Состав
• Октанат 250 ME представляет собой лиофилизированный порошок и растворитель для приготовления раствора для внутривенного введения, содержащий номинально 250 ME человеческого коагуляционного фактора VIII на флакон.
Продукт содержит приблизительно 50 МЕ/мл человеческого коагуляционного фактора VIII при растворении в 5 мл воды для инъекций.
• Октанат 500 ME представляет собой лиофилизированный порошок и растворитель для приготовления раствора для внутривенного введения, содержащий номинально 500 ME человеческого коагуляционного фактора VIII на флакон.
Продукт содержит приблизительно 50 МЕ/мл человеческого коагуляционного фактора VIII при растворении в 10 мл воды для инъекций.
• Октанат 1000 ME представляет собой лиофилизированный порошок и растворитель для приготовления раствора для внутривенного введения, содержащий номинально 1000 ME человеческого коагуляционного фактора VIII на флакон.
Продукт содержит приблизительно 100 МЕ/мл человеческого коагуляционного фактора VIII при растворении в 10 мл воды для инъекций.
Октанат производится из плазмы человеческих доноров.
Активность (ME) устанавливают путем тестирования хромогенным методом Европейской Фармакопеи. Специфическая активность Октанат составляет ≥100 МЕ/мг белка.
Активное вещество на 1 флакон:
Коагуляционный фактор VIII – 250 ME
Коагуляционный фактор VIII – 500 ME
Коагуляционный фактор VIII – 1000 ME
Вспомогательные вещества:
Натрия цитрат, натрия хлорид, кальция хлорид, глицин.
Растворитель:
Вода для инъекций
Фармакотерапевтическая группа
Гемостатические средства: фактор свертывания крови VIII
Код ATX: B02BD02
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Комплекс фактор VIII/ фактор фон Виллебранда состоит из двух молекул (ФVIII и ФВ) с разными физиологическими функциями. При введении лекарственного средства пациентам с гемофилией, ФVIll связывается в кровеносном русле с ФВ.
Активированный ФVIII (ФVIIIа) выступает в качестве кофактора к активированному ФIХ (ФIХа), ускоряя переход фактора свертывания X в активную форму (ФХа). ФХа активирует переход протромбина в тромбин. Тромбин, в свою очередь, активирует переход фибриногена в фибрин с последующим образованием тромба.
Гемофилия А – сцепленное с полом, наследственное нарушение свертывания крови, вследствие сниженного уровня ФVIII:С, которое проявляется в виде профузных кровоизлияний в суставы, мышцы или внутренние органы, как спонтанных, так и в результате травмы или хирургического вмешательства. Заместительная терапия позволяет повысить уровень ФVIII в плазме, оказывая этим временную коррекцию дефицита фактора VIII и понижая тенденцию к кровотечениям.
Октанат используется в продолжающемся в настоящее время обсервационном исследовании по индукции иммунной толерантности (ИИТ). Исходя из промежуточного анализа 69 пациентов, получающих лечение лекарственным средством Октанат при ИИТ, 49 пациентов завершили участие в исследовании. У пациентов, у которых ингибитор был успешно элиминирован, частота месячных кровотечений значительно уменьшилась.
Фармакокинетика
Коагуляционный фактор человека VIII (из концентрата) является нормальным компонентом человеческой плазмы и действует как эндогенный фактор VIII. После введения лекарственного средства примерно две трети - три четвертых коагуляционного фактора человека VIII остается в кровообращении. Уровень активности фактора VIII в плазме должен достигать 80-120 % от предполагаемой активности коагуляционного фактора человека VIII.
Активность коагуляционного фактора человека VIII в плазме снижается в результате двухфазного экспоненциального распада. В начальной фазе распределение между внутрисосудистыми и другими жидкостями тела происходит с периодом полувыведения из плазмы равным от 3 до 6 часов. При последующей, более медленной фазе (которая, вероятно, отражает потребление ФVIII) период полувыведения варьируется от 8 до 20 часов, составляя в среднем 12 часов. Это соответствует настоящему биологическому периоду полувыведения.
