Раеном Минск

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Дозировка 5 мг

Действующее вещество: ивабрадин − 5 мг (в виде ивабрадина гидробромида 5,863 мг); Вспомогательные вещества: лактоза, маннитол (Е421), мальтодекстрин, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный (Е551), магния стеарат.

Оболочка таблетки: Опадрай 200F240001 розовый: поливиниловый спирт (Е1203), тальк (Е553b), титана диоксид (Е171), макрогол / PEG 3350 (Е1521), метакриловой кислоты − этилакрилата сополимер (1:1), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), натрия гидрокарбонат (Е500).

Дозировка 7,5 мг

Действующее вещество: ивабрадин − 7,5 мг (в виде ивабрадина гидробромида 8,795 мг); Вспомогательные вещества: лактоза, маннитол (Е421), мальтодекстрин, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный (Е551), магния стеарат.

Оболочка таблетки: Опадрай 200F240001 розовый: поливиниловый спирт (Е1203), тальк (Е553Ь), титана диоксид (Е171), макрогол / PEG 3350 (Е1521), метакриловой кислоты − этилакрилата сополимер (1:1), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), натрия гидрокарбонат (Е500).

Дозировка 5 мг

Светло-оранжевые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с двумя V-образными рисками для деления на боковых сторонах, на одной стороне гравировка «СКЗ», другая сторона без гравировки. Размеры: ~ 8,6 мм х 4,5 мм.

Таблетка может быть разделена на две равные дозы.

Дозировка 7,5 мг

Светло-оранжевые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, на одной стороне гравировка «СК4», другая сторона без гравировки. Диаметр: ~ 6 мм.

Средства для лечения заболеваний сердца. Прочие средства для лечения заболеваний сердца.

КодАТХ: С01ЕВ17

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ивабрадин − лекарственный препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в избирательном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС). Препарат оказывает избирательное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин может также взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными по строению с If каналами сердца. Они участвуют в механизмах временной адаптации системы зрительного восприятия путем изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. В определенных обстоятельствах (например, резкое изменение интенсивности освещения) ивабрадин частично ингибирует Ih, что иногда у некоторых пациентов приводит к феномену изменения световосприятия. Для таких феноменов изменения световосприятия (фосфенов) характерно кратковременное ощущение повышенной яркости в ограниченной зоне зрительного поля (см. раздел «Побочное действие»).

Фармакодинамические эффекты

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина у человека является специфическое, дозозависимое урежение ЧСС. Анализ урежения ЧСС при дозах до 20 мг два раза в сутки выявил тенденцию к достижению эффекта «плато», что снижает риск развития выраженной брадикардии (менее 40 уд/мин).

При применении ивабрадина в рекомендованных дозах степень урежения ЧСС как в покое, так и при физической нагрузке составляет приблизительно 10 уд/мин. Это приводит к снижению нагрузки на сердце и уменьшению потребности миокарда в кислороде. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность (не оказывает отрицательного инотропного эффекта) и процесс реполяризации желудочков:

− клинические электрофизиологические исследования показали, что ивабрадин не влияет на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT;

− у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) от 30 до 45 %) ивабрадин не оказывал негативного воздействия на ФВЛЖ. Клиническая эффективность и безопасность

Антиангинальное и противоишемическое действие ивабрадина изучалось в ходе пяти двойных слепых рандомизированных исследований (три в сравнении с плацебо и по одному в сравнении с атенололом и амлодипином). Всего в этих исследованиях принимали участие 4 111 пациентов, страдающих стабильной стенокардией; 2 617 из них получали ивабрадин. Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг два раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб на 3 − 4 неделе лечения. Также была подтверждена эффективность дозировки 7,5 мг два раза в сутки. В частности, в сравнительном исследовании с использованием атенолола был установлен дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 мг до 7,5 мг два раза в сутки: время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-х месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина также была подтверждена у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность дозировок 5 и 7,5 мг два раза в сутки отмечалась на протяжении всех исследований в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70 %. Применение ивабрадина два раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов.

В исследованиях клинической эффективности ивабрадина его терапевтическое действие полностью сохранялось в течение 3 − 4 месяцев терапии. Признаков развития фармакологической толерантности (потери эффективности) во время лечения или синдрома отмены при внезапном прекращении лечения не наблюдалось. Антиангинальное и противоишемическое действие ивабрадина было связано с дозозависимым урежением ЧСС и значимым уменьшением двойного произведения (ЧСС х систолическое артериальное давление) как в состоянии покоя, так и при физической нагрузке. Влияние на артериальное давление и периферическое сосудистое сопротивление было незначительным и не являлось клинически значимым.

Стабильное снижение ЧСС было продемонстрировано у пациентов, которые получали ивабрадин в течение не менее одного года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

Антиангинальное и противоишемическое действие ивабрадина сохранялось у пациентов с сахарным диабетом, профиль безопасности при этом был аналогичен профилю безопасности в общей популяции.

