распределение

Циклоспорин распределяется большей частью вне кровяного русла, кажущийся объем распределения составляет 3,5 л/кг. В крови распределение зависит от концентрации активного вещества: 33–47 % находится в плазме, 4–9 % – в лимфоцитах, 5–12 % – в гранулоцитах и 41–58 % – в эритроцитах. При высоких концентрациях лейкоцитов и эритроцитов поглощение является насыщенным. Связывание циклоспорина с белками плазмы (преимущественно с липопротеинами) составляет приблизительно 90 %.

Метаболизм

Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации. Главным центром метаболизма является цитохром Р450 (CYP450 3A4)-зависимая монооксигеназная система. Сейчас известны более 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моно- и дигидроксилирование и N-деметилирование на различных участках молекулы. Были обнаружены препараты, влияющие на цитохром P 450 (CYP450 3A4)-зависимые ферментные системы, вследствие чего увеличивается или уменьшается уровень циклоспорина. Все идентифицированные метаболиты содержат исходные структуры пептида в неизмененном виде. Некоторые из них оказывают незначительное иммуносупрессивное действие (до 10 % по сравнению с циклоспорином).

Выведение

Величины конечного периода полувыведения циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и обследуемого контингента пациентов. Он изменяется от 6,3 часа у здоровых добровольцев до 7–16 часов у пациентов с трансплантатом почки и до 20,4 часа у пациентов с тяжелым заболеванием печени. Препарат выводится преимущественно с желчью. Только 6 % введенной перорально дозы выводится с мочой и менее 1 % выводится в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные об абсорбции препарата у пациентов пожилого возраста отсутствуют. Распределение циклоспорина у таких пациентов не отличается от распределения у пациентов среднего возраста.

Дети

В среднем у детей выведение циклоспорина происходит быстрее, чем у взрослых. Поэтому может потребоваться применение более высоких доз (относительно массы тела) для получения таких же уровней препарата в крови.

Почечная недостаточность

Наличие почечной недостаточности не имеет значительного клинического влияния на фармакокинетику, поскольку выведение циклоспорина в основном происходит с желчью.

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность замедляет выведение циклоспорина. Поэтому у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке и уровня циклоспорина в крови с соответствующей коррекцией дозы.

Нефротический синдром

Пероральный прием препарата пациентами с нефротическим синдромом не приводит к изменениям в фармакокинетике. Поэтому коррекция дозы не требуется.

Трансплантация

Трансплантация солидных органов

Предупреждение отторжения трансплантатов почки, печени, сердца, легкого, аллотрансплантатов поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата.

Лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммунодепрессанты.

Трансплантация костного мозга

Предупреждение отторжения трансплантата после пересадки костного мозга.

Предупреждение и лечение болезни «трансплантат против хозяина».

Аутоиммунные заболевания

Эндогенный увеит

Лечение активного среднего или заднего увеита неинфекционной этиологии, представляющего угрозу для зрения в случаях, когда традиционное лечение было неэффективным, или в случаях развития тяжелых побочных эффектов.

Лечение увеита Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки.

Нефротический синдром

Стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром у взрослых и детей, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит.

Сандиммун Неорал может использоваться для индукции и поддержания ремиссии. Также он может использоваться для поддержания ремиссии, вызванной стероидами, что позволяет их отменить.

Ревматоидный артрит

Лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита.

Псориаз

Лечение тяжелых форм псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна.

Атопический дерматит

Лечение тяжелых форм атопического дерматита, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна.

Суточную дозу Сандиммуна Неорала всегда следует делить на 2 разовые дозы.

Из-за значительных меж- и внутрииндивидуальных различий в абсорбции и выведении, а также из-за возможных фармакокинетических взаимодействий препарата дозы должны подбираться индивидуально в зависимости от клинического ответа и переносимости.

У пациентов с трансплантатом необходимо проводить регулярный мониторинг уровня циклоспорина в крови во избежание побочных эффектов, вызванных высоким уровнем циклоспорина, и для предотвращения отторжения органа в связи с низким уровнем циклоспорина. У пациентов, получавших лечение по нетрансплантационным показаниям, мониторинг уровня циклоспорина в крови не имеет большого значения, за исключением случаев неожиданных неудач лечения или возникновения рецидива, когда следует проверить, не является ли уровень слишком низким, что могло быть вызвано несоблюдением режима приема или нарушением условий абсорбции желудочно-кишечного тракта или фармакокинетическими взаимодействиями.

Приведенные ниже диапазоны доз для перорального введения следует рассматривать лишь как рекомендации. Следует проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови, для чего может быть применен радиоиммунологический метод, основанный на использовании моноклональных антител. На основании полученных результатов определяют величину дозы, необходимую для достижения нужного уровня концентрации циклоспорина у различных пациентов.

Раствор Сандиммуна Неорала следует разбавлять предпочтительно апельсиновым или яблочным соком. Также можно использовать и другие безалкогольные напитки (в соответствии с индивидуальным вкусом). Непосредственно перед употреблением раствор следует хорошо перемешать. Для разбавления не следует использовать грейпфрутовый сок, учитывая возможность его взаимодействия с Р450-зависимой ферментной системой.

Шприц не должен вступать в контакт с растворителем. Для очистки следует не ополаскивать шприц, а протирать снаружи сухой салфеткой.

Трансплантация солидных органов

Лечение Сандиммуном Неоралом должно быть начато за 12 часов до операции в дозе от 10 до 15 мг/кг, разделенной на два приема. В течение 1–2 недель после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают под контролем концентрации циклоспорина в крови, до достижения поддерживающей дозы 2–6 мг/кг (в 2 приема).

При применении Сандиммуна Неорала одновременно с другими иммуносупрессантами (например, кортикостероидами или в составе комбинированной трех- или четырехкомпонентной терапии) доза может быть уменьшена (3–6 мг/кг/сут в 2 приема на начальном этапе терапии).

