Нубека : инструкция по применению

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 300 мг даролутамида.

Вспомогательное вещество с известным действием

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 186 мг лактозы моногидрата (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Препарат Нубека® показан для лечения взрослых мужчин с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (нмКРРПЖ), которые имеют высокий риск развития метастазов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Лечение необходимо начинать и проводить под контролем врача-специалиста, имеющего опыт лечения рака предстательной железы.

Дозирование

Рекомендуемая доза составляет 600 мг даролутамида (две таблетки по 300 мг), которые принимают два раза в сутки, что эквивалентно общей суточной дозе 1200 мг (см. раздел «Фармакокинетические свойства»)

Медицинская кастрация с использованием аналога рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона) (РГ-ЛГ) должна быть продолжена во время лечения пациентов, не подвергавшихся хирургической кастрации.

Пропущенная доза

При пропуске приема дозы ее следует принять, как только пациент вспомнит, до следующей запланированной дозы. Пациент не должен принимать две дозы вместе, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Коррекция дозы

В случае возникновения у пациента токсичности ≥3-й степени или появления непереносимой нежелательной реакции (см. раздел «Нежелательные реакции»), следует временно прекратить терапию или уменьшить дозу препарата до 300 мг два раза в сутки до уменьшения симптомов. Затем лечение можно возобновить в дозе 600 мг два раза в сутки.

Снижение дозы ниже 300 мг два раза в сутки не рекомендуется, так как эффективность не была установлена.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени не требуется.

Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ 15-29 мл/мин/1,73 м²), не получающих гемодиализ, рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг два раза в сутки (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Доступные данные о фармакокинетике даролутамида при нарушении функции печени средней степени ограничены. Воздействие даролутамида не было изучено у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.

Для пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг два раза в сутки (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты детского возраста

Опыт соответствующего использования даролутамида у пациентов детского возраста по показанию «лечение нмКРРПЖ» отсутствует.

Способ применения

Препарат Нубека® предназначен для приема внутрь.

Таблетки следует принимать целиком во время еды (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Беременность или при возможном наступлении беременности (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»)

Нарушение функции почек

Доступные данные для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени ограничены.

Поскольку воздействие может быть увеличено, необходимо осуществлять тщательный мониторинг этих пациентов на наличие нежелательных реакций (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»).

Нарушение функции печени

Доступные данные для пациентов с нарушением функции печени средней степени ограничены, а воздействие даролутамида у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не было изучено.

Поскольку воздействие может быть увеличено, необходимо осуществлять тщательный мониторинг этих пациентов на наличие нежелательных реакций (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Фармакокинетические свойства»).

Недавно перенесенное сердечно-сосудистое заболевание

Пациенты с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием в течение последних 6 месяцев, включая инсульт, инфаркт миокарда, тяжелую/нестабильную стенокардию, шунтирование коронарной /периферической артерии и симптоматическую застойную сердечную недостаточность, были исключены из клинических исследований. Поэтому безопасность применения даролутамида такими пациентами не установлена.

Если назначается Нубека®, лечение этих состояний у пациентов с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием должно осуществляться в соответствии с установленными руководствами.

Совместное применение с другими лекарственными препаратами

Использование сильных индукторов CYP3A4 и P-gp во время лечения даролутамидом может снизить концентрацию даролутамида в плазме и не рекомендуется, за исключением случаев, когда нет терапевтической альтернативы. Следует рассмотреть возможность выбора альтернативного сопутствующего лекарственного препарата с меньшим потенциалом индуцировать CYP3A4 или P-gp (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Следует осуществлять мониторинг пациентов на наличие нежелательных реакций субстратов BCRP, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, так как совместное применение с даролутамидом может увеличить концентрации этих субстратов в плазме. Следует избегать одновременного приема с розувастатином, за исключением случаев, когда нет терапевтической альтернативы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Андрогенная депривационная терапия может вызывать удлинение интервала QТ

У пациентов с факторами риска удлинения интервала QT в анамнезе и у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут вызвать удлинение интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»), врачи должны оценить соотношение пользы и риска, включая вероятность полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (Torsade de pointes), до начала применения препарата Нубека®.

Информация о вспомогательных веществах

Нубека® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточности или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы не должны принимать данный лекарственный препарат.

