Ретарпен: инструкция по применению

Порошок от белого до желтовато-белого цвета, с тенденцией к слеживанию.

В 1 флаконе содержится 2,0513 г бензатина бензилпенициллина (соответствует 2400000 МЕ).
Вспомогательные вещества: симетикон, маннитол, повидон, буферный цитрат натрия, рН 7.

Антибактериальные средства для системного применения. Пенициллины, чувствительные к бета-лактамазам.
Код ATХ: J01CE08.

Фармакодинамика
Механизм действия
Механизм действия бензатина бензилпенициллина основан на ингибировании синтеза клеточной стенки бактерий во время фазы роста посредством блокады пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), таких как транспептидазы. Это приводит к бактерицидному действию.
Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой
Эффективность во многом зависит от продолжительности времени, в течение которого уровень активного вещества остается выше МПК патогена.
Механизмы развития резистентности
Резистентность к бензатина бензилпенициллину может быть обусловлена следующими механизмами:
- инактивация бета-лактамазами: бензатина бензилпенициллин не устойчив к бета-лактамазе и поэтому не оказывает влияния на бактерии, продуцирующие бета-лактамазу (например, стафилококки или гонококки);
- снижение сродства ПСБ к бензатина бензилпенициллину: приобретенная резистентность пневмококков и некоторых других стрептококков к бензатина бензилпенициллину обусловлена модификациями существующих ПСБ в результате мутации. Однако резистентность метициллин (оксациллин)-резистентных стафилококков обусловлена образованием дополнительного ПСБ с уменьшенным сродством к бензатина бензилпенициллину;
- у грамотрицательных бактерий недостаточное проникновение бензатина бензилпенициллина через наружную клеточную стенку может привести к недостаточному ингибированию ПСБ;
- бензатина бензилпенициллин может активно транспортироваться из клетки эффлюксными насосами.
Бензатина бензилпенициллин частично или полностью перекрестно резистентен к другим пенициллинам и цефалоспоринам.
Пограничные значения
Значения пограничных концентраций основаны на значениях для бензилпенициллина. Для чувствительных и резистентных микроорганизмов были установлены следующие минимальные подавляющие концентрации (МПК).
Минимальные подавляющие концентрации (МПК), установленные Европейским комитетом по оценке антибиотикочувствительности (EUCAST).

Микроорганизм	Чувствительные (мг/л)	Резистентные (мг/л)
Staphylococcus spp.	≤ 0,12	> 0,12
Streptococcus spp. группы A, B, C, G	≤ 0,25	> 0,25
Streptococcus pneumoniae#	≤ 0,06	> 2
Streptococcus группы Viridans	≤ 0,25	> 2
Neisseria meningitidis	≤ 0,06	> 0,25
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,06	> 1
Грамотрицательные анаэробы	≤ 0,25	> 0,5
Грамположительные анаэробы	≤ 0,25	> 0,5
Пограничные значения вне зависимости от вида*	≤ 0,25	> 2

# инфекции, кроме менингита.
*на основании фармакокинетических показателей в сыворотке.
Распространенность приобретенной резистентности
Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов характеризуется географической и временной зависимостью, в связи с чем следует получить местную информацию по антибиотикорезистентности, особенно в случае тяжелых инфекций. Если местные показатели антибиотикорезистентности ставят под сомнение эффективность бензилпенициллина, следует обратиться за помощью к соответствующим специалистам-экспертам. В частности, в случае тяжелой инфекции или неудачной терапии необходимо провести микробиологический диагноз с выявлением патогена и его восприимчивости к бензилпенициллину.

Традиционно чувствительные микроорганизмы

Грамположительные аэробы

Streptococcus pyogenes

Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis ° (стрептококки группы C и G)