Трансплантация костного мозга

Начальную дозу следует вводить в день, предшествующий пересадке. В большинстве случаев предпочтительным является в/в введение; рекомендуемая доза составляет 3–5 мг/кг в сутки. Инфузионное введение в этой же дозе продолжают в течение 2 недель после пересадки, затем переходят на пероральную поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом в суточной дозе около 12,5 мг/кг, разделенной на два приема. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 месяцев (предпочтительно 6 месяцев), после чего дозу постепенно снижают до нуля в течение 1 года. Если Сандиммун Неорал назначается и для начального этапа терапии, то рекомендованная суточная доза составляет 12,5–15 мг/кг (в 2 приема), начиная со дня, предшествующего пересадке.

При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы Сандиммуна Неорала.

У некоторых пациентов после отмены препарата Сандиммун Неорал может возникнуть реакция «трансплантат против хозяина», которая обычно проходит после возобновления терапии. В таких случаях рекомендуется начальная пероральная дозовая нагрузка 10–12,5 мг/кг, а затем назначается перорально ежедневная поддерживающая доза, ранее признанная удовлетворительной. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять Сандиммун Неорал в низких дозах.

При применении Сандиммуна Неорала при любом из нетрансплантационных показаний следует придерживаться следующих общих правил:

Перед началом лечения должен быть установлен по крайней мере при двух измерениях надежный исходный уровень креатинина сыворотки, а функция почек должна оцениваться регулярно в течение терапии с целью коррекции дозы.

Единственным путем введения препарата является пероральный прием, а суточная доза должна быть разделена на два приема.

За исключением пациентов с опасным для зрения эндогенным увеитом, а также детей с нефротическим синдромом, общая суточная доза никогда не должна превышать 5 мг/кг.

Для поддерживающей терапии минимальная эффективная и хорошо переносимая доза должна определяться индивидуально.

У пациентов, для которых в течение определенного срока не достигается адекватный ответ на терапию или эффективная доза не совместима с установленными требованиями безопасности, лечение Сандиммуном Неоралом должно быть прекращено.

Эндогенный увеит

Для индукции ремиссии препарат назначают внутрь в начальной суточной дозе 5 мг/кг в 2 приема до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения. В случаях, трудно поддающихся лечению, доза может быть увеличена до 7 мг/кг в сутки на непродолжительный период.

Если не удается контролировать ситуацию с помощью только Сандиммуна Неорала, то для достижения начальной ремиссии или для купирования обострения воспаления можно присоединить системные глюкокортикоиды (преднизолон в суточной дозе 0,2–0,6 мг/кг или другой ГКС в эквивалентной дозе).

В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг в сутки.

Необходимо снизить дозу на 25–50 % при повышении уровня креатинина сыворотки более чем на 30 % от исходного значения. Если уменьшение дозы в течение месяца не дает эффекта, Сандиммун Неорал следует отменить.

Нефротический синдром

Для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей (в 2 приема), при условии нормальной функции почек, не учитывая протеинурию. У таких пациентов можно использовать циклоспорин при уровне креатинина сыворотки < 200 мкмоль/л у взрослых и < 140 мкмоль/л у детей. У пациентов с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки.

Если при применении одного Сандиммуна Неорала не удается достичь удовлетворительного эффекта, особенно у стероидорезистентных больных, то рекомендуется его комбинирование с низкими дозами пероральных глюкокортикоидов. Если после 3-х месяцев лечения не удалось достичь улучшения, Сандиммун Неорал следует отменить.

Дозы должны быть подобраны индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасностью (креатинин сыворотки), но не следует превышать дозу 5 мг/кг в сутки для взрослых и 6 мг/кг в сутки для детей.

Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной.

Если креатинин сыворотки остается повышенным более чем на 30 % от начальных значений, необходимо снизить дозу на 25–50 %.

Мониторинг функции почек

Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния пациентов с исходно нарушенной функцией почек (креатинин сыворотки макс. 200/140 мкмоль/л у взрослых/детей: максимальная доза 2,5 мг/кг в сутки). Из-за изменений функции почек, обусловленных нефротическим синдромом, у некоторых пациентов бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное Сандиммуном Неоралом. Это объясняет тот факт, что в ряде случаев связанные с Сандиммуном Неоралом структурные изменения в почках наблюдались без повышения уровня креатинина сыворотки. Биопсия почки показана пациентам со стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, которые получали поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом больше года.

Хронический полиартрит – ревматоидный артрит

В течение первых шести недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сут в два приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии Сандиммуном Неоралом. У пациентов, для которых после 3 месяцев не достигается адекватный ответ на терапию, лечение Сандиммуном Неоралом должно быть прекращено.

Дозу для поддерживающей терапии необходимо титровать индивидуально до минимального эффективного уровня в зависимости от переносимости препарата.

Сандиммун Неорал можно назначать в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами. Сандиммун Неорал можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза Сандиммуна Неорала составляет 2,5 мг/кг/сут (в 2 приема), при этом дозу можно повышать до уровня, лимитируемого переносимостью.

Псориаз

Из-за вариабельности этого заболевания лечение следует подбирать индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сут в 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг. Если после 1 месяца лечения дозой 5 мг/кг в сутки не достигается адекватный ответ на терапию или если эффективная доза не отвечает установленным параметрам безопасности, лечение Сандиммуном Неоралом должно быть прекращено.

Применение начальной дозы 5 мг/кг/сут оправдано у пациентов, состояние которых требует быстрого улучшения. Если после 6 месяцев лечения не наступает рецидив, то Сандиммун Неорал следует постепенно отменить. После отмены препарата риск рецидива очень высок. Следующий рецидив следует лечить повторным назначением Сандиммуна Неорала в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным требуется длительная поддерживающая терапия. Для поддерживающей терапии дозы должны быть подобраны индивидуально на минимальном эффективном уровне и не должны превышать 5 мг/кг в сутки.

Атопический дерматит

Из-за вариабельности этого состояния лечение следует подбирать индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5–5 мг/кг/сут в 2 приема. Если начальная доза 2,5 мг/кг в сутки не позволяет достичь удовлетворительного ответа в течение 2 недель, суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной – 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрого и адекватного контроля заболевания можно достичь, применяя начальную дозу 5 мг/кг в сутки. Если доза 5 мг/кг в сутки не позволяет достичь удовлетворительного эффекта в течение 1 месяца, лечение должно быть прекращено. При достижении удовлетворительного эффекта дозу следует постепенно снижать и, если возможно, Сандиммун Неорал следует отменить. В случае возникновения рецидива можно провести повторный курс Сандиммуна Неорала.

