Салонет Р : инструкция по применению

Салонет Р таблетки 5 мг/10 мг: белая или почти белая круглая, плоская, с фаской, непокрытая оболочкой таблетка с гравировкой «Е2» на одной стороне и «2» на другой стороне.

Салонет Р таблетки 10 мг/10 мг: белая или почти белая овальная, двояковыпуклая, непокрытая оболочкой таблетка с гравировкой «Е1» на одной стороне и «1» на другой стороне.

Салонет Р таблетки 20 мг/10 мг: белая или почти белая круглая, двояковыпуклая, непокрытая оболочкой таблетка.

Салонет Р таблетки 5 мг/10 мг: каждая таблетка содержит 5 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция) и 10 мг эзетимиба.

Салонет Р таблетки 10 мг/10 мг: каждая таблетка содержит 10 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция) и 10 мг эзетимиба.

Салонет Р таблетки 20 мг/10 мг: каждая таблетка содержит 20 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция) и 10 мг эзетимиба.

Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, лактоза моногидрат, высушенная распылением, микрокристаллическая целлюлоза тип 102, микрокристаллическая целлюлоза тип 101, кроскармеллоза натрия, кросповидон тип А, повидон К-30, лаурилсульфат натрия, магния стеарат.

Первичная гиперхолестеринемия

Салонет Р показан в качестве дополнения к диете при лечении первичной гиперхолестеринемии у взрослых в качестве замены терапии у пациентов с достаточным контролем заболевания, принимающих розувастатйн и эзетемиб в виде отдельных препаратов в дозах, эквивалентных дозировкам в фиксированной комбинации Салонет Р.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Салонет Р показан для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений в качестве замены терапии у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и имевших острый коронарный синдром (ОКС) с достаточным контролем заболевания, совместно принимающих розувастатин и эзетемиб в виде отдельных препаратов в дозах, эквивалентных дозировкам в фиксированной комбинации Салонет Р.

Дозировка

Салонет Р показан для взрослых пациентов с гиперхолестеринемией, которая адекватно контролируется отдельно применяемыми монокомпонентными препаратами розувастатина и эзетемиба в дозировках, эквивалентных дозировкам в фиксированной комбинации Салонет Р. Пациент должен соблюдать подходящую гиполипидемическую диету и продолжать эту диету во время лечения таблетками Салонет Р.

Рекомендованная суточная доза составляет одну таблетку установленной дозировки, принимаемую независимо от приема пищи. Салонет Р не подходит для начальной терапии. Начальная терапия или, при необходимости, корректировка дозы должны осуществляться только монокомпонентными препаратами, после установления подходящих доз возможен переход к комбинированному препарату с установленной дозировкой. Таблетки Салонет Р 5 мг/10 мг, 10 мг/10 мг и 20 мг/10 мг не подходят для лечения пациентов, которым необходима доза розувастатина 40 мг.

Салонет Р необходимо принимать либо за ≥2 часа до, либо через ≥4 часа после приема секвестранта желчных кислот.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения препарата Салонет Р у лиц младше 18 лет не установлена. Доступные в настоящее время данные описаны в разделах «Побочное действие», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», однако невозможно дать каких-либо рекомендации по дозировке.

Применение у пациентов пожилого возраста

Начальная доза розувастатина 5 мг рекомендована пациентам старше 70 лет (см. раздел «Меры предосторожности»). Комбинированный препарат не подходит для начальной терапии. Начальная терапия или, при необходимости, корректировка дозы должны осуществляться только монокомпонентными препаратами, после установления подходящих доз возможен переход к комбинированному препарату с установленной дозировкой.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени какая-либо корректировка дозы не требуется.

Для пациентов с умеренной степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) рекомендуется начальная доза розувастатина равная 5 мг. Комбинированный препарат не подходит для начальной терапии. Начальная терапия или корректировка дозы должны осуществляться только монокомпонентными препаратами.

Пациентам с серьезными нарушениями функции почек противопоказано применение розувастатина в любых дозах (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлда-Пью) корректировка дозы не требуется.

Для пациентов с умеренным (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) или серьезным (>9 по шкале Чайлда-Пью) нарушением функции печени лечение препаратом Салонет Р не рекомендовано (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»). Салонет Р противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»),

Расовая принадлежность

У пациентов азиатского происхождения наблюдалось повышенное системное воздействие розувастатина (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Комбинированный препарат с фиксированными дозами не подходит для начальной терапии. Для начальной терапии или корректировки дозы должны использоваться монокомпонентные препараты.

Генетический полиморфизм

Известны специфические типы генетического полиморфизма, которые могут приводить к повышенному системному воздействию розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Для пациентов, у которых заведомо имеются данные конкретные типы полиморфизма, рекомендуется назначать более низкую суточную дозу препарата Салонет Р.

Дозировка для пациентов с предрасположенностью к миопатии

Для пациентов, имеющих факторы, предрасполагающие к миопатии, рекомендована начальная доза розувастатина 5 мг (см. раздел «Меры предосторожности»). Комбинированный препарат с фиксированными дозами не подходит для начальной терапии. Для начальной терапии или корректировки дозы должны использоваться монокомпонентные препараты.

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) увеличивается, если таблетки Салонет Р принимают одновременно с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме из-за взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорином и определенными ингибиторами протеаз, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Следует рассмотреть возможность альтернативной терапии, а также, в случае необходимости, следует рассмотреть вариант временной отмены препарата Салонет Р. В случаях, когда применение данных лекарственных средств одновременно с таблетками Салонет Р является неизбежным, следует провести тщательную оценку пользы и риска сопутствующей терапии, а также рассмотреть необходимость корректировки дозы розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Способ применения

Для приема внутрь.

Таблетки Салонет Р нужно принимать один раз в день в одно и то же время, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.

Таблетки Салонет Р противопоказаны:

- пациентам с гиперчувствительностью к действующим веществам (розувастатин, эзетимиб) или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»;

- пациентам с заболеваниями печени в активной фазе, включая необъяснимое стойкое увеличение уровня сывороточных трансаминаз, а также увеличение уровня любой трансаминазы в сыворотке крови, значение, которого более чем в 3 раза превышает верхний предел нормы (ВПН);

- во время беременности и лактации, а также женщинам детородного возраста, которые не используют надлежащие методы контрацепции;

- пациентам с серьезными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);

- пациентам с миопатией;

- пациентам, одновременно принимающим циклоспорин (см. разделы «Меры предосторожности», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакокинетика»).

