Окскарбазепин : инструкция по применению

На одну таблетку:
действующее вещество: окскарбазепин - 150,00 мг или 600,00 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102, гипромеллоза (гид- роксипропилметилцеллюлоза), кросповидон, кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат;
состав оболочки: для дозировки 150 мг - готовая смесь для пленочной оболочки коричне­вая (титана диоксид (Е171), тальк, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), кра­ситель железа оксид черный (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172), макрогол (полиэтиленгликоль));
для дозировки 600 мг - готовая смесь для пленочной оболочки розовая (титана диоксид (Е171), тальк, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), краситель железа оксид черный (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), макрогол (полиэтиленгликоль)).

Для дозировки 150 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светлого серо­зеленого до коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской с одной стороны. До­пустима незначительная шероховатость поверхности. На поперечном разрезе ядро таблет­ки от почти белого до светло-желтого, коричневатого или светло-оранжевого цвета.
Для дозировки 600 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с риской с одной стороны. Допустима незначительная шеро­ховатость поверхности. На поперечном разрезе ядро таблетки от почти белого до светло- желтого, коричневатого или светло-оранжевого цвета.

Противоэпилептическое средство.
Код ATX: N03AF02.

Механизм действия
Фармакологическая активность окскарбазепина обусловлена, в первую очередь, действием его метаболита - 10-моногидроксипроизводного (МГП). Механизм действия окскарбазепина и его МГП связан в основном с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации перевозбужденных мембран нейронов, ингибированию воз­никновения серийных нейрональных разрядов и снижению синаптического проведения импульсов. Реализации противосудорожного действия препарата может также способ­ствовать повышение проводимости для ионов калия и модуляция высокопороговых каль­циевых каналов. Не отмечено значимого взаимодействия с нейромедиаторами или с моду­ляторными участками рецепторов.
Фармакодинамика
В экспериментальных исследованиях на животных показано, что окскарбазепин и МГП обладают выраженным противосудорожным действием. У грызунов продемонстрирована эффективность при генерализованных тонико-клонических судорогах и в меньшей степе­ни - при клонических судорогах; у макак-резусов с алюминиевыми имплантатами отме­чено купирование или уменьшение частоты развития хронических рецидивирующих пар­циальных судорог. У мышей и крыс не отмечено развития толерантности (т. е. ослабления противосудорожной активности) при ежедневном применении окскарбазепина и МГП в течение 5 дней или 4 недель соответственно.
Клиническая эффективность
Эффективность окскарбазепина при эпилептических приступах была продемонстрирована как при монотерапии, так и при применении препарата в составе комбинированной тера­пии у детей и взрослых.
Окскарбазепин может быть использован для замены других противоэпилептических средств в тех случаях, когда при применении последних не достигается удовлетворитель­ного терапевтического ответа на лечение.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь окскарбазепин в таблетированной форме быстро и практически пол­ностью (> 95 %) всасывается в желудочно-кишечном тракте и в значительной степени ме­таболизируется с образованием фармакологически активного метаболита - МГП. После однократного приема окскарбазепина в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 600 мг здоровыми добровольцами мужского пола натощак средняя максимальная концентрация в плазме крови (Стах) МГП составляет 31,5 мкмоль/л, среднее время ее до­стижения (Тmах) - около 5 часов. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания окскарбазепина.
Связь с белками плазмы крови и распределение
Кажущийся объем распределения МГП составляет 49 литров. Приблизительно 40 % МГП связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. В терапевтическом диа­пазоне степень связывания не зависит от концентрации окскарбазепина в сыворотке кро­ви. Окскарбазепин и МГП не связываются с альфа-1-кислым гликопротеином.
Окскарбазепин и МГП проникают через плацентарный барьер. В одном случае были зарегистрированы сходные значения концентрации МГП в плазме крови у новорожденного ребенка и его матери.
В фармакокинетических исследованиях показано, что в плазме крови определяется 2 % окскарбазепина и 70 % МГП; остальная часть приходится на вторичные метаболиты, быстро выводящиеся из плазмы крови.
Равновесные концентрации МГП в плазме крови достигаются на 2-3 сутки при приеме окскарбазепина 2 раза в сутки.
В равновесном состоянии фармакокинетические параметры МГП линейны и дозозависи­мы в диапазоне суточных доз 300-2400 мг.
Метаболизм
Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольными ферментами печени до активного метаболита МГП, который обуславливает фармакологический эффект препарата. МГП подвергается дальнейшей конъюгации с глюкуроновой кислотой. Незначительное количе­ство МГП (около 4 % дозы) окисляется с образованием неактивного метаболита 10,11- дигидроксипроизводного (ДГП).
Выведение
Окскарбазепин выводится из организма в основном в виде метаболитов, преимущественно почками. Более 95 % дозы выводится почками в виде метаболитов, менее 1 % - в неизме­ненном виде. Около 4 % дозы выводится через кишечник. Приблизительно 80 % дозы вы­водится в виде МГП, как в виде глюкуронидов (49 %), так и в виде неизмененного МГП (27 %); неактивный ДГП составляет около 3 %, конъюгаты окскарбазепина - около 13 % дозы.
Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови, кажущийся период полувыведения составляет 1,3-2,3 часа. В отличие от окскарбазепина, кажущийся период полувыведения МГП составляет в среднем 9,3 ±1,8 часа.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
После приема окскарбазепина однократно (в дозе 300 мг) и многократно (в дозе 600 мг/сут) у пожилых добровольцев в возрасте 60-82 лет Сmах и значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) для МГП были на 30-60 % выше по сравнению с теми же показателями у молодых добровольцев (18-32 года), что связано с возрастным уменьшением клиренса креатинина (КК). В связи с тем, что подбор терапевтической дозы окскарбазепина осуществляется индивидуально, не требуется специальной коррекции ре­жима дозирования для данной категории пациентов при отсутствии нарушений функции почек.