Несмотря на то, что курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, было показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится при условии обязательного мониторинга всех необходимых показателей.

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность. Наличие почечной недостаточности не имеет значительного клинического влияния на фармакокинетику. Однако из-за нефротоксического потенциала циклоспорина рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек. Не следует назначать циклоспорин пациентам с нарушениями функции почек по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением пациентов с нефротическим синдромом. У пациентов с нефротическим синдромом с нарушениями функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки.

Мониторинг функции почек

Поскольку Сандиммун Неорал может привести к ухудшению функции почек, перед началом лечения нужно измерить по крайней мере 2 раза исходный уровень креатинина сыворотки и клиренс креатинина, которые должны указывать на нормальную функцию почек. В первый месяц лечения креатинин сыворотки следует контролировать один раз в неделю, затем – раз в месяц. Более частый контроль необходим при увеличении дозы Сандиммуна Неорала.

При временном увеличении креатинина на 20–30 % от начального уровня, следует исключить непочечную причину этого увеличения путем неоднократного контроля.

Мониторинг артериального давления

Если во время лечения Сандиммуном Неоралом не удается контролировать артериальную гипертензию с помощью соответствующей терапии, дозу Сандиммуна Неорала следует снизить или, при необходимости, отменить препарат.

Печеночная недостаточность. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы для сохранения показателей крови в пределах рекомендуемого диапазона.

Применение у детей. Опыт применения циклоспорина у детей ограничен. Клинические исследования, включавшие детей от 1 года, получавших стандартные дозы циклоспорина не выявили особых проблем. В нескольких исследованиях детям требовались более высокие дозы циклоспорина на кг массы тела по сравнению с дозами у взрослых. Применение Сандиммуна Неорала у детей по нетрансплантационным показаниям не рекомендуется за исключением нефротического синдрома.

Применение у пожилых людей. Опыт лечения Сандиммуном пожилых пациентов ограничен, однако ни о каких специфических проблемах не сообщалось после применения препарата в рекомендованных дозах.

При проведении клинических исследований лечения ревматоидного артрита с применением циклоспорина 17,5 % пациентов были в возрасте 65 лет и более. У этих пациентов чаще наблюдалась склонность к повышению показателей систолического давления в ответ на проведение терапии, а также повышение концентрации креатинина в сыворотке на ≥ 50 % по сравнению с нормальными показателями после курса терапии длительностью от 3 до 4 месяцев.

Клинические исследования с Сандиммуном Неоралом среди реципиентов трансплантата и пациентов с псориазом не включали достаточное количество участников в возрасте 65 лет или старше, чтобы сделать выводы относительно того, отличается ли их ответ от ответа участников младшего возраста. В общем, выбор дозы у пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, учитывая более частое снижение функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии. Лечение обычно следует начинать с применения дозы, которая находится на нижней границе диапазона доз.

Переход с ампульной лекарственной формы Сандиммуна на Сандиммун Неорал

Существующие данные показывают, что при переходе с приема Сандиммуна на прием Сандиммуна Неорала при сохранении соотношения доз 1:1 значения базальных концентраций циклоспорина, определяемых в цельной крови, являются сопоставимыми. Однако у многих пациентов могут наблюдаться более высокие значения максимальной концентрации (Cmax) и увеличение продолжительности воздействия препарата (площадь под кривой «концентрация-время» – AUC). У небольшого процента пациентов эти изменения более выражены и могут быть клинически значимыми. Их величина в значительной мере зависит от индивидуальных различий показателя абсорбции циклоспорина по сравнению с ранее применявшимся Сандиммуном, биодоступность которого имеет высокую вариабельность.

У пациентов с неустановившимися значениями базальных концентраций и у получающих очень высокие дозы Сандиммуна, абсорбция циклоспорина может быть низкой или непостоянной (напр., у больных с муковисцидозом, пациентов с трансплантатом печени с сопутствующим холестазом или недостаточной секрецией желчи, у детей или некоторых пациентов с пересаженной почкой), однако при переходе на Сандиммун Неорал возможно улучшение абсорбции. Вследствие этого, в данной группе пациентов после перехода с Сандиммуна на Сандиммун Неорал при сохранении соотношения доз 1:1 рост биодоступности циклоспорина может быть больше обычного. Учитывая это, дозу Сандиммуна Неорала следует титровать в сторону уменьшения в индивидуальном порядке в зависимости от целевой базальной концентрации.

Абсорбция циклоспорина из Сандиммуна Неорала является менее вариабельной, и корреляция между базальной концентрацией и экспозицией (по значениям AUC) намного больше устойчива, чем при применении Сандиммуна. Поэтому показатель базальной концентрации циклоспорина в крови является более четким и надежным параметром для терапевтического контроля препарата.

Поскольку переход с Сандиммуна на Сандиммун Неорал может привести к повышению экспозиции препарата, следует придерживаться следующих правил.

У пациентов после трансплантации: лечение препаратом следует начинать с той же суточной дозы, которая была при предыдущем применении ампульной формы Сандиммуна. Начальный контроль базальной концентрации циклоспорина в крови следует провести в течение 4–7 дней после перехода на Сандиммун Неорал. Кроме того, параметры клинической безопасности, такие как показатели креатинина в сыворотке крови и артериальное давление, следует контролировать в течение первых 2 месяцев после перехода. Если базальная концентрация циклоспорина в крови находится за терапевтическим диапазоном и/или наблюдается ухудшение параметров безопасности клинического состояния, дозу необходимо соответственно корректировать.