В ходе двух фармакокинетических исследований с участием 10 и 14 пациентов с гемофилией А были получены следующие результаты для лекарственного средства Октанат:
| Восстановление (% × МЕ-1 × кг) | AUC* норма (% × ч × МЕ-1 × кг) | Период полувыведения (ч) | MRT*(ч) | Клиренс (мл × ч-1 × кг) | |
|
Исследование 1, n=10 Среднее ± SD* |
2,4±0,36 | 45,5±17,2 | 14,3±4,01 | 19,6±6,05 | 2,6±1,21 |
|
Исследование 2, n=14 Среднее ± SD* |
2,4±0,25 | 33,4±8,50 | 12,6±3,03 | 16,6±3,73 | 3,2±0,88 |
AUC* = площадь кривой
MRT* = среднее время удержания
SD* = стандартное отклонение
Доклинические данные по безопасности
Имеющиеся токсикологические данные на три-н-бутилфосфат (TNBP) и полисорбат 80 (Tween 80), реактивы растворитель/детергент, используемые для сольвент-детергентного метода вирусной инактивации в ходе процесса производства лекарственного средства Октанат, указывают на то, что побочные эффекты, вызванные этими веществами, маловероятны. Даже дозы, в несколько раз превышающие рекомендованные дозы для человека на килограмм массы тела, не оказывают токсикологического действия на лабораторных животных. Эти две субстанции не обладают мутагенным потенциалом.
Показания к применению
Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденный дефицит фактора VIII).
Октанат не содержит фактор фон Виллебранта в фармакологически активных количествах, поэтому не применяется при болезни фон Виллебранта.
Способ применения и дозировка
Лечение необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии.
Дозировка
Дозировка и длительность заместительной терапии зависят от уровня дефицита фактора VIII, локализации и длительности кровотечения, клинического состояния пациента.
Количество единиц вводимого фактора VIII выражается в международных единицах (МЕ), которые связаны с действующим стандартом ВОЗ для продуктов фактора VIII. Активность фактора VIII в плазме выражается в процентах (по отношению к нормальной человеческой плазме) или в международных единицах (по отношению к международному стандарту для фактора VIII в плазме).
Лечение по требованию
1 МЕ коагуляционного фактора человека VIII эквивалентна его содержанию в 1 мл нормальной человеческой плазмы. Расчет требуемой дозы основан на эмпирически полученных результатах, согласно которым 1 МЕ/кг коагуляционного фактора человека VIII повышает уровень плазменного фактора на 1,5-2 % от нормальной активности. Требуемая доза вычисляется по следующей формуле:
Необходимое количество единиц = масса тела (кг) × Желаемое повышение уровня фактора VIII (%) (ME/dl) × 0,5
Количество и частота применения лекарственного средства для каждого пациента должны корректироваться в зависимости от клинической эффективности лечения.
В случае эпизодов кровотечения, указанных ниже, активность фактора VIII не должна опускаться ниже исходного уровня в плазме (в % от нормальных значений) в соответствующий период времени. Следующая таблица может быть использована в качестве руководства для определения дозы при различных кровотечениях и хирургических вмешательствах:
| Тяжесть кровотечения/ Тип хирургической процедуры | Необходимый уровень фактора VIII (%) (ME/dl) | Частота введения (часы) / продолжительность лечения (дни) |
| Кровотечение | ||
| Ранний гемартроз, мышечное и оральное кровотечение | 20-40 | Повторять каждые 12-24 часа. По крайней мере, в течение 1 дня до купирования боли или заживления источника кровотечения. |
| Более интенсивный гемартроз, мышечное кровотечение или гематома | 30-60 | Повторять каждые 12-24 часа в течение 3-4 дней до купирования боли или восстановления трудоспособности. |
|
Угрожающие жизни кровотечения - хирургическое вмешательство в области головы, кровотечения из области шеи, тяжелые абдоминальные кровотечения |
60-100 | Повторять каждые 8-24 часа до устранения угрозы жизни. |
| Хирургическое вмешательство | ||
| Малое хирургическое вмешательство, включая удаление зубов | 30-60 | Каждые 24 часа, по крайней мере, в течение 1 дня, до достижения заживления. |
| Радикальное хирургическое вмешательство | 80-100 (до и после операции) | Повторять каждые 8-24 часа до надлежащего заживления раны, затем, как минимум, 7 дней для поддержания активности фактора VIII на уровне от 30% до 60%. |
Профилактика
В рамках длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжелой гемофилией А, обычные дозы составляют от 20 до 40 ME фактора VIII на кг массы тела при интервалах в 2-3 дня. В некоторых случаях, особенно у молодых пациентов, могут потребоваться более высокие дозы или более короткие интервалы между введениями.
Продолжительная инфузия
До хирургического вмешательства должен быть выполнен фармакокинетический анализ для получения расчета клиренса.
Начальная скорость инфузии может быть рассчитана следующим образом: Клиренс × желаемый терапевтический уровень = скорость инфузии (МЕ/кг/ч).
После первых 24 часов продолжительной инфузии клиренс должен вычисляться заново каждый день по той же формуле с использованием реальной концентрации препарата в крови и реальной скорости инфузии.