Влияние других лекарственных препаратов на даролутамид

Индукторы CYP3A4 и P-gp

Даролутамид является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина (P-gp).

Использование сильных и умеренных индукторов CYP3А4 и индукторов P-gp (например, карбамазепина, фенобарбитала, зверобоя, фенитоина и рифампицина) во время лечения даролутамидом не рекомендуется, за исключением случаев, когда нет терапевтической альтернативы. Следует рассмотреть возможность выбора альтернативного сопутствующего лекарственного препарата без потенциала или со слабым потенциалом индуцировать CYP3A4 или P-gp.

Повторное применение рифампицина (600 мг), сильного индуктора CYP3A4 и P-gp, с однократной дозой даролутамида (600 мг) во время приема пищи приводило к уменьшению средней концентрации на 72% (AUC_0-72) и уменьшению средней максимальной концентрации в плазме крови С_mах даролутамида на 52%.

Ингибиторы CYP3A4, P-gp и BCRP

Даролутамид является субстратом CYP3A4, P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

В случае приема ингибиторов CYP3А4, P-gp или BCRP не ожидается клинически значимого взаимодействия препаратов. Даролутамид можно назначать одновременно с ингибиторами CYP3A4, P-gp или BCRP. Одновременный прием даролутамида с комбинированным ингибитором P-gp и сильным ингибитором CYP3A4 увеличивает воздействие даролутамида, что может увеличить риск возникновения нежелательных реакций, вызванных даролутамидом. Рекомендуется чаще проводить мониторинг пациентов на наличие нежелательных реакций на даролутамид и при необходимости корректировать дозу даролутамида.

Применение итраконазола (200 мг два раза в день в течение одного дня и 1 раз в день в течение последующих 7 дней), сильного ингибитора CYP3A4, P-gp и BCRP, с однократной дозой даролутамида (600 мг в 5 день во время приема пищи) приводило к увеличению средней концентрации в 1,7 раз (AUC_0-72) и увеличению С_mах даролутамида в 1,4 раз.

Ингибиторы UGT1A9

Даролутамид является субстратом UGT1А9.

В случае приема ингибиторов UGT1A9 не ожидается клинически значимого взаимодействия препаратов. Даролутамид можно назначать одновременно с ингибиторами UGT1A9.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что одновременное введение ингибиторов UGT1A9 с даролутамидом приводило к 1,2-кратному увеличению концентрации (AUC_0-72) даролутамида.

Влияние даролутамида на другие лекарственные препараты

Субстраты BCRP, ОАТР1В1 и 1B3

Даролутамид является ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и транспортных полипептидов органических анионов (ОАТР) 1В1 и 1В3.

Следует избегать одновременного приема розувастана, за исключением случаев, когда нет терапевтической альтернативы. Следует рассмотреть возможность выбора альтернативного сопутствующего лекарственного препарата с меньшим потенциалом ингибировать BCRP,OATP 1B1 и ОАТР 1В3.Применение даролутамида (600 мг два раза в сутки в течение 5 дней) до одновременного введения однократной дозы розувастатина (5 мг) вместе с пищей приводило к примерно 5-кратному увеличению средней концентрации (AUC) и С_mах розувастатина.

По возможности следует избегать одновременного приема даролутамида с другими субстратами BCRP. Одновременное применение даролутамида может увеличить концентрации других сопутствующих субстратов BCRP, ОАТР1В1 и ОАТР1В3 (например, метотрексата, сульфасалазина, флувастатина, аторвастатина, питавастатина) в плазме. Поэтому рекомендуется проводить мониторинг пациентов на наличие нежелательных реакций, вызванных субстратами BCRP, ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Кроме того, должны соблюдаться соответствующие рекомендации в информации о продукте для этих субстратов при одновременном введении с даролутамидом.

Субстраты P-gp

В случае приема субстратов P-gp не ожидается клинически значимого взаимодействия препаратов. Даролутамид можно назначать одновременно с субстратами P-gp (например, дигоксин, верапамил или нифедипин). Одновременное применение даролутамида вместе с чувствительным субстратом P-gp дабигатрана этексилат не выявило увеличения концентрации (AUC и С_mах) дабигатрана.

Субстраты CYP3A4

Даролутамид является слабым индуктором CYP3A4.

В случае приема субстратов CYP не ожидается клинически значимого взаимодействия препаратов. Даролутамид можно назначать одновременно с субстратами CYP (например, варфарин, L-тироксин, омепразол).