У пациентов, находящихся на лечении, не связанном с трансплантацией, лечение Сандиммуном Неоралом необходимо начинать с той же дозы, в которой применялся Сандиммун. Через 2, 4 и 8 недель после перехода необходимо контролировать концентрацию креатинина в сыворотке и показатели артериального давления. Если концентрация креатинина в сыворотке или артериальное давление заметно превышают показатели до перехода, или если концентрация креатинина более чем в одном измерении возросла более чем на 30 % по сравнению с показателями до начала лечения Сандиммуном, то дозу следует уменьшить. При развитии неожиданного токсического эффекта или при неэффективности препарата также необходимо контролировать базальную концентрацию циклоспорина в крови.

Переход с одной пероральной лекарственной формы Сандиммуна Неорала на другую необходимо проводить с осторожностью и под контролем врача. При введении новой лекарственной формы необходимо контролировать уровень циклоспорина в крови для обеспечения уровня циклоспорина, достигнутого до перехода.

При пропуске очередного приема препарата пациенту необходимо принять препарат как можно скорее, если только не приближается время приема следующей дозы. Затем рекомендуется продолжить лечение в обычном режиме.

Прекращение терапии Сандиммуном Неоралом может увеличить риск отторжения трансплантата. Пациенту не следует самостоятельно прекращать прием препарата без рекомендации лечащего врача.

Инструкция по применению/обращению с Сандиммуном Неоралом, раствором для внутреннего применения:

Все показания:

Повышенная чувствительность к циклоспорину или вспомогательным веществам, входящим в состав Сандиммуна Неорала.

Показания, не связанные с трансплантацией:

Нарушения функции почек, за исключением пациентов с нефротическим синдромом с допустимой степенью этих нарушений. У этих пациентов улучшается показатель сывороточного креатинина, умеренно повышенного до 200 мкмоль/л для взрослых и 140 мкмоль/л для детей. Таким образом, допускается осторожное лечение нефротического синдрома (максимум 2,5 мг/кг/сут).

Неконтролируемая артериальная гипертензия.

Неконтролируемые инфекционные заболевания.

Любые злокачественные новообразования в анамнезе или диагностированные, за исключением предзлокачественных и злокачественных поражений кожи.

Медицинское наблюдение

Сандиммун Неорал должен назначаться только врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии и обладающими возможностью обеспечить адекватное наблюдение за пациентом, включая регулярное полное физикальное обследование, измерение артериального давления и контроль лабораторных показателей безопасности. Наблюдение за пациентами, перенесшими трансплантацию и получающими препарат, следует проводить только в тех учреждениях, которые обеспечены обученным медицинским персоналом, надлежащими лабораторными и прочими ресурсами. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен получать полную информацию по лечению пациента.

Лимфомы и другие злокачественные новообразования

Как и другие иммуносупрессоры, циклоспорин увеличивает риск развития лимфом и других новообразований, особенно со стороны кожи. Повышенный риск развития этого осложнения связан больше с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, чем с применением конкретного препарата. Поэтому следует соблюдать осторожность, применяя комбинированные режимы иммуносупрессивной терапии, помня о вероятности развития лимфопролиферативных заболеваний и образования опухолей солидных органов, что иногда приводит к летальным исходам. Из-за повышенного риска развития рака кожи пациентов, принимающих Сандиммун Неорал, следует предупреждать о необходимости избегать избыточного ультрафиолетового облучения.

Инфекции

Как и другие иммуносупрессоры, циклоспорин может влиять на развитие разных бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, часто с участием условно-патогенных возбудителей. Поскольку это может привести к летальным последствиям, нужно применять соответствующую терапевтическую стратегию для пациентов с долговременной иммуносупрессией, особенно в случаях длительного применения комбинированной иммуносупрессивной терапии.

Нефротоксичность

В первые недели терапии циклоспорином может появиться частое и потенциально опасное осложнение – повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке. Эти функциональные изменения зависят от дозы и обратимы, обычно реагируя на снижение дозы. При длительном лечении у некоторых пациентов возможно развитие в почках структурных изменений (например, гиалиноз артериол, атрофия канальцев и интерстициальный фиброз), которые у пациентов с почечными трансплантатами следует дифференцировать с изменениями при хроническом отторжении. Необходим регулярный контроль показателей функции почек; отклонение этих показателей может вызвать необходимость снижения дозы.

Гепатотоксичность и нарушения со стороны печени

Циклоспорин может также вызывать дозозависимое обратимое повышение билирубина сыворотки и ферментов печени. При лечении циклоспорином имелись сообщения о гепатотоксичности и нарушениях со стороны печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность. В большинстве случаев у пациентов были сопутствующие заболевания, состояния и другие факторы, включая инфекционные осложнения и сопутствующую терапию препаратами, обладающими гепатотоксическим действием. В некоторых случаях, в основном при трансплантации печени, имелись сообщения о фатальных исходах. Необходим регулярный контроль показателей функции печени; отклонение этих показателей может вызвать необходимость снижения дозы.

Пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста следует контролировать почечные показатели с особой тщательностью.

Мониторинг уровня циклоспорина при трансплантации

Регулярный контроль уровня циклоспорина в крови является важной мерой безопасности у пациентов с трансплантатом. Для мониторинга уровней циклоспорина в крови предпочтительно использование специфических моноклональных антител (определение количества неизмененного препарата). Можно использовать метод ВЭЖХ, также определяющий концентрацию неизмененного вещества. При использовании плазмы или сыворотки следует придерживаться стандартной методики сепарации (время и температура). Для начального мониторинга концентрации циклоспорина у пациентов с трансплантатом печени могут использоваться как специфические моноклональные антитела, так и параллельные определения с помощью специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы достичь дозы, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию.

Следует помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке – это только один из многих факторов, влияющих на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты определения концентрации циклоспорина являются лишь одним из ориентиров, определяющих режим дозирования, и рассматриваются во взаимосвязи с различными клиническими и лабораторными показателями.

Гипертензия

При лечении циклоспорином необходим регулярный контроль артериального давления. При развитии артериальной гипертензии должна быть назначена соответствующая антигипертензивная терапия. Предпочтение следует отдавать антигипертензивному средству, не влияющему на фармакокинетику циклоспорина, например, исрадипину.