Streptococcus группы Viridans ° ^

Другие микроорганизмы

Treponema pallidum °

° Данные получены из опубликованной литературы, клинического опыта и терапевтических рекомендаций.
^ Коллективное название гетерогенной группы видов стрептококков. Степень резистентности может варьироваться в зависимости от присутствия стрептококков
Фармакокинетика
Всасывание
После внутримышечного введения бензилпенициллин очень медленно всасывается. Ретарпен является пенициллиновым депо-препаратом самого продолжительного действия. При многих показаниях достаточно 1-2 инъекций в месяц. Следовательно, может быть уменьшена частота инъекций и местных реакций.
Время достижения пиковой концентрации после инъекции составляет 24 ч у детей и 48 ч у взрослых.
Распределение
Около 55% введенной дозы связывается с белками плазмы. При применении высоких доз пенициллина терапевтически эффективные концентрации достигаются даже в труднодоступных местах, таких как клапаны сердца, костная ткань, спинномозговая жидкость, эмпиема и др.
Бензилпенициллин проникает через плацентарный барьер. В фетальном кровообращении было обнаружено 10-30% от концентрации бензилпенициллина в плазме крови матери. Высокие концентрации достигаются также в амниотической жидкости. Напротив, передача в грудное молоко низка. Объем распределения составляет около 0,3-0,4 л/кг у взрослых и около 0,75 л/кг у детей.
Биотрансформация и выведение
Выведение в значительной степени (50 - 80%) происходит в неизменном виде через почки (85 - 95%) и, в меньшей степени, в активной форме с желчью (около 5%). Период полувыведения у взрослых с нормальной функцией почек составляет приблизительно 30 мин.
Особые группы пациентов
Недоношенные и новорожденные дети: из-за незрелости почек и печени в этом возрасте период полувыведения составляет вплоть до 3 ч и более. Поэтому интервал дозирования должен быть не менее 8-12 ч (в зависимости от степени зрелости почек и печени).
Пожилые пациенты: процессы выведения также могут быть замедлены. Дозу следует подбирать в зависимости от состояния функции почек.
Доклинические данные
Репродуктивные исследования у мышей, крыс и кроликов не выявили негативного влияния на фертильность или плод. Долгосрочные исследования на лабораторных животных в отношении канцерогенности, мутагенности и фертильности отсутствуют.

Ретарпен применяется у взрослых, подростков, детей и новорожденных для лечения и профилактики инфекций, вызванных патогенами, чувствительными к пенициллину:
для лечения:
- рожа
- сифилис: ранний сифилис (первичный и вторичный)
- скрытый сифилис (исключение: нейросифилис и наличие обнаруженной патологии в спинномозговой жидкости)
- фрамбезия
- пинта
для профилактики:
- ревматическая лихорадка (хорея, ревматический кардит)
- постстрептококковый гломерулонефрит
- рожа
При применении Ретарпена следует принимать во внимание общие руководства по надлежащему применению антибактериальных препаратов.

Доза зависит от тяжести и типа инфекции, возраста и функции печени и почек пациента. При некоторых особых показаниях (например, сифилис, профилактика ревматической лихорадки) следует принимать во внимание международные руководства в дополнение к национальным или местным инструкциям.
Стандартная доза
Взрослые и подростки: 1200000 МЕ один раз в неделю.
Дети с массой тела > 30 кг: 1200000 МЕ один раз в неделю.
Дети с массой тела < 30 кг: 600000 МЕ один раз в неделю.
Продолжительность терапии: однократная доза.
Для предотвращения возникновения повторного заболевания у пациентов со стрептококковой инфекцией наименьший срок лечения должен составлять 10 дней. Это может быть обеспечено однократным введением 600000 МЕ Ретарпена, 1200000 МЕ Ретарпена или 2400000 МЕ Ретарпена.
Лечение сифилиса
первичная и вторичная стадии
Взрослые и подростки: 1 х 2400000 МЕ.
Дети: 50000 МЕ/кг массы тела, но не более 2400000 МЕ.
Лечение повторяют, если клинические симптомы возвращаются или лабораторные тесты постоянно положительны.
Продолжительность терапии: однократная доза.
последняя стадия (латентный сероположительный сифилис)
Взрослые и подростки: 2400000 МЕ один раз в неделю.
Дети: 50000 МЕ/кг массы тела, но не более 2400000 МЕ.
Продолжительность терапии: 3 недели.
врожденный сифилис (без неврологических симптомов)
Новорожденные и дети младшего возраста: 1 х 50000 МЕ/кг массы тела.
Продолжительность терапии: однократная доза.
Лечение фрамбезии, пинты
Взрослые и подростки: 1 х 1200000 МЕ.
Дети с массой тела > 30 кг: 1 х 1200000 МЕ.
Дети с массой тела < 30 кг: 1 х 600000 МЕ.
Продолжительность терапии: однократная доза.
Профилактика ревматической лихорадки, постстрептококкового гломерулонефрита и рожи:
Взрослые и подростки: 1 х 1200000 МЕ каждые 3-4 недели.
Дети с массой тела > 30 кг: 1 х 1200000 МЕ каждые 3-4 недели.
Дети с массой тела < 30 кг: 1 х 600000 МЕ каждые 3-4 недели.
Продолжительность терапии:
а) при отсутствии вовлечения поражения сердца в патологический процесс: не менее 5 лет или вплоть до 21 года.
б) с переходным вовлечением поражения сердца в патологический процесс: не менее 10 лет или вплоть до 21 года.
в) с постоянным вовлечением поражения сердца в патологический процесс: не менее 10 лет или вплоть до 40 лет; иногда необходима профилактика в течение всей жизни.
Особые группы пациентов
При нарушении функции почек

Доза Ретарпена для взрослых, подростков и детей на основании клиренса креатинина
Клиренс креатинина, мл/мин	100-60	50-10	<10
Креатинин сыворотки крови, мг%	0,8-1,5	1,5-8,0	15
Доля от обычной суточной дозы Ретарпена	100%	75%	20-50% (макс.1000000-3000000 МЕ/сут.)
Интервал между введением	1 однократное введение	1 однократное введение	2-3 однократных введения

При проведении гемодиализа
Бензилпенициллин может выводиться с помощью гемодиализа. Данные о влиянии гемодиализа на уровни бензилпенициллина в плазме отсутствуют. Поэтому вопрос о назначении Ретарпена пациентам, находящимся на гемодиализе, должен рассматриваться в каждом конкретном случае.
При нарушении функции печени
В случаях очень тяжелых нарушений функции печени и почек может наблюдаться замедленный распад и выведение пенициллинов.