Действие на скелетную мускулатуру

У пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах и, в частности, в дозах >20 мг было зафиксировано влияние препарата на скелетную мускулатуру, например, миалгия, миопатия и, редко, рабдомиолиз.

В ходе пострегистрационных исследований с использованием эзетимиба были зафиксированы случаи развития миопатии и рабдомиолиза. Однако случаи развития рабдомиолиза очень редко отмечались как при монотерапии эзетимибом, так и при его добавлении к лекарственным средствам с доказанной способностью повышать риск возникновения данного заболевания. Если есть подозрение на развитие миопатии на основе мышечных симптомов или это подтверждено уровнем креатинкиназы, применение эзетимиба, любого статина или любого из лекарственных средств с доказанной способностью повышения риска рабдомиолиза, которые пациент принимает параллельно, должно быть немедленно прекращено. Все пациенты, начинающие лечение, должны быть предупреждены о необходимости незамедлительно фиксировать любую необоснованную мышечную боль или слабость (см. раздел «Побочное действие»).

Измерение уровня креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (СК) не следует измерять после интенсивной физической нагрузки или при наличии правдоподобной альтернативной причины увеличения уровня креатинкиназы, поскольку это может исказить интерпретацию результатов.

В случае если уровни креатинкиназы значительно превышают базовый уровень (более чем в 5 раз выше ВГН), в течение 5-7 дней следует провести подтверждающий анализ. Если результаты повторного анализа свидетельствуют о том, что уровень креатинкиназы более чем в 5 раз выше ВГН, лечение начинать не следует.

До начала лечения

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Салонет Р пациентам, у которых имеются факторы, предрасполагающие к развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся следующие:

- нарушение функции почек

- гипотиреоз

- наличие наследственных мышечных нарушений в личном или семейном анамнезе

- наличие в анамнезе мышечных токсических реакций, обусловленных применением другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или фибрата

- злоупотребление алкоголем

- возраст >70 лет

- ситуации, которые могут привести к увеличению уровней препарата в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»)

- сопутствующее применение фибратов.

Для таких пациентов следует провести оценку риска с учетом возможной пользы лечения; кроме того, рекомендуется осуществлять клинический мониторинг. В случае если, уровни креатинкиназы значительно увеличены (более чем в 5 раз выше ВГН), лечение начинать не следует.

Во время лечения

Следует предупредить пациентов о необходимости немедленно сообщать о необъяснимых мышечных болях, слабости или спазмах, особенно если данные явления имеют место на фоне плохого самочувствия или лихорадки. У таких пациентов необходимо выполнить определение уровня креатинкиназы. Терапию следует прекратить в том случае, если уровни креатинкиназы заметно увеличены (>5-кратной ВГН) или если мышечные симптомы являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни креатинкиназы составляют менее 5-кратной ВГН). Необходимость в проведении планового мониторинга уровней креатинкиназы у бессимптомных пациентов отсутствует. Сообщалось об очень редких случаях развития иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами, включая розувастатин. Для клинической картины ИОНМ характерны слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на отмену лечения статинами.

В клинических исследованиях с участием небольшого количества пациентов, которые получали розувастатин и сопутствующую терапию, не были получены какие-либо доказательства увеличения частоты возникновения явлений со стороны скелетной мускулатуры. Тем не менее, наблюдалось увеличение частоты развития миозита и миопатии у пациентов, которые получали другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы одновременно с производными фиброевой кислоты (включая гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил обуславливает увеличение риска развития миопатии в случае его совместного применения с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, комбинированное применение препарата Салонет Р и гемфиброзила не рекомендуется. Следует провести тщательную оценку пользы дальнейшей корректировки уровня липидов посредством комбинированного применения таблеток Салонет Р и фибратов или ниацина с учетом потенциальных рисков применения подобных комбинаций.

Таблетки Салонет Р не следует назначать пациентам с острыми и серьезными нарушениями, которые указывают на миопатию или предрасполагают к развитию почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения; неконтролируемые припадки).

Влияние на печень

В ходе контролируемых клинических исследований, в которых были задействованы пациенты, принимавшие эзетимиб одновременно со статином, было выявлено последовательное повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (≥3 раза от верхней границы нормы [ВГН]).

Рекомендуется провести анализ показателей функции печени спустя 3 месяца после начала терапии розувастатином. Следует прекратить применение розувастатина или снизить его дозу в том случае, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы.

Для пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, до начала терапии таблетками Салонет Р следует провести лечение исходного заболевания.

Ввиду неустановленных эффектов воздействия эзетимиба на пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, применение таблеток Салонет Р у данных пациентов не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная с помощью тест-полоски и имеющая, главным образом, канальцевое происхождение, наблюдалась у пациентов, получавших лечение более высокими дозами розувастатина, в частности, 40 мг, при этом в большинстве случаев она носила временный или прерывистый характер. Было установлено, что протеинурия не является прогностическим фактором острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочное действие»).

Фузидовая кислота

Таблетки Салонет Р не следует назначать одновременно с препаратами фузидовой кислоты системного действия либо в течение 7 дней после прекращения терапии фузидовой кислотой. В случае пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты считается принципиально необходимым, терапию статинами следует прекратить на весь период терапии фузидовой кислотой. Сообщалось о случаях развития рабдомиолиза (включая несколько случаев со смертельным исходом) у пациентов, получающих фузидовую кислоту и статины в комбинации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Следует предупредить пациентов о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью в случае развития у них любых симптомов, которые характеризуются мышечной слабостью, болями или болезненной чувствительностью.

Терапия статинами может быть возобновлена спустя семь дней после приема последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное применение фузидовой кислоты системного действия (например, для лечения тяжелых инфекций), решение о совместном применении таблеток Салонет Р и фузидовой кислоты следует принимать исключительно в индивидуальном порядке, при этом такое лечение должно осуществляться под тщательным медицинским наблюдением.