Дети
Клиренс МГП, скорректированный по массе тела, снижается у детей с увеличением воз­раста и массы тела, приближаясь к клиренсу у взрослых. Средний клиренс, скорректиро­ванный по массе тела, у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет в среднем на 93 % выше, чем у взрослых. Таким образом, предполагается, что AUC МГП у детей этой возрастной груп­пы ожидается в 2 раза меньше таковой у взрослых при применении одинаковых доз (при коррекции по массе тела). Средний клиренс, скорректированный по массе тела, у детей в возрасте от 4 до 12 лет в среднем на 43 % выше, чем у взрослых. Предполагаемая AUC МГП у детей этой возрастной группы составляет 2/3 от таковой у взрослых при примене­нии одинаковых доз (при коррекции по массе тела). Предполагается, что у детей в воз­расте от 13 лет и старше за счет увеличения массы тела клиренс МГП, скорректированный по массе тела, соответствует клиренсу МГП у взрослых.
Пол
Не отмечено каких-либо различий в фармакокинетических параметрах в зависимости от пола в детском, взрослом или пожилом возрасте.
Пациенты с нарушениями функции печени
Фармакокинетические параметры и метаболизм окскарбазепина и МГП после однократ­ного приема внутрь препарата в дозе 900 мг оценивались у здоровых добровольцев и у па­циентов с нарушениями функции печени. Нарушения функции печени легкой и средней степеней не влияют на фармакокинетические параметры окскарбазепина и МГП. Фарма­кокинетика при нарушениях функции печени тяжелой степени не изучалась.
Пациенты с нарушениями функции почек
Существует линейная зависимость почечного клиренса МГП от КК. У пациентов с нару­шениями функции почек (КК < 30 мл/мин) после однократного приема 300 мг окскарбазе­пина период полувыведения МГП увеличивается на 60-90 % (до 16-19 часов), a AUC уве­личивается в 2 раза.
Беременные пациентки
Во время беременности в организме происходит ряд физиологических изменений, которые могут приводить к постепенному снижению уровня МГП в плазме крови в этот пери­од (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Простые, сложные парциальные эпилептические приступы с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте от 3 лет и старше.
Генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы у взрослых и детей в возрасте от 3 лет и старше.

Повышенная чувствительность к окскарбазепину или любым другим компонентам препа­рата.
Повышенная чувствительность к эсликарбазепину.
Детский возраст до 3 лет.
С осторожностью
Следует с осторожностью применять препарат Окскарбазепин у пациентов с известной гиперчувствительностью к карбамазепину, так как у этой группы пациентов приблизи­тельно в 25-30 % случаев возможно развитие реакций повышенной чувствительности к окскарбазепину. У пациентов без анамнестических указаний на гиперчувствительность к карбамазепину также возможно развитие реакций повышенной чувствительности на пре­парат, включая полиорганные нарушения.
Применение препарата Окскарбазепин у пациентов с нарушениями функции печени тяже­лой степени не изучалось, поэтому необходимо с осторожностью дозировать препарат у этой категории пациентов.

Беременность
Резюме рисков
Дети пациенток с эпилепсией чаще других предрасположены к возникновению наруше­ний развития, в том числе врожденных пороков. Опыт применения препарата Окскарбазе­пин при беременности ограничен. Имеющиеся сообщения свидетельствуют о возможной связи приема препарата во время беременности с развитием врожденных пороков разви­тия. Наиболее частыми пороками развития у детей, матери которых получали терапию препаратом Окскарбазепин во время беременности, были: дефект межпредсердной пере­городки, дефект предсердно-желудочковой перегородки, расщелина твердого неба и верх­ней губы, синдром Дауна, дисплазия тазобедренного сустава (как одно-, так и двусторон­няя), туберозный склероз и пороки развития уха.
По данным Североамериканского регистра беременных частота грубых пороков развития, относящихся к структурным аномалиям, требующим хирургической, медикаментозной или косметической коррекции, диагностированных в течение 12 недель после рождения, составляла 2,0 % (95 % доверительный интервал от 0,6 до 5,1 %) среди беременных, при­нимавших в первом триместре окскарбазепин в монотерапии. По сравнению с беремен­ными, не получавшими терапию какими-либо противоэпилептическими препаратами во время беременности, относительный риск возникновения пороков развития у детей со­ставляет 1,6 с доверительным интервалом 95 % от 0,46 до 5,7.
Клинические рекомендации
Если пациентка планирует беременность или беременность диагностирована во время применения препарата, а также при возникновении вопроса о применении препарата Окскарбазепин в период беременности, необходимо тщательно сопоставить ожидаемые пре­имущества терапии и возможный риск для плода, особенно в I триместре беременности. При беременности следует применять минимальные эффективные дозы препарата.
По возможности и при достаточной клинической эффективности у женщин с сохранен­ным репродуктивным потенциалом и, по меньшей мере, в I триместре беременности пре­парат Окскарбазепин следует применять в монотерапии.
Пациентка должна быть предупреждена о возможных нарушениях развития плода и необ­ходимости проведения антенатальной диагностики.
Во время беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лече­ние, поскольку прогрессирование заболевания может оказывать отрицательное влияние на мать и плод.
Контроль и профилактика
Известно, что во время беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Противоэпилептические средства могут усиливать этот дефицит, представляющий одну из воз­можных причин нарушений развития плода, поэтому рекомендуется дополнительный прием препаратов фолиевой кислоты до и во время беременности.
При применении препарата во время беременности необходимо учитывать, что физиоло­гические изменения, происходящие в организме во время беременности, могут приводить к постепенному снижению уровня МГП в плазме крови. Для достижения максимального контроля симптомов заболевания у беременных пациенток необходимо регулярно оцени­вать клинический эффект препарата и определять концентрацию МГП в плазме крови.