Способ применения
Только для внутримышечных инъекций. Ретарпен не должен вводиться в области с плохим кровоснабжением.
Инъекции должны вводиться глубоко внутримышечно в верхний наружный ягодичный квадрант, игла должна быть направлена в сторону гребня подвздошной кости или в вентро-глютеальную область по Хохштеттеру. Прокол должен выполняться настолько перпендикулярно к поверхности кожи, насколько это возможно, и вводится препарат должен настолько далеко от крупных сосудов, насколько это возможно. До введения всегда должна быть проведена поршневая проба. Если во время инъекции происходит аспирация крови или возникает боль, то инъекция должна быть прекращена.
Для детей предпочтительнее введение в передне-наружную область бедра (четырехглавую мышцу бедра). При хорошем развитии мышечной массы для инъекций можно использовать дельтовидную мышцу; в этом случае внимание должно быть уделено радиальному нерву.
У младенцев и детей младшего возраста во избежание повреждения седалищного нерва, область верхнего наружного ягодичного квадранта должна использоваться в качестве области для инъекций лишь в исключительных случаях (например, обширные ожоги).
Максимально допустимый объем инъекции для одного участка составляет 5 мл. Следовательно, в один участок в любой момент времени следует вводить не более 5 мл готовой суспензии для инъекций.
Препарат следует вводить как можно медленнее, не прилагая значительных усилий. После инъекции место укола не массировать и не тереть.
При внутримышечном введении могут наблюдаться тяжелые реакции в месте введения, особенно у маленьких детей. По возможности, следует рассмотреть альтернативные методы лечения, например, внутривенное введение подходящего пенициллина, принимая во внимание, в первую очередь, терапевтические показания и схему лечения и взвешивая соотношение риск-польза.
Приготовление суспензии
Содержимое флакона 2400000 МЕ разводят минимум в 5 мл воды для инъекций. Энергично встряхивают в течении 20 секунд и сразу же вводят, используя иглу размером минимум 0,9 мм. Отбирают только одну дозу. Используют только свежеприготовленные суспензии. Перед введением дозы необходимо убедиться в том, что конец инъекционной иглы не находится в кровеносном сосуде. При повторных дозах необходимо менять участок введения инъекции.

Побочные эффекты перечислены по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/ 1000), очень редко (< 1/10 000), частота не известна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: кандидоз.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень редко: гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: аллергические реакции: крапивница, отек Квинке, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, лихорадка, боль в суставах, анафилактический шок с коллапсом и анафилактоидные реакции (астма, пурпура, желудочно-кишечные симптомы).
Частота не известна: сывороточная болезнь. При лечении сифилиса, в результате бактериолиза может развиться реакция Яриша-Герксгеймера, характеризующаяся лихорадкой, ознобом, общей и очаговой симптоматикой. У пациентов с дерматомикозом могут возникать парааллергические реакции, так как между пенициллинами и метаболитами дерматофитов существует общая антигенность.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: диарея, тошнота.
Нечасто: стоматит, глоссит, рвота.
Частота не известна: псевдомембранозный колит.
Нарушения со стороны печени
Частота не известна: гепатит, холестаз.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Редко: нефропатия, интерстициальный нефрит.
Общие нарушения и нарушения в месте введения
Частота не известна: боль в месте введения, инфильтрат в месте введения, синдром Уанье, синдром Николау.
Лабораторные анализы
Часто:
• положительная прямая проба Кумбса;
• ложноположительные результаты определения белка в моче, если используются методы осадков (метод Фолина-Чикальтеу-Лоури, биурет метод);
• ложноположительное определение в моче аминокислот (метод нингидрина);
• при использовании метода электрофореза для определения альбумина, можно получить ложную бисальбуминемию;
• неферментное обнаружение глюкозы и уробилиногена в моче может дать ложно-положительные результаты;
• повышенные уровни 17-кетостероидов в моче (при использовании реакции Циммермана).
У детей возможно развитие местных реакций.
Сообщение о нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственных препаратов.
Пациенту, если у него возникают какие-либо нежелательные реакции, рекомендуется проконсультироваться с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в инструкции по применению препарата. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.