Расовая принадлежность

В фармакокинетических исследованиях розувастатина продемонстрировано его повышенное воздействие на пациентов азиатского происхождения по сравнению с пациентами европеоидной расы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеаз

Повышение системного воздействия розувастатина наблюдалось у пациентов, получающих розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в комбинации с ритонавиром. Следует принимать во внимание пользу липидоснижающей терапии с помощью препарата Салонет Р у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, и риск увеличения концентраций розувастатина в плазме крови в момент начала терапии розувастатином и при титровании его дозы у пациентов, получающих лечение ингибиторами протеаз. Совместное применение некоторых ингибиторов протеаз рекомендуется только после коррекции дозы Салонет Р (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Интерстициальное заболевание легких

Сообщалось о единичных случаях развития интерстициальных заболеваний легких при применении некоторых статинов, особенно в случае длительной терапии (см. раздел «Побочное действие»). К симптомам таких заболеваний относятся: одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (патологическая усталость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициальных заболеваний легких у пациента терапию статинами следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые имеющиеся данные позволяют предполагать, что препараты класса статинов могут повышать уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут привести к развитию гипергликемии, требующей назначения сахароснижающей терапии. Тем не менее, данный риск компенсируется за счет снижения сосудистого риска посредством применения статинов и, таким образом, не должен являться основанием для прекращения терапии статинами. Для пациентов, находящихся в зоне риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, ИМТ (индекс массы тела) >30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, гипертензия), следует осуществлять клинический и биохимический мониторинг сахарного диабета в соответствии с национальными руководствами.

В исследовании JUPITER общая частота развития сахарного диабета сообщалось равной 2,8% в группе, получавшей розувастатин, и 2,3% в группе, получавшей плацебо, главным образом, у пациентов, с уровнем глюкозы крови натощак в пределах 5,6-6,9 ммоль/л.

Фибраты

Эффективность и безопасность эзетимиба, принимаемого с фибратами, не установлены.

При подозрении на холелитиаз у пациентов, принимающих Салонет Р в комбинации с фенофибратом, показано обследование желчного пузыря и прекращение терапии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Побочное действие»).

Антикоагулянты

При добавлении таблеток Салонет Р к терапии варфарином, иными кумариновыми антикоагулянтами или флуиндионом необходимо проводить тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Циклоспорин: См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Пациенты детского возраста

Эффективность и безопасность таблеток Салонет Р у лиц младше 18 лет не установлены, поэтому их применение в данной возрастной группе не рекомендовано.

Заболевания печени и алкоголь

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Салонет Р пациентам, которые употребляют чрезмерное количество алкоголя и (или) имеют заболевание печени в анамнезе.

Лактоза

Таблетки Салонет Р содержат лактозу. Лекарственное средство не должно применяться у пациентов с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы (врожденный тип) или нарушение всасывания глюкозы-галактозы.

Противопоказанные комбинации

Циклоспорин: При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше значений, наблюдавшихся у здоровых добровольцев (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное введение не оказало влияния на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Совместное применение Салонет Р и циклоспорина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»),

В ходе исследования с участием восьми пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина >50 мл/мин, постоянно получавших циклоспорин, однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг сопровождался усредненным увеличением в 3,4 раза (с разбросом от 2,3 до 7,9 раз) средней AUC для общего эзетимиба по сравнению с соответствующим показателем в контрольной группе здоровых добровольцев из другого исследования, получавших только эзетимиб (n=17). В ходе еще одного исследования у пациента с трансплантированной почкой и тяжелой почечной недостаточностью, получавшего циклоспорин и много других лекарственных средств, было зафиксировано 12-кратное увеличение AUC общего эзетимиба по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими только эзетимиб. В ходе перекрестного исследования с двумя периодами с участием двенадцати здоровых добровольцев ежедневный прием 20 мг эзетимиба в течение 8 дней с одной дозой циклоспорина, равной 100 мг, привел на 7-й день к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15% (диапазон от уменьшения на 10% до увеличения на 51%) по сравнению с соответствующим показателем при приеме одной дозы циклоспорина в 100 мг. Контролируемое исследование влияния одновременного приема эзетимиба на AUC циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки, не проводилось.

Нерекомендованные комбинации

Ингибиторы протеаз: Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременный прием ингибиторов протеаз может приводить к значительному увеличению системного воздействия розувастатина (см. таблицу в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Например, в фармакокинетическом исследовании совместный прием 10 мг розувастатина и комбинированного препарата, включающего два ингибитора протеаз (300 мг атазанавира+100 мг ритонавира), здоровыми добровольцами приводил к приблизительно трехкратному и семикратному увеличению показателей AUC и Сmах розувастатина соответственно. Вариант совместного применения розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы может быть рассмотрен после тщательной оценки возможности корректировки дозы розувастатина с учетом ожидаемого увеличения воздействия розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Меры предосторожности» и таблицу в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Комбинированный препарат Салонет Р не подходит для начальной терапии. Для начальной терапии или корректировки дозы должны использоваться монокомпонентные препараты и после установления подходящих доз возможен переход к комбинированному препарату с соответствующей фиксированной дозой.

Ингибиторы транспортных белков: Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая транспортер печеночного захвата 0АТР1В1и эффлюксный транспортер BCRP. Применение препарата СаЛонет Р одновременно с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами данных транспортных белков, может приводить к увеличению концентраций розувастатина в плазме крови, а также повышать риск развития миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Меры предосторожности» и таблицу в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие препараты: Совместный прием розувастатина и гемфиброзила приводил к 2-кратному увеличению показателей С_mах и AUC розувастатина (см. раздел «Меры предосторожности»). Принимая во внимание данные отдельных исследований взаимодействия, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты, а также гиполипидемические дозы (≥1 г/сут.) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск развития миопатии при одновременном приеме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, по причине того, что они способны спровоцировать развитие миопатии и в случае их применения в виде монотерапии.

При одновременном приеме фенофибрата и эзетимиба существует риск развития холелитиаза и заболеваний желчного пузыря (см. разделы «Меры предосторожности» и «Побочное действие»). При подозрении на холелитиаз у пациента, принимающего эзетимиб в комбинации с фенофибратом, показаны исследование желчного пузыря и прекращение терапии (см. раздел «Побочное действие»). Одновременный прием с фенофибратом или гемфиброзилом приводил к незначительному повышению концентрации общего эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раза соответственно). Одновременный прием эзетимиба с другими фибратами не изучался. Фибраты могут повышать выделение холестерина в желчь, что йриводит к развитию холелитиаза. В ходе исследований на животных в ряде случаев прием эзетимиба у некоторых видов повышал уровень холестерина в желчном пузыре (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). При применении эзетимиба в терапевтических целях нельзя исключать риск образования камней.

Фузидовая кислота. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться в случае применения системной фузидовой кислоты одновременно со статинами. Механизм данного взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический либо сочетание двух) по-прежнему неизвестен. Сообщалось о случаях развития рабдомиолиза (включая несколько случаев со смертельным исходом) у пациентов, получавших данную комбинацию.