Определение уровня МГП в плазме крови также рекомендуется проводить в послеродовом периоде, особенно в случае, если во время беременности доза препарата повышалась.
Новорожденные
Имеются сообщения о том, что применение противоэпилептических препаратов во время беременности может приводить к повышенной кровоточивости у новорожденных. В каче­стве меры предосторожности рекомендуется применение витамина К1 в последние не­сколько недель беременности, а также новорожденным, матери которых получали препа­рат Окскарбазепин.
У новорожденных детей чьи матери получали лечение противоэпилептическими препара­тами, отмечались редкие случаи развития гипокальциемии. Эти случаи были обусловлены нарушениями кальциево-фосфорного обмена и минерализации костей.
Окскарбазепин и МГП проникают через плацентарный барьер.
Данные доклинических исследований
В стандартных токсикологических исследованиях у грызунов и кроликов при применении в дозах, токсичных для материнского организма, выявлены такие эффекты, как рост эм- бриофетальной смертности и/или некоторое отставание анте- и постнатального развития потомства. В одном из восьми исследований эмбриофетальной токсичности отмечено увеличение частоты пороков развития потомства у крыс при применении окскарбазепина или МГП в дозах, токсичных для материнского организма. В целом данные исследований у животных свидетельствуют о малом тератогенном потенциале окскарбазепина при при­менении в дозах, применяемых у человека. Однако, данных исследований недостаточно для полного исключения тератогенного эффекта.
Грудное вскармливание
Резюме рисков
Окскарбазепин и МГП проникают в грудное молоко. Отношение концентраций в молоке и плазме крови составило 0,5 для обоих веществ. Поскольку влияние на новорожденных окскарбазепина и МГП, поступивших с грудным молоком, неизвестно, не следует приме­нять препарат Окскарбазепин в период грудного вскармливания.
Применение у детей в возрасте до 1 месяца
Пет данных о безопасности и эффективности применения препарата Окскарбазепин у де­тей в возрасте до 1 месяца.
Влияние на фертильность
Нет данных о влиянии препарата Окскарбазепин на фертильность у человека. В исследо­ваниях на животных не выявлено воздействия окскарбазепина и МГП на фертильность у особей обоих полов в суточных дозах 150 и 450 мг/кг соответственно. При применении максимальных доз МГП у самок, однако, отмечалось нарушение эстрального цикла, сни­жение количества лютеиновых тел, снижение количества имплантаций и числа живых эм­брионов.
Контрацепция
Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует применять надежные методы контрацепции во время применения препарата Окскарбазепин (оптимально внутриматочные контрацептивные средства), поскольку при одновременном применении с пе­роральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или левоноргестрел, эф­фективность данных препаратов может снижаться.

Препарат Окскарбазепин можно применять как в монотерапии, так и в комбинации с дру­гими противоэпилептическими препаратами. В обоих случаях лечение препаратом Ок­скарбазепин начинают с клинически эффективной дозы, кратность приема составляет 2 раза в сутки. Доза может быть увеличена в зависимости от ответа на терапию. В случае назначения препарата Окскарбазепин вместо другого противоэпилептического препарата, дозу этого препарата следует снижать постепенно после начала применения препарата Окскарбазепин. При применении препарата Окскарбазепин в составе комбинированной терапии может потребоваться снижение дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов и/или более медленное повышение дозы препарата Окскарбазепин из-за уве­личения суммарной дозы противоэпилептических препаратов.
Препарат Окскарбазепин можно принимать вне зависимости от приема пищи (во время, после еды или в промежутках между приемами пищи).
На таблетках имеются риски, их можно разламывать на 2 части для облегчения проглаты­вания.
Терапевтический эффект препарата Окскарбазепин обусловлен, в первую очередь, дей­ствием его метаболита МГП.
Рутинное определение концентрации окскарбазепина или МГП в плазме крови не оправ­дано. Однако контроль концентрации МГП в плазме крови может применяться для уточ­нения соблюдения режима приема препарата пациентом (комплаентности) или в тех ситу­ациях, когда возможно изменение клиренса МГП, например изменение функции почек, беременность, одновременное применение с препаратами, повышающими активность «печеночных» ферментов. В вышеперечисленных ситуациях следует корректировать дозу препарата Окскарбазепин с учетом концентрации МГП в плазме крови (измеряют через 2- 4 часа после приема), которую следует поддерживать на уровне < 35 мг/л.
Взрослые
Монотерапия и комбинированная терапия
Начальная доза
Начальная доза составляет 600 мг в сутки (8-10 мг/кг массы тела в сутки), разделенных на
2 приема. При необходимости возможно постепенное увеличение дозы. Дозу повышают не более чем на 600 мг/сут с интервалом примерно в 1 неделю, до достижения желаемого терапевтического ответа.
Поддерживающая доза
Хороший терапевтический ответ наблюдается в диапазоне доз 600-2400 мг в сутки, при этом большинство пациентов имеют хороший клинический эффект при дозе 900 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза
У пациентов, ранее не получавших терапию противоэпилептическими средствами, эффек­тивная доза составляет 1200 мг/сут, у пациентов, ранее получавших, но плохо отвечавших на терапию другими противоэпилептическими препаратами - 2400 мг/сут.
Применение препарата Окскарбазепин в суточной дозе 2400 мг в составе комбинирован­ной терапии без снижения дозы другого противоэпилептического средства сопровожда­лось плохой переносимостью у большинства пациентов преимущественно из-за развития нежелательных явлений со стороны нервной системы. Систематическое применение пре­парата Окскарбазепин в суточной дозе выше 2400 мг не изучалось.
В условиях стационара с надлежащим контролем дозу увеличивали до 2400 мг/сут в тече­ние 48 часов.