Во время курса лечения рекомендуется надлежащее определение уровней фактора VIII для верного назначения вводимой дозы и частоты повторных инфузий. В случае больших оперативных вмешательств в частности, точный контроль заместительной терапии посредством коагуляционного анализа (активность фактора VIII в плазме) обязателен. Индивидуальные пациенты могут отличаться в их ответе на фактор VIII, демонстрируя различные периоды полувыведения и восстановления.
Ранее не леченные пациенты
Клинические данные об использовании лекарственного средства Октанат у ранее не леченных пациентов ограничены. Имеющиеся на данный момент данные описаны в разделе «Побочное действие».
Педиатрическая популяция
Клиническое исследование, проведенное у 15 пациентов возраста 6 лет и менее, не показало каких- либо специальных требований дозировки для детей.
Способ введения
Для внутривенного введения.
Рекомендуется вводить со скоростью не более 2-3 мл в минуту.
Специальные предостережения по обращению
Пожалуйста, прочитайте все инструкции и внимательно следуйте им.
В ходе процедуры, описанной ниже, должна соблюдаться стерильность.
Инструкции по растворению:
1. Согрейте растворитель (вода для инъекций) и концентрат в закрытых флаконах до комнатной температуры. Данная температура должна поддерживаться на протяжении всей процедуры растворения. При использовании для согревания водяной бани, нельзя допускать попадания воды на резиновые пробки или крышки флаконов. Температура воды не должна быть выше 37°С.
2. Удалите с флаконов концентрата и растворителя защитные колпачки и обработайте резиновые пробки спиртовой салфеткой.
3. Удалите защитный колпачок с короткого конца двухконцевой иглы, не касаясь оголенного конца самой иглы. Проколите вертикально направленной иглой центр резиновой пробки флакона с растворителем. Для того, чтобы полностью извлечь жидкость из флакона с водой, игла должна быть введена в резиновую пробку таким образом, чтобы при прохождении через пробку она стала видна во флаконе.
4. Удалите защитный колпачок с другого, длинного конца двухконцевой иглы, не касаясь оголенного конца самой иглы.
Удерживайте флакон с растворителем в перевернутом виде над флаконом с концентратом и быстро проколите центр резиновой пробки флакона с концентратом длинным концом иглы. Вакуум внутри флакона с концентратом втянет воду.
5. Удалите двухконцевую иглу вместе с пустым флаконом из-под воды из флакона с концентратом, затем медленно покачивайте флакон с концентратом до полного растворения концентрата. При комнатной температуре Октанат быстро растворяется до прозрачного раствора. Время растворения составляет менее 10 минут при комнатной температуре.
После восстановления с прилагаемым растворителем, Октанат вводят внутривенно. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или слегка желтоватым. Не используйте мутные растворы или растворы, имеющее включения.
Растворенные продукты должны визуально осматриваться на наличие частиц и изменение окраски перед введением.
Готовый раствор годен для исключительно однократного применения и должен быть использован немедленно.
Инструкции по введению:
В качестве меры предосторожности пульс пациента должен измеряться до и во время введения фактора VIII. Если отмечается повышение пульса, необходимо уменьшить скорость инъекции или прервать введение.
1. После растворения концентрата способом, описанным выше, удалите защитный колпачок с фильтровальной иглы и проколите резиновую пробку флакона с концентратом.
2. Удалите защитный колпачок с фильтровальной иглы и присоедините шприц.
3. Переверните флакон с присоединенным шприцом вверх дном и втяните раствор в шприц.
4. Обработайте предполагаемое место инъекции спиртовой салфеткой.
5. Снимите фильтровальную иглу со шприца и вместо нее присоедините к шприцу иглу-бабочку.
6. Вводите раствор внутривенно при медленной скорости 2-3 мл в минуту.
Пациенты, использующие более 1 флакона Октанат для одного введения, могут использовать ту же иглу-бабочку и шприц еще раз.
Фильтровальная игла предназначена исключительно для однократного применения. Всегда используйте фильтровальную иглу во время втягивания препарата в шприц.
Любой неиспользованный продукт или отходные материалы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.
Побочное действие
Резюме профиля безопасности
Реакции гиперчувствительности или ангионевротический отек, чувство жжения в месте инъекции, озноб, приливы, генерализованную крапивницу, головную боль, сыпь, гипотензию, летаргию, тошноту, беспокойство, тахикардию, чувство сдавления в груди, покалывание, рвоту, затруднение дыхания) наблюдались редко и могут в некоторых случаях развиться в тяжелую анафилактическую реакцию (включая шок).