Увеличение липидов в крови

Поскольку циклоспорин вызывает обратимое незначительное повышение липидов крови, рекомендуется определять содержание липидов в крови перед лечением и через месяц после начала терапии. При повышении содержания липидов следует рассмотреть вопрос об ограничении потребления жиров с пищей и, если необходимо, о снижении дозы Сандиммуна Неорала.

Гиперкалиемия

Так как препарат в ряде случаев повышает риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, или усиливает ранее существующую гиперкалиемию, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке. Пациенты, получающие Сандиммун Неорал, должны избегать избыточного поступления калия с пищей и не должны получать калийсодержащие препараты и калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, принимая во внимание уровень калия в сыворотке.

Гипомагниемия

Циклоспорин повышает клиренс магния, что может привести к симптоматической гипомагниемии, особенно в перитрансплантационный период. Контроль уровня магния рекомендован в перитрансплантационный период, особенно при возникновении неврологических признаков/симптомов. При необходимости нужно назначить препараты магния.

Гиперурикемия

Следует соблюдать осторожность при лечении больных с гиперурикемией.

Вакцинация

Во время лечения Сандиммуном Неоралом вакцинация может оказаться менее эффективной, а применения живых аттенуированных вакцин следует избегать.

Взаимодействия при сопутствующем применении других лекарственных средств

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении лерканидипина и циклоспорина.

При совместном применении циклоспорин может увеличить концентрацию препаратов, являющихся субстратами для эффлюксного транспортера Р-гликопротеина (P-gp) или органических анион-транспортных белков (ОАТБ), таких как алискирен, дабигатран или босентан. Одновременный прием циклоспорина с алискиреном не рекомендован. Следует избегать совместного применения циклоспорина с дабигатраном или босентаном. Данные рекомендации основаны на потенциальном клиническом влиянии упомянутых взаимодействий.

Этанол

Содержание этанола должно быть принято во внимание при назначении препарата беременным или кормящим грудью женщинам, пациентам с заболеванием печени или эпилепсией, больным алкоголизмом или в случае, если Сандиммун Неорал назначается ребенку.

Дополнительные меры предосторожности при показаниях, не связанных с трансплантацией

Не следует назначать циклоспорин пациентам с нарушениями функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с допустимой степенью этих нарушений), с неконтролируемой артериальной гипертензией, инфекционными заболеваниями, не поддающимися адекватной терапии, со злокачественными новообразованиями.

Дополнительные меры предосторожности при эндогенном увеите

Поскольку Сандиммун Неорал может вызывать нарушения функции почек, лечение можно назначать только при условии исходно нормальной функции почек. Необходимо часто контролировать функцию почек. Если креатинин сыворотки остается повышенным более чем на 30 % от исходного в более чем одном измерении, необходимо снизить дозу на 25–50 %. Рекомендуется рассмотреть дальнейшее снижение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50 %. Эти рекомендации следует выполнять, даже если концентрация креатинина остается в пределах лабораторной нормы.

Сандиммун Неорал следует применять с осторожностью у пациентов с неврологическим синдромом Бехчета. Неврологический статус пациентов с неврологическим синдромом Бехчета следует тщательно контролировать. Опыт применения Сандиммуна Неорала при лечении эндогенного увеита у детей ограничен.

Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме

Поскольку Сандиммун Неорал может вызывать нарушение функции почек, необходимо часто ее контролировать. Если креатинин сыворотки остается повышенным более чем на 30 % от исходного в более чем одном измерении, необходимо снизить дозу на 25–50 %. Рекомендуется рассмотреть дальнейшее снижение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50 %. Для пациентов с исходно нарушенной функцией почек начальная доза должна составлять 2,5 мг/кг в сутки. Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния этих пациентов.

Из-за изменений функции почек, обусловленных нефротическим синдромом, у некоторых пациентов бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное Сандиммуном Неоралом. Этим объясняется, почему в ряде случаев структурные изменения в почках, связанные с применением Сандиммуна Неорала, наблюдались без повышения креатинина сыворотки. Биопсия почки показана пациентам со стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, которые получали поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом более года.

В отдельных случаях у пациентов с нефротическим синдромом, лечившихся иммунодепрессантами (в т. ч. циклоспорином), отмечалось появление злокачественных опухолей (включая лимфому Ходжкина).

Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите

Поскольку Сандиммун Неорал может нарушать функцию почек, то должен быть установлен достоверный исходный уровень креатинина сыворотки как минимум в 2-х измерениях, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами в течение первых трех месяцев терапии и в дальнейшем – 1 раз в месяц. После 6 месяцев терапии креатинин сыворотки нужно определять каждые 4–8 недель в зависимости от стабильности основного заболевания, наличия сопутствующей терапии и сопутствующих заболеваний. Более частый контроль необходим при повышении дозы Сандиммуна Неорала, при назначении сопутствующей терапии нестероидными противовоспалительными препаратами или повышении их дозы. Если креатинин сыворотки остается повышенным более чем на 30 % от исходного в более чем одном измерении, необходимо снизить дозу. Если креатинин сыворотки возрастает более чем на 50 %, необходимо снизить дозу на 50 %. Эти рекомендации следует выполнять, даже если концентрация креатинина продолжает оставаться в пределах лабораторной нормы. Если уменьшение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение 1 месяца, лечение Сандиммуном Неоралом следует прекратить.

Прекращение лечения необходимо и в случае, если во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает артериальная гипертензия, не контролируемая соответствующей антигипертензивной терапией.

Как и при другом длительном иммуносупрессивном лечении, следует помнить о повышении риска возникновения лимфопролиферативных нарушений. Особую осторожность следует соблюдать при использовании Сандиммуна Неорала в комбинации с метотрексатом.

Дополнительные меры предосторожности при псориазе

Поскольку Сандиммун Неорал может нарушать функцию почек, необходимо установить достоверный исходный уровень креатинина сыворотки как минимум в 2-х измерениях, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами в течение первых 3 месяцев терапии. В дальнейшем, если уровень креатинина остается стабильным, измерения следует проводить ежемесячно. Если креатинин сыворотки остается повышенным более чем на 30 % от исходного в более чем одном измерении, необходимо снизить дозу на 25–50 %. Рекомендуется рассмотреть дальнейшее снижение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50 %. Эти рекомендации следует выполнять, даже если концентрация креатинина продолжает оставаться в пределах лабораторной нормы. Если уменьшение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение 1 месяца, лечение Сандиммуном Неоралом следует прекратить.