Опыт применения препарата в суточной дозе 4200 мг крайне ограничен.
Дети и подростки
Препарат Окскарбазепин предназначен для применения у детей в возрасте от 3 лет и старше.
Начальная доза
При монотерапии препаратом Окскарбазепин и при применении препарата в составе ком­бинированной терапии рекомендуемую начальную дозу 8-10 мг/кг массы тела в сутки разделяют на 2 приема.
Поддерживающая доза
В комбинированной терапии целевая доза препарата Окскарбазепин, составляющая 30-46 мг/кг в сутки, должна быть достигнута не менее чем через 2 недели с момента нача­ла терапии.
В клиническом исследовании с целевой суточной дозой препарата 46 мг/кг в комбиниро­ванной терапии у детей в возрасте от 3 до 17 лет средняя суточная доза составила 31 мг/кг в диапазоне от 6 до 51 мг/кг в сутки. В клиническом исследовании 56 % детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет достигли финальной суточной поддерживающей дозы как минимум 55 мг/кг в комбинированной терапии при целевой дозе 60 мг/кг в сутки.
Максимальная рекомендованная доза
При необходимости, для достижения желаемого терапевтического эффекта, возможно по­степенное повышение дозы. Дозу увеличивают с интервалом примерно в 1 неделю с ша­гом не более 10 мг/кг/сутки до максимальной 60 мг/кг/сут.
Эффект клиренса МГП, скорректированного по массе тела у детей
При применении препарата Окскарбазепин в монотерапии и в составе комбинированной терапии кажущийся клиренс МГП у детей при коррекции по массе тела значительно сни­жается с увеличением возраста. Детям в возрасте от 3 до 4 лет может потребоваться доза препарата, в 2 раза превышающая дозу для взрослых при коррекции по массе тела; детям в возрасте от 4 до 12 лет может потребоваться доза, превышающая дозу для взрослых на 50 % при коррекции по массе тела.
Одновременное применение с противоэпилептическими препаратами - индукторами изоферментов печени у детей
У детей в возрасте от 3 до 4 лег влияние противоэпилептических препаратов - индукторов изоферментов печени на их кажущийся клиренс выражено в большей степени, чем у детей более старших возрастных групп (при коррекции по массе тела). При применении препа­рата Окскарбазепин у детей в возрасте от 3 до 4 лет в комбинации с противоэпилептическими препаратами - индукторами изоферментов печени - может потребоваться доза окскарбазепина на 60 % выше (при коррекции по массе тела), чем при монотерапии пре­паратом Окскарбазепин или при его применении в комбинации с противоэпилептическими средствами, не индуцирующими изоферменты. Для детей более старших возрастных групп при комбинированной терапии препаратом Окскарбазепин с индукторами изофер­ментов печени может потребоваться незначительное увеличение дозы препарата по срав­нению с монотерапией.
Пациенты в возрасте > 65 лет
Специальная коррекция режима дозирования у данной категории пациентов необходима при нарушении функции почек (КК < 30 мл/мин). В случае наличия риска развития гипо­натриемии необходимо проведение тщательного контроля содержания натрия в плазме крови.
Пациенты с нарушениями функции печени
Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с нарушениями функции пече­ни легкой и средней степени. Отсутствуют данные о применении препарата Окскарбазе­пин у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, в связи с чем необхо­димо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной категории.
Пациенты с нарушениями функции почек
Для пациентов с нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг/сутки; повышать дозу следует медленно с интервалом не менее 1 недели до достижения желаемого терапевтического ответа.
Необходимо тщательное наблюдение за пациентами во время подбора дозы.

Наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных реакциях (HP): сонливость, го­ловная боль, головокружение, диплопия, тошнота, рвота, повышенная утомляемость (бо­лее чем у 10 % пациентов).
В клинических исследованиях было показано, что HP обычно слабо или умеренно выра­жены, носят транзиторный характер и наблюдаются в основном в начале терапии.
Приведенные ниже данные суммируют информацию о HP, зарегистрированных в ходе клинических исследований, а также данные по профилю безопасности препарата, полу­ченные в ходе его применения в клинической практике. HP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, при этом перечислены в порядке уменьшения их значимости. Критерии оценки частоты возникновения нежелательных ре­акций: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), ред­ко (> 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные сообщения).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкопения; очень редко - подавление костномозгового кроветворения, апластическая анемия, агранулоци­тоз, панцитопения, тромбоцитопения, нейтропения.
Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции, ре­акции гиперчувствительности (в том числе реакции полиорганной гиперчувствительно­сти), которые характеризуются такими явлениями, как сыпь и повышение температуры тела. Возможно поражение кровеносной и лимфатической систем (эозинофилия, тромбо­цитопения, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия), печени (гепатит, изменение по­казателей функции печени), поражение мышц и суставов (миалгия, припухлость в области суставов, артралгия), нервной системы (печеночная энцефалопатия), почек (почечная не­достаточность, интерстициальный нефрит, протеинурия), легких (отек легких, бронхос­пазм, бронхиальная астма, интерстициальное воспаление, одышка), ангионевротический отек.
Нарушения со стороны эндокринной системы: часто - увеличение массы тела; очень ред­ко - гипотиреоз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипонатриемия (чаще отмеча­ется у пациентов в возрасте >65 лет); очень редко - клинически значимая гипонатриемия (концентрация натрия < 125 ммоль/л) - как правило, в течение первых 3-х месяцев терапии препаратом; у некоторых пациентов - препаратом Окскарбазепин (сопровождающаяся развитием таких проявлений и симпто­мов как судороги, энцефалопатия, угнетение сознания, спутанность сознания); нарушения зрения (в том числе нечеткость зрения), гипотиреоз, рвота, тошнота, дефицит фолиевой кислоты.