В редких случаях наблюдалось повышение температуры тела.
Организм пациентов с гемофилией А может продуцировать нейтрализирующие антитела (ингибиторы) к фактору VIII. В таких случаях клинический ответ на лечение препаратами, содержащими восьмой фактор свертывания, может быть недостаточным. В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный центр по лечению гемофилии.
Табличный список нежелательных реакций
Таблица, приведенная ниже, составлена в соответствии с классификацией MedDRA по системам органов.
Частота была оценена по следующей конвенции: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 <1/1000); очень редко (<1/10000), не известно (не может быть оценена по имеющимся данным).
| СтандартMedDRAпо системно-органным классам | Нежелательные реакции | |
| Редкие | Очень редкие | |
| Поражения иммунной системы | Гиперчувствительность | Анафилактический шок |
| Общие поражения и реакции в месте введения | Пирексия | |
| Влияние на лабораторные исследования | Анти Фактор VIII антитела положительная реакция | |
Педиатрическая популяция
Частота, тип и тяжесть нежелательных реакций у детей ожидаются теми же, что и у взрослых.
Ранее не леченные пациенты
В проходящем в настоящее время клиническом испытании у ранее не леченных пациентов, 3 из 39 (7,6 %) ранее не леченных пациента, получавших лечение лекарственным средством Октанат по требованию, развили ингибиторы с титром выше 5 БЕ. Один пациент развил ингибиторы с титром ниже 5 БЕ. Два случая (5,1 %) имели клиническую значимость; оставшиеся два субъекта показали ингибиторы, которые исчезли спонтанно без изменения дозировки лекарственного средства Октанат. Все ингибиторы развились в ходе лечения по требованию и до наступления 50 дня введения.
35 ранее не леченных пациентов имели базовую активность ФVIII < 1 % и 4 ранее не леченных пациента – ≤ 2 % ФVIII:C. Во время промежуточного анализа 34 пациента уже имели 20 или более дней введения Октаната и 30 пациентов 50 или более дней введения Октаната. Не было выявлено ранее не леченных пациентов, у которых развились ингибиторы, находящихся на профилактическом лечении. В ходе исследования 12 ранее не леченных пациента прошли 14 хирургических вмешательств. Медианный возраст первого введения составил 7 месяцев (разброс от 3 дней до 67 месяцев). Медианное число дней введения в клинических исследованиях составило 100 (разброс от 1 до 553).
Сообщение подозреваемых нежелательных реакций
Сообщение подозреваемых нежелательных реакций важно после регистрации лекарственного средства. Оно позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Просим профессионалов здравоохранения сообщать любые подозрительные нежелательные реакции.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту лекарственного средства.
Меры предосторожности
Гиперчувствительность
Реакции гиперчувствительности аллергического типа возможны с Октанат. Данный продукт содержит следовые количества человеческих белков, отличных от фактора VIII. При появлении симптомов гиперчувствительности, пациентам следует рекомендовать немедленное прекращение использования лекарственного средства и сообщение своему лечащему врачу. Пациенты должны быть проинформированы о ранних проявлениях аллергических реакций, включая сыпь, генерализованную крапивницу, чувство сдавления в груди, затруднение дыхания, гипотензию и анафилактическую реакцию.
В случае возникновения шока следует прибегнуть к стандартному протоколу противошоковой терапии.
Ингибиторы
При лечении больных гемофилией А известным осложнением является появление нейтрализующих антител (ингибиторов) к коагуляционному фактору человека VIII. Эти ингибиторы обычно являются иммуноглобулинами (IgG), направленными против прокоагулянтного действия коагуляционного фактора человека VIII, количество которых выражается в единицах Бетезда (БЕ) на 1 мл плазмы и определяется при помощи модифицированного теста на количественное определение. Риск развития ингибиторов связан с введением антигемофильного фактора VIII. Максимальный риск сохраняется в течение первых 20 дней введения. Редко ингибиторы могут вырабатываться после первых 100 дней введения.
Случаи рецидивного ингибитора (низкий титр) наблюдались при изменении одного продукта фактора VIII на другой у ранее леченных пациентов с более 100 днями введения, в анамнезе которых было развитие ингибиторов. Поэтому рекомендуется внимательно контролировать всех пациентов на предмет появление ингибиторов после смены продукта.
Рекомендуется проводить мониторинг всех пациентов, получающих лечение коагуляционным фактором человека VIII, при помощи клинического наблюдения и лабораторных тестов, чтобы вовремя определить образование ингибиторов.