Если лечение системной фузидовой кислотой неизбежно, прием розувастатина следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой, (см. раздел «Меры предосторожности»)

Другие взаимодействия

Антациды: Одновременный прием розувастатина и суспензии антацидов, содержащей алюминия гидроксид и магния гидроксид, приводил к снижению концентрации розувастатина в плазме крови приблизительно на 50%. Данный эффект нивелировался при приеме антацида спустя 2 часа после приема розувастатина. Клиническая значимость данного вида взаимодействия не изучалась.

Одновременный прием с антацидами снижал; скорость всасывания эзетимиба, но не оказывал влияния на его биодоступность. Такое снижение скорости всасывания не является клинически значимым.

Эритромицин: Одновременный прием розувастатина и эритромицина приводил к снижению AUC_0-t розувастатина на 20% и к снижению С_mах розувастатина на 30%. Данное взаимодействие может быть обусловлено усилением перистальтики кишечника, вызываемое эритромицином.

Ферменты семейства цитохрома Р450: Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов семейства цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является непрофильным субстратом для данных изоферментов. Таким образом, лекарственных взаимодействий, обусловленных метаболизмом, опосредованным цитохромом Р450, не ожидается. Каких-либо клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось.

В ходе доклинических исследований было установлено, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Между эзетимибом и лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментами цитохрома Р450 1А2, 2D6, 2С8, 2С9 и ЗА4 или N-ацетилтрансферазой, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Антагонисты витамина К: Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или повышение его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО).

Отмена розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению показателя МНО. В таких случаях целесообразно осуществлять надлежащий мониторинг показателя МНО.

В ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин одновременный прием с эзетимибом (10 мг в день) не оказывал значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время. Однако пострегистрационные случаи увеличения международного нормализованного отношения (МНО) были зафиксированы у пациентов, у которых эзетимиб добавляли к терапии варфарином или флуиндионом. При добавлении препарата Салонет Р к терапии варфарином, являющимся антикоагулянтом группы кумаринов, или флуиндионом необходимо проводить тщательный мониторинг МНО (см. раздел «Меры предосторожности»).

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ): Одновременный прием розувастатина и пероральных контрацептивов приводил к увеличению показателя AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Подобное увеличение плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы перорального контрацептива. Отсутствуют какие-либо фармакокинетические данные в отношении пациентов, одновременно получающих розувастатин и ГЗТ, в связи с чем аналогичный эффект не может быть исключен. Тем не менее, данная комбинация широко использовалась у женщин в рамках клинических исследований и характеризовалась хорошей переносимостью.

В клинических исследованиях взаимодействия лекарственных средств эзетимиб не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела).

Холестирамин: При одновременном приеме с холестирамином средняя площадь под кривой (AUC) для общего эзетимиба (эзетимиб+эзетимиб-глюкуронид) уменьшалась приблизительно на 55%. Это взаимодействие может препятствовать последовательному снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) при добавлении эзетимиба к терапии холестирамином (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эзетимиб: Одновременный прием 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба приводил к увеличению в 1,2 раза AUC розувастатина у субъектов с гиперхолестеринемией (см. таблицу ниже). Фармакодинамическое взаимодействие (в контексте нежелательных явлений) между розувастатином и эзетимибом не может быть исключено (см. раздел «Меры предосторожности»). Таким образом, совместное применение эзетимиба и розувастатина может увеличивать риск возникновения данных явлений. Рекомендован соответствующий клинический мониторинг данных пациентов.

Другие лекарственные средства: На основании данных, полученных в отдельных исследованиях, не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина и дигоксина.

В ходе клинических исследований взаимодействий эзетимиб не оказывал влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, (дигоксина, глипизида, толбутамида или мидазолама. Одновременный прием циметидина с эзетимибом не оказывал влияния на биодоступность последнего.

Взаимодействия, требующие корректировки дозы розувастатина (см. также таблицу ниже): В случаях, когда необходим прием розувастатина одновременно с другими лекарственными средствами, которые повышают системное воздействие розувастатина, следует скорректировать его дозу. Если ожидается увеличение системного воздействия (AUC) в 2 раза или больше, прием розувастатина начинают с дозы 5 мг 1 раз/сут. Максимальную суточную дозу следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемый уровень воздействия розувастатина не превысил таковой при приеме розувастатина в суточной дозе 40 мг, вводимого без взаимодействующих лекарственных средств: например, при совместном приеме с гемфиброзилом (повышает системное воздействие в 1,9 раз) максимальная суточная доза розувастатина составляет 20 мг, а при совместном приеме с комбинацией атазанавир/ритонавир (повышает системное воздействие в 3,1 раза) максимальная суточная доза розувастатина составляет 10 мг.

Влияние одновременного приема других лекарственных средств на системное воздействие розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) согласно опубликованным результатам клинических исследований

*Данные, указанные как изменение в х раз, отражают соотношение AUC розувастатина при приеме комбинации препаратов и монотерапии розувастатином. Данные, указанные в виде процентного (%) изменения, отражают процентную разницу по сравнению с монотерапией розувастатином.
↑ - повышение, ↔ - без изменений, ↓ - снижение
**Было проведено несколько исследований взаимодействия с использованием различных доз розувастатина; в таблице указан наиболее значимый показатель.

Пациенты детского возраста

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Беременность и лактация

Салонет Р противопоказан в период беременности и грудного вскармливания.

Женщины, способные к деторождению, должны использовать надлежащие методы контрацепции.

Беременность

Розувастатин:

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для развития плода, потенциальный риск, связанный с ингибированием ГМГ-КоА-редуктазы, перевешивает пользу подобного лечения во время беременности. В исследованиях на животных был получен ограниченный объем данных, свидетельствующих о репродуктивной токсичности (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Если пациентка забеременела во время применения Салонет Р, то лечение следует немедленно прекратить.

Эзетимиб:

Клинические данные о применении эзетимиба в период беременности отсутствуют.

Результаты исследований на животных с использованием эзетимиба в составе монотерапии не выявили прямого или косвенного неблагоприятного влияния на течение беременности, внутриутробное развитие плода, роды и постнатальное развитие (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Лактация

Розувастатин:

Розувастатин выделяется с грудным молоком у крыс. Данные об экскрении розувастатина с грудным молоком у женщин отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»)

Эзетимиб:

В ходе исследований на крысах было установлено, что эзетимиб проникает в молоко. Достоверно неизвестно, экскретируется ли эзетимиб в грудное молоко у женщин.

Репродуктивная функция

Клинические данные о влиянии эзетимиба на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Эзетимиб не оказывал влияния на репродуктивную функцию крыс-самок и самцов (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Таблетки Салонет Р практически не влияют на способность управления транспортным средством и работу с механизмами. Исследования по определению влияния розувастатина и/или эзетимиба на способность управления транспортным средством и работу с механизмами не проводили. Тем не менее, при вождении транспортных средств или управлении механизмами следует учитывать, что во время лечения может возникать головокружение.