Прекращение лечения необходимо и в случае, если во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает артериальная гипертензия, не контролируемая соответствующей антигипертензивной терапией.

Назначение Сандиммуна Неорала пациентам пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего псориаза, при этом необходим тщательный контроль функции почек. Опыт применения Сандиммуна Неорала у детей с псориазом на данный момент ограничен.

У больных псориазом, получающих лечение Сандиммуном Неоралом, как и при другой длительной иммуносупрессивной терапии, отмечалось возникновение злокачественных новообразований, особенно кожи. При наличии поражений кожи, нетипичных для псориаза, и при подозрении на их злокачественность или предраковое состояние, следует провести биопсию до начала лечения Сандиммуном Неоралом. Лечение Сандиммуном Неоралом больных со злокачественными или предраковыми поражениями возможно только после соответствующего лечения этих поражений и при отсутствии альтернативной эффективной терапии.

У нескольких больных псориазом, получавших Сандиммун Неорал, отмечались лимфопролиферативные заболевания. В этих случаях немедленная отмена препарата позволяла приостановить процессы разрастания тканей.

Пациенты, находящиеся на лечении Сандиммуном Неоралом, не должны одновременно получать ультрафиолетовое облучение типа B или ПУВА-терапию.

Дополнительные меры предосторожности при атопическом дерматите

Поскольку Сандиммун Неорал может нарушать функцию почек, то должен быть установлен достоверный исходный уровень креатинина сыворотки как минимум в 2-х измерениях, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами в течение первых 3 месяцев терапии. В дальнейшем, если уровень креатинина остается стабильным, измерения следует проводить с интервалом в 1 месяц. Если креатинин сыворотки остается повышенным более чем на 30 % от исходного в более чем одном измерении, необходимо снизить дозу на 25–50 %. Рекомендуется рассмотреть дальнейшее снижение дозы, если креатинин сыворотки повышается более чем на 50 %. Эти рекомендации следует выполнять, даже если концентрация креатинина продолжает оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение 1 месяца, лечение Сандиммуном Неоралом следует прекратить. Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает артериальная гипертензия, не контролируемая соответствующей антигипертензивной терапией.

Опыт применения Сандиммуна Неорала для лечения детей с атопическим дерматитом ограничен.

Назначение Сандиммуна Неорала пожилым пациентам возможно только в случаях инвалидизирующего атопического дерматита, при этом необходим тщательный контроль функции почек.

Доброкачественная лимфоаденопатия обычно связана с обострениями атопического дерматита и неизменно проходит спонтанно или при общем улучшении течения заболевания. Лимфоаденопатию, возникшую на фоне лечения циклоспорином, следует регулярно контролировать. При лимфоаденопатии, сохраняющейся несмотря на уменьшение активности заболевания, необходима биопсия для исключения лимфомы.

Случаи простого герпеса активного течения следует вылечить перед началом лечения Сандиммуном Неоралом, но появление простого герпеса не является причиной для отмены препарата, если лечение уже начато, за исключением тяжелых случаев.

Кожные инфекционные заболевания, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием для терапии Сандиммуном Неоралом, но они должны контролироваться применением соответствующих антибактериальных препаратов. Следует избегать назначения эритромицина внутрь, поскольку он обладает способностью повышать концентрацию циклоспорина в крови, но при отсутствии альтернативной терапии рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, почечную функцию и наличие побочных эффектов циклоспорина.

Из-за потенциального риска возникновения злокачественных опухолей кожи при лечении Сандиммуном Неоралом пациентов следует предупреждать о необходимости избегать прямого воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового излучения типа B или ПУВА-терапии.

Беременность, грудное вскармливание, фертильность

Для женщин детородного возраста специальные рекомендации отсутствуют.

Исследования на животных показали, что препарат имеет токсическое воздействие на репродуктивную функцию крыс и кроликов.

Опыт применения Сандиммуна Неорала у беременных женщин ограничен. Беременные женщины, получающие после трансплантации иммуносупрессивную терапию циклоспорином или схемами, включающими циклоспорин, имеют повышенный риск преждевременных родов (< 37 недель). Имеется ограниченное число наблюдений у детей с экспозицией циклоспорина in utero, до достижения ими возраста около 7 лет. Функции почек и АД у этих детей были в норме.

Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому Сандиммун Неорал в период беременности применяют только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Содержание этанола в составе Сандиммуна Неорала должно быть принято во внимание. Циклоспорин проникает в грудное молоко. Женщины, получающие Сандиммун Неорал, не должны кормить грудью.

Имеющиеся данные о влиянии Сандиммуна Неорала на фертильность человека ограничены. В исследованиях на самцах и самках крыс нарушения фертильности не наблюдалось.

Влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами

Данные о влиянии на способность управлять автотранспортом или другими механизмами отсутствуют.

Взаимодействия

Пищевые взаимодействия: сообщалось, что одновременное применение сока грейпфрута увеличивает биодоступность циклоспорина.

Взаимодействия с лекарственными средствами: различные препараты могут повышать или снижать концентрации циклоспорина в плазме или крови за счет конкурентного подавления или индукции ферментов печени, принимающих участие в метаболизме и выведении циклоспорина, в частности цитохрома Р450.

Когда нельзя избежать сопутствующего назначения препаратов, взаимодействующих с циклоспорином, следует соблюдать следующие рекомендации:

у пациентов с трансплантатом: нужно проводить частое измерение уровней циклоспорина и при необходимости корректировать дозу Сандиммуна Неорала, особенно во время введения или отмены сопутствующего препарата;

у пациентов, проходящих лечение по нетранспланционным показаниям: при назначении сопутствующих препаратов, повышающих уровень циклоспорина в крови, регулярный контроль функции почек и тщательный мониторинг побочных эффектов, связанных с применением циклоспорина, могут быть более необходимыми, чем измерение уровня циклоспорина в крови.