В литературных данных описываются случаи связи между наличием ингибитора коагуляционного фактора человека VIII и аллергическими реакциями, поэтому, если наблюдается аллергическая реакция, следует определить наличие ингибитора. Следовательно, первое применение лекарственного средства, согласно назначению лечащего врача, должно быть проведено под медицинским контролем в условиях, обеспечивающих оказание квалифицированной медицинской помощи в случае возникновения аллергических реакций.
При недостижении ожидаемых уровней активности фактора VIII в плазме или невозможности контролировать кровотечение соответствующей дозой, должны быть выполнены тесты на наличие ингибиторов фактора VIII. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов терапия фактором VIII может быть неэффективной и должны быть рассмотрены иные терапевтические опции. Наблюдение таких пациентов должно осуществляться врачами, имеющими опытов лечении гемофилии и ингибиторов фактора VIII.
Осложнения, связанные с катетером
В случае необходимости использования центрального венозного катетера, следует учитывать риск развития осложнений, связанных с установкой катетера, таких как локальные инфекции, бактериемия и тромбозы в месте введения катетера.
Инфекционные агенты
Стандартные меры, направленные на предотвращение инфекций, развивающихся в результате применения лекарственных средств, приготовленных из крови или плазмы человека, включают отбор здоровых доноров, тестирование каждой порции плазмы и плазменного пула на наличие специфических маркеров инфекций, а также включение в производственный процесс эффективных мер по удалению/инактивации вирусов, а именно двойную вирусную инактивацию, включая инактивацию методом сольвент-детергентной обработки. Несмотря на это, при применении продуктов, изготовленных из человеческой крови или плазмы крови, передача инфекционных агентов не может быть полностью исключена. Это также относится к возбудителям инфекций неизвестной природы или новым вирусам и другим патогенам.
Указанные меры считаются эффективными для оболочечных вирусов, таких как ВИЧ, вирус гепатита В, вирус гепатита С, и безоболочечного вируса гепатита А.
Эффективность мер может быть ограничена против безоболочечных вирусов, таких как парвовирус В19. Парвовирус В19 может быть опасен для беременных женщин (инфекции плода), а также для людей с иммунодефицитом или высоким эритропоэзом (гемолитическая анемия). Вакцинация от гепатита А и Б обязательна для лиц, которые регулярно получают концентраты восьмого фактора свертывания крови из человеческой плазмы.
При каждом введении пациенту препарата Октанат, настоятельно рекомендуется регистрировать название препарата и номер серии лекарственного средства, чтобы в случае необходимости, установить связь состояния пациента с применением определенной серии лекарственного средства.
Пациенты на контролируемой натриевой диете
Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 флакон Октанат 250 МЕ, и до 1.75 ммоль (40 мг) натрия на 1 флакон 500 МЕ и 1000 МЕ. Это следует принимать во внимание пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете.
Педиатрическая популяция
Перечисленные меры предосторожности относятся как к взрослым, так и детям.
Беременность и лактация
Исследования репродуктивности на животных не проводились с фактором VIII. Ввиду редкой частоты гемофилии А у женщин, не имеется опыта применения фактора VIII во время беременности и кормления грудью. Таким образом, продукт не должен назначаться беременным или кормящим женщинам за исключением случаев, когда он четко показан.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и пользоваться механизмами
Какого-либо влияния на способность управлять транспортным механизмами не наблюдалось.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Взаимодействий не выявлено.
Несовместимость
Ввиду отсутствия исследований совместимости, не смешивать Октанат с другими препаратами. Ввиду возможной абсорбции коагуляционного фактора VIII на стенках некоторых инфузионных систем использовать только прилагаемую систему.
Условия хранения
При температуре +2°С - +25°С.
Не замораживать.
Храните флакон в наружной коробке для защиты от света.
Срок годности
2 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на этикетке.
Восстановленный раствор должен быть использован немедленно и годен исключительно для однократного использования.
Упаковка
Октанат упаковывается в комбинированную упаковку, состоящую из двух картонных коробок, соединенных вместе прозрачной пластиковой лентой.
Одна коробка содержит порошок Октанат (250 ME или 500 ME, или 1000 ME) во флаконе.
Вторая коробка содержит растворитель во флаконе (вода для инъекций 5 мл для Октанат 250 ME или 10 мл для Октанат 500 ME или 1000 ME) и набор для введения.
Набор для введения состоит из: 1 одноразового шприца, 1 трансфузионной системы (1 двухконцевая игла, 1 фильтровальная игла), 1 иглы-бабочки, 2 спиртовых салфеток.
Информация о производителе
Октафарма Фармацевтика Продуктионсгес. м.б.Х.
Оберлааер штрассе 235
А-1100 Вена
Австрия