Сводная информация о профиле безопасности

Нежелательные реакции, наблюдаемые при применении розувастатина, как правило, имеют слабую степень выраженности и носят временный характер. В контролируемых клинических исследованиях досрочно завершили участие в исследовании по причине развития нежелательных реакций менее 4% пациентов, получавших лечение розувастатином.

В ходе клинических исследований продолжительностью до 112 недель 2396 пациентов получали монотерапию эзетимибом в дозе 10 мг в день, 11308 пациентов - эзетимиб в комбинации со статином и 185 пациентов - эзетимиб в комбинации с фенофибратом. Нежелательные реакции, как правило, имели слабую степень выраженности и носили временный характер. Общая частота развития побочных эффектов не отличалась при приеме эзетимиба и плацебо. Подобным образом, процентное количество пациентов, прервавших терапию по причине развития нежелательных реакций, было сопоставимо при приеме эзетимиба и плацебо.

Согласно доступным данным 1200 пациентов принимали комбинацию розувастатина и эзетимиба в ходе клинических исследований. Как сообщается в опубликованных источниках, наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с лечением пациентов с гиперхолестеринемией комбинацией розувастатин/эзетимиб, являются повышение уровня трансаминаз печени, желудочно-кишечные расстройства и боль в мышцах. Данные явления являются известными неблагоприятными эффектами активных веществ. Однако нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия (в контексте нежелательных явлений) между розувастатином и эзетимибом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Перечень нежелательных реакций:

Частота нежелательных явлений представлена по следующим классам частоты: часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); редко (≥1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем

Редко: тромбоцитопения².

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек².

Нарушения со стороны эндокринной системы

Часто: сахарный диабет^1,2.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: пониженный аппетит³.

Нарушения психики

Частота неизвестна: депрессия^2,5.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль^2,4, головокружение².

Нечасто: парестезия⁴.

Очень редко: полиневропатия², потеря памяти².

Частота неизвестна: периферическая невропатия², нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошмары)².

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: приливы³; гипертензия³.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: кашель³.

Частота неизвестна: одышка^2,5.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: запор², тошнота², боль в животе^2,3, диарея³, метеоризм³.

Нечасто: диспепсия³, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь³, тошнота³, сухость во рту⁴, гастрит⁴.

Редко: панкреатит².

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: повышение уровня печеночных трансаминаз².

Очень редко: желтуха², гепатит².

Частота неизвестна: желчекаменная болезнь⁵, холецистит⁵.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: зуд^2,4, высыпания^2,4, крапивница^2,4.

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона², полиморфная эритема⁵.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей

Часто: миалгия^2,4.

Нечасто: артралгия³, мышечные спазмы³, боль в шее³, боль в спине⁴, мышечная слабость⁴, боль в конечности⁴.

Редко: миопатия (включая миозит)², рабдомиолиз².

Частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия², поражения сухожилий, иногда осложненные их разрывами².

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень редко: гематурия².

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень редко: гинекомастия².

Общие нарушения и нарушения в месте введения

Нечасто: боли в грудной клетке³, боли³, астения⁴, периферический отек⁴.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT)⁴.

Нечасто: повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)³; повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы³; отклонение биохимических показателей функции печени³.

¹Для розувастатина: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, гипертензия в анамнезе).
²Профиль нежелательных реакций для розувастатина основан на данных клинических исследований и обширных пострегистрационного применения.
³Монотерапия эзетимибом. Нежелательные реакции наблюдались у пациентов, получавших лечение эзетимибом (N=2396), с большей частотой случаев, чем при лечении плацебо (N=1159).
⁴Совместное применение эзетимиба и статина. Нежелательные реакции наблюдались у пациентов, принимавших совместно эзетимибш статин (N=11308), с большей частотой случаев, чем при отдельном применении статина (N=9361).
⁵Дополнительные нежелательные реакции, отмеченные при пострегистрационном применении эзетимиба. Поскольку эти нежелательные реакции выявлены на основании спонтанных сообщениях, их подлинная частота неизвестна и не может быть рассчитана.

Сообщалось о случаях развития нижеуказанных нежелательных явлений при применении некоторых статинов:

• нарушение половой функции

• единичные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Меры предосторожности»)

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития нежелательных лекарственных реакций, как правило, является дозозависимой.

Действие на почки: Протеинурия, выявленная с помощью тест-полосок и имеющая, главным образом, канальцевое происхождение, наблюдалась у пациентов, получавших лечение розувастатином. Изменение содержания белка в моче от отсутствия или следовых количеств до значения ++ и выше наблюдалось у <1% пациентов в определенный момент лечения при приеме доз 10 мг и 20 мг, а также приблизительно у 3% пациентов, при приеме дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев изменения данного показателя от отсутствия или следовых количеств до значения+наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев при продолжении терапии степень выраженности протеинурии снижается либо протеинурия спонтанно исчезает. Анализ данных клинических исследований и данных пострегистрационного применения, имеющихся к настоящему времени, не выявил какой-либо причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

У пациентов, получавших розувастатин, отмечали появление гематурии; данные клинических исследований свидетельствуют о том, что частота ее развития является низкой.

Действие на скелетную мускулатуру: У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, особенно при использовании доз >20 мг, сообщалось о развитии воздействия на скелетную мускулатуру (например, в виде таких явлений, как миалгия, миопатия (включая миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз) с развитием острой почечной недостаточности или без таковой.

У пациентов, получавших лечение розувастатином наблюдалось дозозависимое увеличение уровней креатинкиназы (КФК); большинство случаев имело легкую степень выраженности, а также носило бессимптомный и временный характер. В случае повышения уровня КФК (>5 ВГН) лечение следует прекратить (см. раздел «Меры предосторожности»).

Действие на печень: Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, получавших лечение розувастатином, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; большинство случаев имело легкую степень выраженности, а также носило бессимптомный и временный характер.

Частота предоставления сообщений о рабдомиолизе, серьезных явлениях со стороны почек и серьезных явлениях со стороны печени (главным образом, повышение уровня печеночных трансаминаз) является более высокой в случае приема дозы розувастатина 40 мг.