Препараты, которые повышают концентрации циклоспорина в плазме или крови: антибиотики-макролиды (включая эритромицин, азитромицин и кларитромицин); кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол; дилтиазем, никардипин, верапамил, метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холевая кислота и ее производные; ингибиторы протеаз; иматиниб; колхицин; нефазодон.

Препараты, которые снижают концентрации циклоспорина в плазме или крови: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин; нафциллин, сульфадимидин внутривенно; рифампицин; октреотид; пробукол; орлистат; препараты зверобоя обыкновенного (Hypericum perforatum); тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, босентан.

Другие важные взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при применении Сандиммуна Неорала одновременно с препаратами, которые имеют нефротоксический синергизм: аминогликозида (вкл. гентамицин, тобрамицин), амфотерицин Б, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм (+ сульфаметаксазол); НПВС (диклофенак, напроксен, сулиндак); мелфалан, антагонисты Н2-рецепторов гистамина (в т. ч. циметидин, ранитидин), метотрексат. При назначении лекарств, которые проявляют нефротоксический синергизм, нужно внимательно контролировать почечные показатели (уровень креатинина). В случае значительного ухудшения функции почек доза сопутствующего препарата должна быть уменьшена или назначено альтернативное лечение.

Следует избегать одновременного применения с такролимусом, что обусловлено повышенной вероятностью нефротоксичности.

Одновременное применение нифедипина с циклоспорином может привести к увеличению случаев гиперплазии десен по сравнению с применением только циклоспорина. Следует избегать совместного применения нифедипина, если у пациентов развивается гиперплазия десен как побочный эффект циклоспорина.

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении циклоспорина с леркадипином. После одновременного назначения циклоспорина и лерканидипина значение AUC лерканидипина вырастает в три раза, значение AUC циклоспорина – на 21 %.

Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, которая носит обратимый характер. Наиболее вероятно, что этот рост вызван снижением высокого эффекта «первого прохождения» диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВС, имеющих низкий эффект «первого прохождения» (например, ацетилсалициловая кислота), как правило, не связано с ростом их биодоступности. НПВС должны назначаться в дозах ниже, чем дозы, которые используются пациентами, не получающими циклоспорин.

Для реципиентов трансплантата имели место отдельные сообщения о значительном, но обратимом нарушении функции почек (с соответствующим увеличением креатинина в сыворотке крови) после одновременного применения производных фиброевой кислоты (например, безафибрат, фенофибрат). Поэтому необходимо тщательно следить за функцией почек у этих пациентов. В случае значительного ухудшения функции почек совместное применение препаратов должно быть исключено.

Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы (статинов), этопозида, алискирена, босентана и дабигатрана. У пациентов, получавших дигоксин, наблюдалась серьезная интоксикация наперстянкой в течение нескольких дней после начала терапии циклоспорином. Циклоспорин потенциально может усиливать такие токсические эффекты колхицина, как развитие миопатии и нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Если применяется дигоксин, колхицин или статины одновременно с циклоспорином, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг с целью раннего выявления проявлений токсичности и дальнейшего снижения дозы или отмены препарата.

Следует с осторожностью одновременно применять Сандиммун Неорал и статины в связи с возможностью развития таких явлений, как мышечная боль, слабость, миозит и, в отдельных случаях, рабдомиолиза при одновременном назначении циклоспорина и ловастатина, симвастатина, аторвастатина, правастатина и, реже, флувастатина. Терапия статинами может быть временно приостановлена или отменена у пациентов с симптомами миопатии или у пациентов с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза.

Повышение сывороточного креатинина наблюдалось в исследованиях при одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто носит обратимый характер при уменьшении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови.

Циклоспорин также может увеличивать плазменные уровни репаглинида, тем самым увеличивая риск возникновения гипогликемии.

При одновременном применении с босентаном циклоспорин увеличивает уровни босентана в плазме крови (примерно 2-кратное увеличение экспозиции босентана и 35-% снижение экспозиции циклоспорина).

При совместном применении циклоспорина и алискирена Cmax последнего повышалась примерно в 2,5 раза, a AUC примерно в 5 раз. При этом фармакокинетический профиль циклоспорина существенно не изменялся.

Совместное применение дабигатрана и циклоспорина приводит к повышению концентрации в плазме дабигатрана вследствие активности циклоспорина как ингибитора P-gp. Дабигатран имеет узкий терапевтический индекс, и увеличение его концентрации в плазме может повышать риск кровотечений.

Введение многократных доз амбрисентана и циклоспорина здоровым добровольцам приводило примерно к 2-кратному увеличение экспозиции амбрисентана, в то время как экспозиция циклоспорина была незначительно увеличена (примерно на 10 %).

Значительное повышение экспозиции антибиотиков группы антрациклина (например, доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) наблюдалось у онкологических больных при одновременном внутривенном применении антибиотиков группы антрациклина и очень высоких доз циклоспорина.

Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной; также необходимо избегать применения живых вакцин.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с препаратами, препятствующими выведению калия (например, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II), или с препаратами, содержащими калий, поскольку это может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке.

Основные побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических испытаний и связанные с применением циклоспорина, включают нарушение функции почек, тремор, гирсутизм, артериальную гипертонию, диарею, анорексию, тошноту и рвоту.

Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина, зависят от режима дозирования и реагируют на уменьшение дозы. Спектр побочных эффектов в целом одинаков при различных показаниях, хотя частота и тяжесть побочных эффектов может варьировать. У пациентов после трансплантации вследствие необходимости применения более высокой начальной дозы и большей продолжительности поддерживающей терапии побочные эффекты встречаются чаще и обычно более выражены, чем у пациентов с другими показаниями.