Нарушения психики: часто - ажитация (в том числе нервозность), эмоциональная лабиль­ность, спутанность сознания, депрессия, апатия.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - сонливость (22,5 %), головная боль (14,6 %), головокружение (22,6 %); часто - атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия.
Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - диплопия (13,9 %); часто - наруше­ния зрения, затуманивание зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго.
Нарушения со стороны сердца: очень редко - атриовентрикулярная блокада, аритмии.
Нарушения со стороны сосудов: очень редко - артериальная гипертензия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - рвота (11,1 %), тошнота (14,1 %); часто - диарея, боли в животе, запор; очень редко - панкреатит и/или повышение активности липазы и/или амилазы.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, алопеция, акне; нечасто - крапивница; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпи­дермальный некролиз (синдром Лайелла, вызванный приемом лекарственных препаратов), ангионевротический отек, мультиформная эритема, системная красная волчанка.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - чувство усталости (12 %); часто - астения.
Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности «печеноч­ных» ферментов, щелочной фосфатазы; очень редко - повышение активности амилазы, липазы.
В клинических исследованиях, проведенных у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет, наиболее часто наблюдалась сонливость (у 11 % пациентов). С частотой > 1 % - < 10% (часто) отмечались атаксия, раздражительность, рвота, летаргия, чувство усталости, ни­стагм, тремор, снижение аппетита, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.
Нежелательные реакции, выявленные в постмаркетинговом периоде на основании от­дельных сообщений и случаев, описанных в литературе.
Поскольку данные о нежелательных реакциях в постмаркетинговом периоде были получены на основании добровольных сообщений из популяции неизвестной численности, оценить частоту их встречаемости невозможно (частота неизвестна).
Нежелательные реакции классифицированы по системам органов, в пределах каждой си­стемы органов нежелательные реакции расположены в порядке уменьшения степени тя­жести их проявления.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани', были сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, выявлении остеопении, остеопороза и переломов у пациентов, получающих длительное лечение препаратом Окскарбазепин. Механизм влияния окскарбазепина на метаболизм костной ткани не выяснен.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: синдром неадекватной секреции ан- тидиуретического гормона, проявляющийся летаргией, тошнотой, головокружением, сни­жением осмоляльности плазмы крови, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и другими симптомами со стороны нервной системы.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: падение.
Нарушения со стороны нервной системы: нарушения речи (в том числе, дизартрия), осо­бенно в период повышения дозы.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заме­тили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Имеются единичные сообщения о передозировке препарата. Максимальная доза, описан­ная в сообщениях, составляла приблизительно 48000 мг.
Симптомы
Нарушения водно-электролитного баланса: гипонатриемия.
Нарушения со стороны органа зрения: диплопия, миоз, нечеткость зрения.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гиперкинезия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные: снижение частоты дыхательных движений, удлинение интервала QTc.
Нарушения со стороны нервной системы: сонливость и сомноленция, головокружение, атаксия, нистагм, тремор, нарушение координации, судороги, головная боль, кома, потеря сознания, дискинезия.
Нарушения психики: агрессия, ажитация, спутанность сознания.
Нарушения со стороны сосудов: снижение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка.
Лечение
Специфического антидота не существует. Проводят симптоматическое и поддерживаю­щее лечение. Следует иметь в виду, что для уменьшения абсорбции окскарбазепина может быть проведено промывание желудка и назначен прием активированного угля.
Рекомендуется контролировать жизненно важные функции организма, уделяя особое внимание нарушениям проводимости сердца, водно-электролитного баланса и функции дыхательной системы.

Ингибирование ферментов
Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит МГП являются ингибитора­ми цитохрома CYP2C19. Таким образом, одновременное применение препарата Окскарба­зепин в высоких дозах и препаратов, которые метаболизируются с участием изофермента CYP2C19 (например, фенобарбитал, фенитоин), может привести к их взаимодействию. Для некоторых пациентов может потребоваться снижение дозы препаратов - субстратов изофермента CYP2C19. Было показано, что окскарбазепин и МГП слабо или совсем не ингибируют следующие микросомальные изоферменты: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 и CYP4A11.
Индукция ферментов
In vitro и in vivo окскарбазепин и МГП, являясь слабыми индукторами цитохромов CYP3zM и CYP3A5, снижают плазменные концентрации препаратов, метаболизирующих­ся данными ферментами: дигидропиридиновых антагонистов кальция, пероральных кон­трацептивов и противоэпилептических препаратов (например, карбамазепина). При одно­временном применении с препаратом Окскарбазепин также возможно снижение концен­трации в плазме и других лекарственных препаратов, являющихся субстратами изофер­ментов CYP3A4 и CYP3A5 (например, препараты из группы иммунодепрессантов - цик­лоспорин).
Поскольку in vitro окскарбазепин и МГП являются слабыми индукторами уридиндифос- фат-глюкуронил трансферазы, маловероятно, что in vivo они способны оказывать клини­чески значимое влияние на метаболизм препаратов, выводящихся в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой (например, вальпроевой кислоты и ламотриджина).
Но, принимая во внимание даже слабую индуцирующую способность окскарбазепина и МГП, может потребоваться увеличение доз одновременно применяемых препаратов, ко­торые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4 или уридиндифосфат- глюкоуронил трансферазы. В случае отмены препарата Окскарбазепин может потребо­ваться снижение дозы этих препаратов на основании клинического и лабораторного кон­троля.
In vitro исследования подтвердили слабую индуцирующую способность окскарбазепина и МГП в отношении изоферментов подсистем ферментов CYP2B и CYP3A4. Индуцирую­щее влияние окскарбазепина и МГП на другие изоферменты CYP неизвестно.