Лабораторные показатели

В контролируемых клинических исследованиях при монотерапии эзетимибом частота случаев клинически значимого повышения уровня трансаминаз в сыворотке крови (АЛТ и/или ACT, ≥3 ВГН) была сопоставима в группах пациентов, получавших эзетимиб (0,5%) и плацебо (0,3%). В ходе исследования комбинированной терапии аналогичные показатели составили 1,3% в группе пациентов, получавших эзетимиб в комбинации со статином, и 0,4% в группе пациентов, получавших только статин. Данные изменения протекали бессимптомно, не были связаны с холестазом и проходили самостоятельно при прекращении или продолжении лечения (см. раздел «Меры предосторожности»).

В ходе клинических исследований случаи повышения уровня КФК >10 ВГН наблюдались у 4 из 1674 (0,2%) пациентов, получавших монотерапию эзетимибом, против 1 из 786 (0,1%) пациентов в группе плацебо и у 1 из 917 (0,1%) пациентов, получавших эзетимиб в комбинации со статином, против 4 из 929 (0,4%) пациентов, получавших только статин. Частота случаев развития миопатии или рабдомиолиза, связанных с приемом эзетимиба, не превышала таковую в соответствующей контрольной группе (плацебо или монотерапия статином) (см. раздел «Меры предосторожности»).

Пациенты детского возраста

Эффективность и безопасность Салонет Р у лиц младше 18 лет не установлены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Розувастатин:

В рамках 52-недельного клинического исследования увеличение уровня КФК >10 ВГН и мышечные симптомы после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще у детей и подростков, нежели у взрослых. В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был аналогичен профилю безопасности у взрослых.

Эзетимиб:

В ходе исследования с участием пациентов детского возраста (6-10 лет) с гетерозиготной семейной и ненаследственной гиперхолестеринемией (n=138) случаи последовательного повышения уровня АЛТ и/или ACT (>3 ВГН) отмечались у 1,1% (1 пациент) пациентов в группе лечения эзетимибом и 0% в группе плацебо. Повышения уровня КФК (≥10 ВГН) отмечено не было. Случаи развития миопатии не зафиксированы.

В ходе отдельного исследования с участием пациентов подросткового возраста (10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=248) случаи повышения уровня АЛТ и/или ACT (>3 ВГН) отмечались у 3% пациентов (4 пациента), получавших комбинированную терапию эзетимибом и симвастатином, и 2% пациентов (2 пациента) в группе лечения симвастатином; показатели по случаям повышения уровня КФК (≥10 ВГН) составили соответственно 2% (2 пациента) и 0%. Случаи развития миопатии не зафиксированы.

Результаты данных исследований не пригодны для сравнения случаев развития редко встречающихся нежелательных реакций на лекарственные препараты.

Сообщение о нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск». Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственный препарат через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственных препаратов.

Пациенту, если у него возникают какие-либо нежелательные реакции, рекомендуется проконсультироваться с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на неперечисленные в инструкции по применению препарата. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений, способствующих безопасности препарата.

Отсутствуют литературные данные о передозировке розувастатином.

Специфическая терапия при передозировке розувастатином отсутствует.

В ходе клинических исследований, в одном из которых эзетимиб назначался 15 здоровым пациентам в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней, а в другом - 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг/сут в течение 56 дней, была продемонстрирована хорошая переносимость лекарственного средства. В ходе исследований на животных случаев развития токсичности после приема однократной пероральной дозы эзетимиба, равной 5000 мг/кг у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак выявлено не было.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимибом, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных явлений. Зафиксированные нежелательные явления характеризовались легкой степенью тяжести.

В случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Следует осуществлять мониторинг функции печени и уровня КФК. Польза гемодиализа маловероятна.

Гиполипидемические средства, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами.

Код ATX: С10ВА06.

Фармакодинамика

Салонет Р является препаратом, который избирательно ингибирует всасывание холестерина и родственных растительных стеролов в кишечнике, а также ингибирует внутренний синтез холестерина.

Механизм действия

Розувастатин

Розувастатин представляет собой селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, скорость-лимитирующего фермента, который преобразует 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, являющаяся органом-мишенью для снижения уровня холестерина.

Розувастатин повышает количество рецепторов ЛПНП на поверхности печеночных клеток, усиливая поглощение и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез ЛПОНП, тем самым снижая общее число частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Эзетимиб

Эзетимиб относится к новому классу гиполипидемических соединений, которые селективно ингибируют всасывание холестерина и родственных растительных стеролов в кишечнике. Эзетимиб активен при приеме внутрь, механизм его действия отличается от механизма действия других классов соединений, снижающих концентрацию холестерина (например, статинов, секвестрантов желчных кислот (ионообменных смол), производных фиброевой кислоты и растительных этанолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортер стеролов, белок сходный с белком Наймана-Пика типа C1 (NPC1L1-Niemann-Pick C1-Like 1), ответственный за захват холестерина и фитостеролов в кишечнике.

Фармакодинамика

Розувастатин

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровень холестерина ЛПВП. Он также снижает уровень аполипопротеина В (АроВ), холестерина не-ЛПВП (ХС не-ЛПВП), холестерина ЛПОНП (ХС ЛПОНП), триглицеридов ЛПОНП (ТГ ЛПОНП) и увеличивает уровень аполипопротеина А1 (АроА-I) (см. Таблицу 1).

Кроме того, розувастатин снижает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП и ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП, а также АроВ/АроА-1.

Таблица 1: Зависимость «доза/ответ» у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (типы IIa и IIb) (скорректированное среднее изменение относительно исходного уровня,%)

Терапевтический эффект достигается в течение одной недели после начала лечения, при этом 90% максимальной величины ответа наблюдается через 2 недели. Как правило, максимальный эффект достигается спустя 4 недели и сохраняется в дальнейшем.

Эзетимиб

Эзетимиб располагается в щеточной каемке эпителия тонкого кишечника и препятствует там всасыванию холестерина, что приводит к уменьшению его поступления из кишечника в печень, а статины уменьшают синтез холестерина в печени; за счет различных механизмов действия комбинированная терапия данными лекарственными средствами обеспечивает дополнительное снижение уровня холестерина. В ходе клинического исследования продолжительностью 2 недели с участием 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб ингибировал всасывание холестерина в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.

Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания холестерина была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание [¹⁴С]-холестерина и не оказывал влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, а также жирорастворимых витаминов А и D.

Совместный прием розувастатина и эзетимиба

По результатам эпидемиологических исследований было установлено, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность прямо коррелируют с уровнями общего ХС и ХС ЛПНП и обратно коррелируют с уровнем ХС ЛПВП.

Одновременный прием эзетимиба со статином эффективно снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца и ОКС в анамнезе.