Фармакокинетика

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из таблетки и хорошо растворяется в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин представляет собой S-энантиомер без признаков биоконверсии (по данным исследований in vivo). Было установлено, что основным активным метаболитом является N-десметилированное производное ивабрадина. Всасывание и биодоступность

Ивабрадин быстро и почти полностью всасывается после приема внутрь, максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1 час при приеме натощак. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет около 40 % вследствие «первичного прохождения» через кишечник и печень.

Прием пищи замедляет всасывание приблизительно на 1 час и увеличивает концентрацию в плазме крови на 20 – 30 %. Рекомендуется принимать таблетку во время приема пищи, чтобы снизить интраиндивидуальную вариабельность концентрации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Ивабрадин приблизительно на 70 % связывается с белками плазмы крови, и объем распределения у пациентов в равновесном состоянии близок к 100 л. Максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови при постоянном применении в рекомендованной дозе 5 мг два раза в сутки составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации (CV) = 29 %). Средняя концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (CV = 38 %).

Биотрансформация

Ивабрадин преимущественно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), концентрация которого составляет приблизительно 40 % от дозы ивабрадина. В метаболизме этого активного метаболита также участвует изофермент CYP3A4. Ивабрадин обладает малым сродством с CYP3A4, с точки зрения клинической значимости он не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3A4, и, таким образом, маловероятно, что препарат способен изменить метаболизм или концентрацию в плазме крови субстратов изофермента CYP3A4. И наоборот, мощные ингибиторы и индукторы изофермента могут в значительной степени повлиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Выведение

Основной период полувыведения ивабрадина из плазмы крови составляет 2 часа (70 −75 % AUC), а эффективный период полувыведения − 11 часов. Общий клиренс составляет приблизительно 400 мл/мин, почечный клиренс − около 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени с мочой и с калом. Около 4 % от пероральной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде.

Линейностъ/нелинейностъ

Кинетика ивабрадина является линейной в диапазоне пероральных доз от 0,5 до 24 мг.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические показатели (AUC и Сmax) не имеют различий в группах пациентов пожилого ≥ 65 лет) или очень пожилого возраста (≥ 75 лет) и общей популяции пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина от 15 до 60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина очень ограничено, это связано с низким участием почечного клиренса (около 20 %) в общем выведении ивабрадина и его основного метаболита S 18982 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и основного активного метаболита была приблизительно на 20 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничены. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Педиатрическая популяция

Фармакокинетический профиль ивабрадина у детей с хронической сердечной недостаточностью в возрасте от 6 месяцев до 18 лет схож с фармакокинетикой, описанной у взрослых, когда схема титрования основывается на возрасте и массе тела.

Взаимосвязь между фармакокинетикой (ФК) и фармакодинамикой (ФД)

Анализ взаимосвязи между ФК и ФД позволил установить, что снижение ЧСС находится почти в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и S 18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15 − 20 мг два раза в сутки. При более высоких дозах урежение ЧСС не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению «плато». Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному снижению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (см. раздел «Противопоказания», «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Взаимосвязь ФК/ФД ивабрадина у пациентов педиатрической популяции в возрасте от 6 месяцев до 18 лет с хронической сердечной недостаточностью похожа на взаимосвязь параметров ФК/ФД, описанных у взрослых.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии

Раеном® показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) с нормальным синусовым ритмом и ЧСС ≥ 70 ударов в минуту (уд/мин).

Раеном® показан:

− взрослым пациентам, при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов;

− или в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов при неадекватном контроле симптомов стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.

Лечение хронической сердечной недостаточности

Раеном® показан при хронической сердечной недостаточности II − IV функциональных классов по NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) пациентам с систолической дисфункцией и синусовым ритмом при ЧСС ≥ 75 уд/мин в комбинации со стандартной терапией, включая терапию бета-адреноблокаторами, или в случае непереносимости или наличия противопоказаний к терапии бета-адреноблокаторами.

− Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»)

− ЧСС в состоянии покоя ниже 70 ударов в минуту до начала лечения

− Кардиогенный шок

− Острый инфаркт миокарда

− Тяжелая артериальная гипотензия (АД < 90/50 мм рт. ст.)

− Тяжелая печеночная недостаточность

− Синдром слабости синусового узла

− Синоатриальная блокада

− Нестабильная или острая сердечная недостаточность

− Наличие искусственного водителя ритма (ЧСС поддерживается только с помощью искусственного водителя ритма)

− Нестабильная стенокардия

− Атриовентрикулярная (AV) блокада III степени

− Применение в комбинации с мощными ингибиторами системы цитохрома Р450 3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакокинетика»)

− Применение в комбинации с верапамилом или дилтиаземом, которые представляют собой умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, снижающие ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)

− Беременность, период грудного вскармливания, а также применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»)