Противоэпилептические препараты
При одновременном применении одного или нескольких противоэпилептических препа­ратов - мощных индукторов цитохрома Р450, таких как карбамазепин, фенитоин или фе­нобарбитал, с окскарбазепином - в каждом конкретном случае необходимо осуществлять тщательную коррекцию дозы и/или мониторинг концентрации препаратов в плазме крови. Возможные взаимодействия препарата Окскарбазепин и других противоэпилептических препаратов оценивались в ходе клинических исследований. Данные по влиянию этих вза­имодействий на AUC и минимальную концентрацию (C_min) суммированы в таблице:

Противоэпилептический препарат (ПЭП)	Влияние препарата Окскарбазепин на ПЭП (Cmin)	Влияние ПЭП на МГП AUC
Карбамазепин	0-22 % уменьшение (30 % увеличение карбамазепина - 10,11 - эпоксида)	40 % уменьшение
Клобазам	Не изучалось	Не влияет
Фелбамат	Не изучалось	Не влияет
Ламотриджин	Не влияет (*)	Не влияет
Фенобарбитал	14-15 % увеличение	30-31 % уменьшение
Фенитоин	0-40 % увеличение	29-35 % уменьшение
Вальпроевая кислота	Не влияет	0-18 % уменьшение

(*: отсутствует влияние на C_min, AUC и C_max)
Концентрация фенитоина в плазме крови увеличивается до 40 % при одновременном при­менении препарата Окскарбазепин в дозе 1200 мг в сутки и выше. Поэтому при примене­нии препарата Окскарбазепин в вышеуказанных дозах может потребоваться уменьшение дозы фенитоина.
Увеличение концентрации в плазме крови фенобарбитала при одновременном примене­нии с препаратом Окскарбазепин незначительно (15 %).
При одновременном применении сильных индукторов цитохрома Р450 и/или уридиндифосфат-глюкуронид трансферазы (т. е. рифампицина, карбамазепина, фенитоина и фе­нобарбитала) уменьшается концентрация МГП в плазме/сыворотке крови (на 29-49 %). Таким образом, следует проводить контроль концентрации МГП в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата при одновременном применении окскарбазепина с одним или несколькими из вышеуказанных препаратов.У препарата Окскарбазепин не было выявлено явлений аутоиндукции.
Гормональные контрацептивы
Доказано взаимодействие окскарбазепина с компонентами пероральных контрацептивов: этинилэстрадиолом и левоноргестрелом. Средние значения AUC для них уменьшались на 48-52 % и 32-52 %, соответственно. Исследований взаимодействия препарата Окскарба­зепин с другими пероральными или имплантируемыми контрацептивами не проводилось. Таким образом, одновременное применение препарата Окскарбазепин и гормональных контрацептивов может приводить к снижению эффективности последних, в связи с чем пациенткам, получающим лечение препаратом Окскарбазепин, рекомендуется дополни­тельное применение надежных негормональных методов контрацепции.
Блокаторы кальциевых каналов
Одновременное повторное применение препарата Окскарбазепин и фелодипина может приводить к уменьшению значения AUC фелодипина на 28 %, хотя концентрации в плаз­ме крови остаются в пределах терапевтического диапазона.
С другой стороны, при одновременном применении препарата Окскарбазепин и верапа­мила возможно снижение концентрации МГП в плазме крови на 20 %. Такое снижение концентрации МГП в плазме крови не имеет клинического значения.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Циметидин, эритромицин, декстропропоксифен не влияют на фармакокинетические пара­метры МГП; вилоксазин незначительно влияет на концентрацию МГП в плазме (концен­трация МГП повышается на 10 % после повторного одновременного применения). Не от­мечено каких-либо взаимодействий с варфарином, как при однократном одновременном приеме, так и при приеме повторных доз препарата Окскарбазепин.
Препарат Окскарбазепин может усиливать седативный эффект этанола.
В клинических исследованиях у пациентов, получавших трициклические антидепрессан­ты, не было выявлено клинически значимых взаимодействий.
Одновременное применение препаратов лития и окскарбазепина может усиливать нейро­токсичность.

Существуют сообщения о риске ухудшения течения эпилептических припадков при применении препарата Окскарбазепин. Повышение риска ухудшения течения приступов наблюдалось в основном у детей, однако, может возникать и у взрослых. Если на фоне применения препарата Окскарбазепин отмечается ухудшение течения эпилептических припадков, применение препарата следует прекратить.
Реакции гиперчувствителъности
При применении препарата Окскарбазепин в клинической практике в отдельных случаях (постмаркетинговые сообщения) отмечалось развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа (I тип), включая сыпь, зуд, крапивницу, ангионевротический отек и анафилактические реакции. Реакции гиперчувствительности могут вызывать развитие нарушений со стороны кожных покровов, печени, крови, лимфатической системы и дру­гих органов как в отдельности, так и в рамках системной реакции.
Ангионевротический отек и анафилактические реакции с поражением гортани, голосовых складок (область голосовой щели), языка, губ, век развивались как при первом, так и при повторном приеме препарата Окскарбазепин. В случае развития гиперчувствительности немедленного типа следует срочно отменить препарат Окскарбазепин и назначить альтер­нативную терапию.
Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с известной гиперчувстви­тельностью к карбамазепину, так как у этой группы пациентов приблизительно в 25-30 % случаев возможно развитие реакций повышенной чувствительности к окскарбазепину. У пациентов, не имеющих в анамнезе указаний на гиперчувствительность к карбамазепину, также возможно развитие реакций повышенной чувствительности на препарат, включая полиорганные нарушения. При возникновении признаков и симптомов реакций гиперчув­ствительности, следует немедленно отменить препарат Окскарбазепин.