Клиническая эффективность и безопасность

Первичная гиперхолестеринемия

В 6-недельном рандомизированном, двойном слепом клиническом исследовании в параллельных группах оценивалась безопасность и эффективность эзетимиба (10 мг), добавленного к терапии постоянной дозой розувастатина, в сравнении с повышением дозы розувастатина с 5 до 10 мг или с 10 до 20 мг (n=440). Обобщенные данные показали, что эзетимиб в сочетании с розувастатином в дозах 5 мг или 10 мг способствовал снижению холестерина ЛПНП на 21%. Напротив, удвоение дозы розувастатина с 10 до 20 мг снижало холестерин ЛПНП на 5,7% (разница между группами в 15,2%, р<0,001). В отдельных случаях сочетание эзетимиба и 5 мг розувастатина снижало холестерин ЛПНП в большей степени, чем доза розувастатина 10 мг (разница 12,3%, р<0,001), а сочетание эзетимиба и 10 мг розувастатина снижало холестерин ЛПНП в большей степени, чем доза розувастатина 20 мг (разница 17,5%, р<0,001).

6-недельное рандомизированное исследование проводилось для определения эффективности и безопасности приема 40 мг розувастатина отдельно или в комбинации с 10 мг эзетимиба у пациентов с высоким риском ишемической болезни сердца (n=469). Значительно большее число пациентов, принимавших Салонет Р, по сравнению с принимавшими только розувастатин, достигли целевого уровня холестерина ЛПНП, установленного ATP III (<100 мг/дл), (94,0% против 79,1%, р <0,001). Розувастатин в дозировке 40 мг был эффективен для улучшения атерогенного липидного профиля в данной популяции пациентов высокого риска.

В открытом рандомизированном 12-недельном исследовании оценивали уровень снижения ЛПНП в каждой группе лечения (розувастатин 10 мг плюс эзетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг/эзетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг/эзетимиб 10 мг, симвастатин 80 мг/эзетимиб 10 мг). Снижение ЛПНП по сравнению с исходным уровнем при применении комбинаций с низкой дозой розувастатина составило 59,7%, значительно превосходя снижение при приеме комбинации с низкой дозой симвастатина, 55,2% (р<0,05). Терапия комбинациями с высокой дозой розувастатина снижала уровень холестерина ЛПНП на 63,5% в сравнении со снижением на 57,4% при применении комбинаций с высокой дозой симвастатина (р<0,001).

Пациенты детского возраста

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство представить результаты исследований соответствующих лекарственных средств, содержащих розувастатин, и соответствующих лекарственных средств, содержащих эзетимиб, во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении гиперхолестеринемии (информацию о применении препарата у детей см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Комбинированная терапия розувастатином и эзетимибом

Совместное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба приводило к повышению AUC розувастатина в 1,2 раза (у субъектов с гиперхолестеринемией). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия (в контексте нежелательных явлений) между розувастатином и эзетимибом.

Розувастатин

Всасывание: Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается спустя приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет ≈20%.

Распределение: Розувастатин интенсивно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и удаления ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет ≈134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином.

Биотрансформация: Розувастатин подвергается метаболизму в ограниченной степени (≈10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют о том, что розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. CYP2C9 являлся основным задействованным изоферментом, при этом изоферменты 2С19, ЗА4 и 2D6 были вовлечены в меньшей степени. Главными идентифицированными метаболитами являются N-десметил и лактон. N-десметиловый метаболит приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, в то время как лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На долю розувастатина приходится более 90% активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение: Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (включает как всосавшееся, так и невсосавшееся действующее вещество), а остальная часть выделяется с мочой.

Приблизительно 5% дозы препарата выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет ≈19 часов. Период полувыведения не увеличивается при использовании более высоких доз. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет ≈50 л/ч (коэффициент вариации - 21,7%).

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в захвате розувастатина печенью участвует мембранный транспортер ОАТР-С. Данный транспортный белок играет важную роль в экскреции розувастатина печенью.

Линейность: Системное воздействие розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При применении препарата несколько раз в сутки какие-либо изменения фармакокинетических параметров не наблюдаются.

Особые популяции пациентов

Возраст и пол: Возраст и пол не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина у взрослых субъектов. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была аналогична таковой у взрослых добровольцев (см. подраздел «Детская популяция» ниже).

Расовая принадлежность пациентов: Фармакокинетические исследования показали, что у пациентов азиатского происхождения (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) медианные значения AUC и С_mах примерно в 2 раза выше по сравнению с лицами европеоидной расы; у индийцев наблюдается увеличение медианы AUC и С_mах приблизительно в 1,3 раза.

На основании популяционного фармакокинетического анализа не были выявлены какие-либо клинически значимые различия в фармакокинетике между субъектами европеоидной и негроидной расы.

Почечная недостаточность: В исследовании у пациентов с нарушением функции почек различной степени, нарушение функции почек легкой или умеренной степени не оказывало какого-либо влияния на концентрацию розувастатина или его N-десметил метаболита в плазме крови. У субъектов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови была в 3 раза выше, а N-десметил метаболита - в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев.

Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов на гемодиализе были приблизительно на 50% выше по сравнению со здоровыми добровольцами.

Печеночная недостаточность: В исследовании у пациентов с нарушением функции печени различной степени не было продемонстрировано какого-либо увеличения воздействия розувастатина у лиц со значением менее 7 баллов по шкале Чайлда-Пью.

Тем не менее, у двух пациентов со значениями 8 и 9 балов по шкале Чайлда-Пью наблюдалось увеличение системного воздействия не менее чем в 2 раза по сравнению с участниками с более низкими значениями по шкале Чайлда-Пью.

Отсутствует какой-либо опыт применения препарата у пациентов со значением более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью.

Генетический полиморфизм: В фармакокинетике ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, участвуют белки-транспортеры ОАТР1В1 и BCRP. Для пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (ОАТР1В1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного воздействия розувастатина. Индивидуальные виды полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА ассоциированы с повышением воздействия розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Данный вид генотипирования не проводят в клинической практике, но, если известно о наличии у пациента этих типов полиморфизма, рекомендуется применение более низкой суточной дозы Салонет Р.

Детская популяция: Два фармакокинетических исследования по применению розувастатина (в таблетках) пациентов детского возраста с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10-17 и 6-17 лет (всего 214 пациентов) показали, что воздействие у пациентов детского возраста сопоставимо либо ниже, чем у взрослых пациентов. Воздействие розувастатина было прогнозируемым с учетом дозы и периода времени свыше 2 лет.