Инфекции и инвазии

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в т. ч. циклоспорин или схемы лечения с циклоспорином, существует повышенный риск развития различных инфекций (вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные). Имеют место как местные, так и общие поражения. Усиливаются проявления инфекций, которые были указаны в анамнезе. Реактивация полиомавирусных инфекций может привести к развитию связанной с полиомавирусом нефропатии (PVAN) или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Сообщалось о серьезных и/или летальных случаях.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)

У пациентов, получающих иммуносупрессивную, в т. ч. циклоспорин или схемы лечения с циклоспорином, существует повышенный риск развития лимфом и лимфопролиферативных нарушений, других злокачественных новообразований, чаще кожных покровов. Частота возникновения новообразований связана преимущественно с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.

Побочные эффекты в ходе клинических испытаний приведены согласно частоте их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны крови и лимфатической системы. Часто: лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто: анорексия, гипергликемия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: тремор, головная боль; часто: судороги, парестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Очень часто: артериальная гипертензия; часто: приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота, рвота, дискомфорт в животе, диарея, гиперплазия десен; часто: язвенная болезнь.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто: гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: гирсутизм; часто: акне, высыпания.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто: нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы. Редко: нарушение менструального цикла.

Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто: лихорадка, отеки.

Побочные реакции на препарат из постмаркетинговых исследований (частота неизвестна)

Следующие побочные реакции известны из постмаркетингового опыта применения Сандиммуна Неорала из спонтанных сообщений и данных литературы. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно из популяции пациентов неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту; поэтому частота считается неизвестной. В каждом классе органов побочные реакции приведены ниже в порядке убывания серьезности реакции.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромботическая микроангиопатия, гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, анемия, тромбоцитопения.

Метаболизм и нарушения питания: гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения со стороны нервной системы: энцефалопатия, включая синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES), такие признаки и симптомы как судороги, спутанность сознания, дезориентация, снижение чувствительности (восприимчивости), возбуждение, бессонница, нарушение зрения, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия, отек диска зрительного нерва, включая отек сосочка зрительного нерва, с возможным нарушением зрения вторичным по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии, периферическая нейропатия, мигрень.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: острый панкреатит.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: гепатотоксичность и поражение печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом в некоторых случаях.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: гипертрихоз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миопатия, мышечный спазм, миалгия, мышечная слабость, боль в нижних конечностях.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: усталость, увеличение веса.

Описание отдельных побочных реакций

Гепатотоксичность и нарушения со стороны печени

Имели место постмаркетинговые спонтанные сообщения и сообщения о гепатотоксичности и поражениях печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность у пациентов, получавших циклоспорин. Большинство сообщений касалось пациентов, имеющих серьезные сопутствующие заболевания, с разными исходными условиями и другими отягощающими факторами, включая инфекционные осложнения и сопутствующее использование препаратов с гепатотоксическим потенциалом. В некоторых случаях, в основном у пациентов после трансплантации, зарегистрированы летальные исходы.

Нефротоксичность

Пациенты, получающие лечение ингибиторами кальциневрина, в том числе циклоспорином и циклоспорин-содержащими схемами, подвергаются повышенному риску острой или хронической нефротоксичности. Из клинических испытаний и постмаркетингового анализа имеются сообщения о случаях, связанных с использованием циклоспорина. Случаи острой нефротоксичности ассоциировались с нарушениями ионного гомеостаза, такими как гиперкалиемия, гипомагниемия, гиперурикемия. Сообщалось о случаях хронических морфологических изменений, которые включали в себя гиалиноз артериол, атрофию канальцев и интерстициальный фиброз.

Боль в нижних конечностях

Сообщалось об отдельных случаях боли в нижних конечностях, связанных с применением циклоспорина. Боль в нижних конечностях также является проявлением синдрома боли, индуцированной ингибитором кальциневрина (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome (CIPS)), описанного в литературе.

Данные касательно острой передозировки Сандиммуна Неорала у людей отсутствуют. Пероральный прием доз до 10 г (примерно 150 мг/кг) приводил к относительно незначительным клиническим последствиям, таким как рвота, сонливость, головная боль и тахикардия, а у некоторых пациентов к умеренно тяжелым обратимым нарушениям функции почек. Однако случайная парентеральная передозировка препарата у недоношенных новорожденных привела к тяжелой интоксикации. Во всех случаях передозировки следует принять общие поддерживающие меры и провести симптоматическое лечение. Принудительная рвота и промывание желудка могут помочь в течение первых часов после перорального приема. Препарат практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.

Формы выпуска

Раствор для внутреннего применения в стеклянном флаконе коричневого цвета 50 мл.

1 флакон вместе с дозирующим комплектом и инструкцией по медицинскому применению в коробке.

Дозирующий комплект состоит из набора для внутреннего применения объемом 1мл (шприц из прозрачного полипропилена на 1 мл, погружная трубка из бесцветного полиэтилена и пробка из полиэтилена белого цвета) и набора для внутреннего применения объемом 4 мл (шприц из прозрачного полипропилена на 4 мл, погружная трубка из бесцветного полиэтилена и пробка из полиэтилена белого цвета). Каждый из наборов упакован в индивидуальный прозрачный пластиковый контейнер с крышкой.

Общая характеристика

Краткая характеристика лекарственной формы: прозрачный раствор от желтого до светло-желтого или от коричневато-желтого до светло-коричневато-желтого цвета. Раствор содержит маслянистые компоненты естественного происхождения, которые склонны к отвердению при низких температурах.

Сандиммун Неорал следует использовать в течение 2 месяцев с момента вскрытия флакона и хранить при температуре от 15 до 30 °C, предпочтительно при температуре не ниже 20 °C при длительных периодах хранения, поскольку препарат содержит масляные компоненты натурального происхождения, которые имеют тенденцию затвердевать при низкой температуре. При температуре ниже 20 °C препарат может принять желеобразную консистенцию, которая исчезает при повышении температуры до 30 °C. Однако может остаться незначительное количество хлопьев или легкая седиментация. Эти явления не влияют на эффективность и безопасность препарата, и дозирование с помощью пипетки остается точным.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Препарат не следует использовать после срока, отмеченного <ЕХР> на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпуск из аптек по рецепту врача.

Производитель

Делфарм Хюнинг С. А. С., Франция для Новартис Фарма АГ, Швейцария.

Delpharm Huningue S.A.S., France for Novartis Pharma AG, Switzerland