Гипонатриемия
У 2,7 % пациентов, получающих препарат Окскарбазепин, наблюдалась гипонатриемия (содержание натрия в сыворотке менее 125 ммоль/л), которая обычно не сопровождалась клиническими проявлениями и не требовала коррекции терапии. Содержание натрия нор­мализуется при отмене (уменьшении дозы) препарата Окскарбазепин или консервативном лечении (ограничении приема жидкости). У пациентов с нарушением функции почек в анамнезе и низким содержанием натрия в сыворотке крови (например, у пациентов с син­дромом неадекватной секреции антидиуретического гормона) или у пациентов, получаю­щих одновременное лечение препаратами, способствующими выведению натрия из орга­низма (диуретики, препараты, влияющие на секрецию антидиуретического гормона), до начала терапии препаратом Окскарбазепин следует определять содержание натрия в сы-
  воротке крови. В дальнейшем следует контролировать содержание натрия в сыворотке крови через 2 недели после начала терапии и далее ежемесячно на протяжении 3-х меся­цев или по мере необходимости. С особым вниманием к данным факторам риска следует относиться у пожилых пациентов. При необходимости применения диуретиков и других препаратов, снижающих содержание натрия в сыворотке крови, у пациентов, получающих терапию препаратом Окскарбазепин, следует придерживаться тех же рекомендаций. При появлении клинических симптомов гипонатриемии следует определить содержание натрия в сыворотке крови. Для остальных пациентов определение содержания натрия в сыворотке крови может осуществляться во время проведения рутинных анализов крови. Необходимо проводить контроль массы тела у всех пациентов с сердечной недостаточно­стью для своевременного диагностирования задержки жидкости. При задержке жидкости или при прогрессировании симптомов сердечной недостаточности следует определять со­держание натрия в сыворотке крови. В случае возникновения гипонатриемии следует ограничить количество потребляемой жидкости. Так как при применении окскарбазепина в очень редких случаях возможно нарушение сердечной проводимости, необходимо тща­тельное наблюдение за пациентами с предшествующими нарушениями проводимости (ат­риовентрикулярная блокада, аритмия), получающими препарат Окскарбазепин.
Гематологические изменения
По данным постмаркетинговых сообщений при лечении препаратом Окскарбазепин у па­циентов в очень редких случаях отмечалось развитие агранулоцитоза, апластической ане­мии и панцитопении. Учитывая незначительную частоту встречаемости агранулоцитоза, апластической анемии и панцитопении, а также сопутствующих факторов (например, од­новременный прием других лекарственных средств, наличие сопутствующих заболева­ний), причинно-следственную связь между развитием данных нежелательных явлений и применением препарата установить невозможно. При развитии симптомов выраженного угнетения костномозгового кроветворения необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата.
Суицидальные мысли и поведение
У пациентов, получавших противосудорожные препараты, отмечались эпизоды суици­дального поведения и суицидальных мыслей. Результаты мета-анализа рандомизирован­ных плацебо-контролируемых исследований показали небольшое повышение риска раз­вития суицидального поведения у пациентов, получавших противосудорожные препара­ты. Механизм повышения риска суицида у данной категории пациентов не установлен. Поэтому на всех стадиях лечения необходимо тщательное наблюдение за пациентами, по­лучающими лечение препаратом Окскарбазепин. Пациенты и медицинский персонал
  должны быть предупреждены о риске возникновения суицидальных мыслей и эпизодов у
пациентов, получающих терапию препаратом Окскарбазепин.
Дерматологические реакции
При применении препарата Окскарбазепин очень редко сообщалось о развитии серьезных дерматологических реакций, таких как: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпи­дермальный некролиз (синдром Лайелла), экссудативная мультиформная эритема.
Пациентам с вышеуказанными дерматологическими реакциями может потребоваться гос­питализация в связи с развитием угрожающих жизни состояний; очень редко возможны летальные исходы. При применении препарата Окскарбазепин дерматологические реак­ции наблюдались как у детей, так и у взрослых, и развивались в среднем через 19 дней по­сле начала приема препарата. Имеются отдельные сообщения о случаях рецидива серьез­ных кожных реакций при возобновлении приема препарата Окскарбазепин. При развитии кожных реакций на фоне применения препарата Окскарбазепин следует рассмотреть во­прос об отмене препарата и применении другого противоэпилептического средства.
Корреляция с HLA-B *7502
Имеется значительное количество данных, подтверждающих роль аллелей человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) в развитии серьезных кожных реакций у пациентов с предрасположенностью к таким состояниям. Из-за схожести в химической структуре ок­скарбазепина и карбамазепина существует вероятность развития синдрома Стивенса- Джонсона и синдрома Лайелла у пациентов с наличием в геноме аллеля HLA-B*1502, принимающих окскарбазепин.
У пациентов китайской и тайской национальности прослеживалась четкая связь между развитием синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла при применении карбамазе­пина и наличием в их геноме аллеля человеческого лейкоцитарного антигена HLA-B4502.
Частота встречаемости данного аллеля у пациентов китайской национальности составляет 2-12 %, у тайской - около 8 %, среди некоторых групп населения Филиппин и Малайзии - более 15 %. Частота распространения аллеля HLA-B*1502 в Корее и Индии составляет 2 % и 6 % соответственно. Распространенность данного аллеля у лиц европеоидной, негро­идной рас, у латиноамериканцев, индейцев и японцев незначительна (< 1 %).
Частоты данных аллелей представляют процент хромосом в определенных популяциях населения, которые несут аллель. Это означает, что процент пациентов, несущих копию аллели, по крайней мере в одной из их двух хромосом, почти в два раза выше частоты встречаемости аллеля. Таким образом, процент пациентов, которые могут оказаться под угрозой, почти в два раза выше частоты аллелей.