Эзетимиб

Всасывание: После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиба-глюкуронида). Средняя максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) достигается через 1-2 часа для эзетимиба-глюкуронида и через 4-12 часов для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку данное соединение практически нерастворимо в водных средах, подходящих для инъекций.

Одновременный прием пищи (с высоким или низким содержанием жира) не оказывал влияния биодоступность эзетимиба после приема внутрь. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение: Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7% и 88-92% соответственно.

Биотрансформапия: Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция фазы II) с дальнейшим выведением с желчью. У всех исследованных видов наблюдался минимальный окислительный метаболизм (реакция фазы I). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, которые определяются в плазме крови, и составляют приблизительно 10-20% и 80-90% от общего содержания лекарственного средства в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в условиях интенсивной энтерогепатической циркуляции. Период полувыведения для эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет ≈22 часа.

Выведение: После приема внутрь здоровыми пациентами 20 мг ¹⁴С-эзетимиба в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба от общей концентрации радиоактивных продуктов. Примерно 78% и 11% соответственно принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник и почки в течение 10 дней. Через 48 ч радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

Особые популяции пациентов

Возраст и пол: У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови приблизительно вдвое выше, чем у молодых пациентов (18-45 лет). У пожилых и молодых пациентов, принимающих эзетимиб, уровень снижения ХС ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы. Поэтому коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. У женщин концентрация общего эзетимиба в плазме крови немного выше (приблизительно на 20%), чем у мужчин. У пациентов мужского и женского пола, принимающих эзетимиб, уровень снижения ХС ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы. Поэтому коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.

Почечная недостаточность: После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n=8; средний клиренс креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м²) среднее значение AUC общего эзетимиба возрастало приблизительно в 1,5 раза по сравнению с аналогичным показателем у здоровых добровольцев (n=9). Данный результат не считается клинически значимым. Коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

У одного пациента, принимавшего участие в данном исследовании (который перенес трансплантацию почки и получал большое количество лекарственных средств, включая циклоспорин), значение AUC общего эзетимиба было выше в 12 раз такового у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность: После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение AUC для общего эзетимиба возрастало в 1,7 раз у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлда-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами. В 14-дневном исследовании эзетимиба в дозе 10 мг/сут у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) среднее значение AUC для общего эзетимиба повышалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению с таковым показателем у пациентов с сохраненной функцией печени. Поскольку последствия повышенной концентрации общего эзетимиба неизвестны, применение препарата Салонет Р для данной группы пациентов не рекомендуется (см. раздел «Меры предосторожности»).

Детская популяция: Фармакокинетика эзетимиба у детей в возрасте ≥6 лет и взрослых сопоставима. Данные по фармакокинетике препарата в популяции пациентов в возрасте <6 лет отсутствуют. Клинический опыт применения эзетимиба у детей и подростков ограничивается наблюдениями за пациентами с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.

Доклинические данные по безопасности

В исследованиях с совместным введением эзетимиба и статинов наблюдаемые токсические эффекты соответствовали эффектам, которые главным образом были обусловлены приемом статинов. Некоторые токсические эффекты были более выраженными по сравнению с таковыми, выявленными в ходе монотерапии статинами. Это объясняется фармакокинетическими и фармакодинамическими взаимодействиями лекарственных средств, применяемых в составе комбинированной терапии. В ходе клинических исследований таких взаимодействий не наблюдалось. Случаи развития миопатии у крыс возникали только после приема лекарственного средства в дозах, в несколько раз превышающих терапевтическую дозу для человека (приблизительно в 20 раз превышенное значение AUC статинов и в 500-2000 раз - значение AUC активных метаболитов).

Результаты серии исследований in vivo и in vitro с использованием эзетимиба в составе монотерапии либо в комбинации со статинами не выявили генотоксического потенциала. Долгосрочные исследования канцерогенности эзетимиба показали отрицательный результат.

Одновременный прием эзетимиба со статинами не оказывал тератогенного действия у крыс. У беременных кроликов наблюдалось небольшое количество случаев деформации скелета (сращивание грудных и хвостовых позвонков, снижение числа хвостовых позвонков).

Розувастатин: На основании доклинических данных, полученных в рамках традиционных исследований фармакологической безопасности, генотоксичности и канцерогенного потенциала, какие-либо особые риски для человека не выявлены. Какие-либо конкретные испытания с целью оценки воздействия на hERG (ген специфических калиевых каналов сердца) не проводились. В клинических исследованиях не наблюдалось нежелательных реакций, однако у животных при воздействии в концентрациях, схожих с концентрациями воздействия в клинических исследованиях, наблюдалось следующее: в исследованиях токсичности при повторных дозах гистопатологические изменения печени, вероятно, обусловленные фармакологическим действием розувастатина, присутствовали у мышей, крыс и в меньшей степени при воздействии на желчный пузырь у собак, но не у обезьян. Кроме того, у обезьян и собак при использовании более высоких доз наблюдалась токсическое действие на семенники. Признаки репродуктивной токсичности наблюдались у крыс - отмечались сниженные показатели размера помета, массы помета, массы помета и выживаемости потомства в случае использования доз, токсичных для материнского организма, при которых показатель системного воздействия был в несколько раз выше уровня терапевтического воздействия.

Эзетимиб: Результаты исследований хронической токсичности эзетимиба, проводимых на животных, не выявили органов-мишеней токсического действия эзетимиба. У собак, получавших эзетимиб (≥0,03 мг/кг/сут) в течение четырех недель, концентрация холестерина в пузырной желчи увеличилась в 2,5-3,5 раза. Однако в ходе исследования продолжительностью 1 год у собак, получавших лекарственное средство в дозе 300 мг/кг/сут, увеличения частоты случаев развития холелитиаза либо других явлений со стороны печени и желчевыводящих путей не наблюдалось. Значение данной информации для человека не установлено. При применении эзетимиба в терапевтических целях нельзя исключать риск развития желчнокаменной болезни.

Эзетимиб не оказывал влияния на репродуктивную функцию у крыс-самок и самцов, не проявлял тератогенного действия в исследованиях на крысах и кроликах, не вызывал отрицательных изменений во внутриутробном и постнатальном развитии плода. Эзетимиб проникал через плацентарный барьер у беременных крыс и крольчих при многократном введении доз 1000 мг/кг/сут. Одновременное введение эзетимиба и ловастатина приводило к гибели эмбриона.

2 года. Не использовать после окончания срока годности.

Хранить при температуре не выше 30°C, в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Отпускается по рецепту врача.

10 таблеток в блистере из (полиамида-алюминия-ПВХ)/алюминия

3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке

Производитель
Лек д.д., Словения.