При применении препарата Окскарбазепин у возможных носителей аллеля HLA-B*1502 рекомендуется проводить генотипирование по данному аллелю. Применять препарат у
носителей данного аллеля следует только в том случае, если ожидаемая польза от терапии превышает возможный риск. Наличие данного аллеля у лиц китайской национальности, принимающих другие противоэпилептические препараты, повышает риск развития тяже­лых дерматологических реакций. У пациентов с аллелем HLA-BM502 необходимо избе­гать применения препаратов, приводящих к развитию синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла, при возможной замене на альтернативные препараты. Проведение ге­нотипирования по аллелю HLA-B*1502 перед применением препарата Окскарбазепин не­обязательно у пациентов, принадлежащих к популяциям с низкой частотой встречаемости данного аллеля, а также пациентам, уже получающим терапию данным препаратом, по­скольку тяжелые кожные реакции в большинстве случаев отмечались в первые месяцы лечения (вне зависимости от наличия HLA-B* 1502).
Корреляция сHLA-A*3101
Наличие аллеля HLA-A*3101 может быть фактором риска развития тяжелых поражений кожи (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, лекарственная сыпь с эозинофили­ей и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулез и пятнисто-узелковая сыпь) при применении карбамазепина.
Частота встречаемости аллеля HLA-A*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) может отличаться у различных этнических групп: около 2-5 % у населения Евро­пы, около 10 % - у японцев. Частота аллеля составляет менее 5 % в населении Австралии, Азии, Африки и Северной Америке, исключения составляют от 5 % до 12 %. Частота бо­лее 15 % установлена у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргентина и Бра­зилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиу, в Мексике - Санора Сери), Южной Индии (Тамил Наду), и 10-15 % среди других коренных жителей данных регионов.
Частоты данных аллелей представляют процент хромосом в определенных популяциях населения, которые несут аллель. Это означает, что процент пациентов, несущих копию аллели, по крайней мере в одной из их двух хромосом, почти в два раза выше частоты встречаемости аллеля. Таким образом, процент пациентов, которые могут оказаться под угрозой, почти в два раза выше частоты аллелей.
Нет достаточных оснований для рекомендации проведения генотипирования по данному аллелю у пациентов перед началом терапии окскарбазепином. Пациентам, уже получаю­щим терапию препаратом Окскарбазепин, не рекомендуется проведение генотипирования по данному аллелю, поскольку кожные реакции в большинстве случаев отмечались в первые месяцы применения препарата (вне зависимости от наличия HLA-A*3101).
Однако результаты генотипирования не должны влиять на степень контроля состояния пациента и настороженность врача в отношении тяжелых кожных реакций. У многих па­циентов азиатского происхождения с положительным результатом генотипирования по аллелю HLA-B*1502 развития тяжелых дерматологических состояний может не произой­ти, в то время как реакции будут зарегистрированы у пациентов любой этнической при­надлежности на фоне терапии препаратом с отрицательным результатом генотипирования по данному аллелю. Развитие тяжелых поражений кожи возможно у пациентов любой эт­нической принадлежности на фоне терапии препаратом, тогда как у многих пациентов с положительным результатом генотипирования по аллелю HLA-A*3101 на фоне приема препарата таких реакций не будет отмечено.
При проведении генотипирования по аллелю HLA-B*1502 следует отдавать предпочтение методике с высокой разрешающей способностью. Тест считается положительным, если обнаружен хотя бы один из аллелей, отрицательным, если не обнаружено ни одного алле­ля. Тех же рекомендаций следует придерживаться при проведении генотипирования по аллелю HLA-A*3101.
Влияние других факторов, таких как доза противосудорожных лекарственных средств, комплаентность пациентов, одновременная терапия другими препаратами, сопутствую­щие заболевания или уровень контроля дерматологических реакций, на частоту развития и распространенность тяжелых кожных реакций, не установлено.
Нарушение функции печени
Имеются сообщения об очень редких случаях развития гепатита, которые в большинстве случаев благополучно разрешались. При подозрении на гепатит необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата.
Гипотиреоз
Гипотиреоз является крайне редким нежелательным явлением при применении окскарба­зепина. Учитывая влияние гормонов щитовидной железы на развитие детей, у данной ка­тегории пациентов, особенно в возрасте до двух лет, рекомендовано проводить определе­ние концентрации гормонов щитовидной железы до начала терапии препаратом, а также контролировать этот показатель во время применения препарата Окскарбазепин.
Одновременный прием пероральных контрацептивов
Женщины детородного возраста, принимающие пероральные контрацептивы одновре­менно с препаратом Окскарбазепин, должны быть предупреждены о возможном снижении эффективности пероральных контрацептивов. Данной категории пациенток, получающих препарат Окскарбазепин, рекомендуется дополнительное применение негормональных методов контрацепции.
Синдром отмены
Как и при применении других противоэпилептических препаратов следует избегать резко­го прекращения терапии препаратом Окскарбазепин из-за риска увеличения частоты су­дорожных припадков.
Лица, принимающие алкоголь на фоне терапии препаратом Окскарбазепин, должны быть предупреждены о возможном усилении седативного эффекта.

В связи с возможностью развития на фоне применения препарата Окскарбазепин таких явлений как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нечеткость зрения, наруше­ния зрения, гипонатриемия, угнетение сознания или другие нарушения со стороны цен­тральной нервной системы, особенно в начале лечения или во время подбора дозы, паци­ентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами в период применения препарата.
При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг, 600 мг.
По 7 или 10 таблеток в блистер из пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ, или ПВХ/ПВДХ, или ПВХ/ПВДХ/ПВХ и фольги алюминиевой.
По 1, 2, 3 или 5 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в пачку кар­тонную.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке (в пачке).
Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не применять по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения
ЗAO «Биоком», Россия,
Ставропольский край, г. Ставрополь, Чапаевский проезд, д. 54
Телефон: +7 (495) 646-28-68
e-mail: info@binnopharmgroup.ru
Производитель/ Организация, принимающая претензии:
АО «Биоком», Россия,
Ставропольский край, г. Ставрополь, Чапаевский проезд, д. 54
Телефон: +7 (495) 646-28-68
e-mail: info@binnopharmgroup.ru