Применение даролутамида (600 мг два раза в сутки в течение 9 дней) перед одновременным введением однократной дозы чувствительного субстрата CYP3A4 мидазолам (1 мг) вместе с пищей уменьшило среднюю концентрацию (AUC) и С_mах мидазолама на 29% и 32% соответственно.

Даролутамид не ингибировал метаболизм отдельных субстратов CYP in vitro в клинически значимых концентрациях.

Лекарственные препараты, которые удлиняют интервал QT

Так как андрогенная депривационная терапия может вызывать удлинение интервала QT, следует тщательно оценить совместное применение с лекарственными препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QT, или с лекарственными препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (Torsade de pointes). К ним относятся такие лекарственные препараты, как антиаритмические лекарственные препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин и антипсихотические средства (например, галоперидол).

Данный лекарственный препарат не показан для применения у женщин фертильного возраста. Его не следует принимать при беременности или при возможном наступлении беременности, или при кормлении грудью (см. разделы «Показания к применению», «Противопоказания»).

Женщины фертильного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Не известно, присутствует ли даролутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент ведет половую жизнь с женщиной фертильного возраста, следует использовать надежный метод контрацепции (частота неэффективности <1% в год) во время лечения препаратом Нубека® и в течение 1 недели после его завершения для предупреждения беременности.

Беременность

Как следует из механизма действия, даролутамид может нанести вред плоду. Доклинические исследования репродуктивной токсичности не проводились (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Не известно, присутствует ли даролутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент ведет половую жизнь с беременной женщиной, следует использовать презерватив во время лечения препаратом Нубека® и в течение 1 недели после завершения лечения. Следует избегать воздействия на плод ингибитора андрогеновых рецепторов при переносе спермы в организм беременной женщины, поскольку это может повлиять на развитие плода.

Грудное вскармливание

Не известно, выделяется ли даролутамид или его метаболиты в грудное молоко. Не было проведено никаких исследований на животных для оценки выделения даролутамида или его метаболитов в молоко (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Нельзя исключать риск для вскармливаемого грудью ребенка.

Фертильность

Данные о влиянии даролутамида на фертильность человека отсутствуют.

Согласно результатам исследований на животных препарат Нубека® может нарушить фертильность у мужчин с репродуктивным потенциалом (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Нубека® не оказывает влияния или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами.

Краткий обзор профиля безопасности

Наиболее часто наблюдаемой нежелательной реакцией является утомляемость/астенические состояния (15,8%).

Перечень нежелательных реакций в виде таблицы

Наблюдаемые нежелательные реакции перечислены в Таблице 1 ниже. Они классифицированы в соответствии с системно-органным классом.

Нежелательные реакции сгруппированы по частоте. Группы частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании доступных данных).

В рамках каждой группы частотности нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Таблица 1: Нежелательные реакции, обнаруженные в ходе исследования ARAMIS

^a Включает утомляемость и астению, вялость и чувство общего недомогания.
^b Включает артериосклероз коронарной артерии, ишемическую болезнь сердца, окклюзию коронарной артерии, стеноз коронарной артерии, острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, стенокардию, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, миокардиальную ишемию.
^c Включает сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиогенный шок.
^d Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений (СТСАЕ), версия 4.03.

Описание отдельных нежелательных реакций

Утомляемость

Сообщалось об утомляемости/астенических состояниях у 15,8% пациентов, получавших даролутамид, и у 11,4% пациентов, получавших плацебо. Сообщалось о явлениях с 3 степенью тяжести у 0,6% пациентов, получавших даролутамид, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо. Утомляемость (не включая астению, вялость или чувство общего недомогания) возникала у большинства пациентов (12,1% пациентов, получавших даролутамид, и 8,7% пациентов, получавших плацебо).

Переломы

Переломы случились у 4,2% пациентов, получавших даролутамид, и у 3,6% пациентов, получавших плацебо.

Ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность

Ишемическая болезнь сердца наблюдалась у 3,2% пациентов, получавших даролутамид, и у 2,5% пациентов, получавших плацебо. Явления 5 степени тяжести произошли у 0,3% пациентов, получавших даролутамид, и у 0,2% пациентов, получавших плацебо. Сердечная недостаточность имела место у 1,9% пациентов, получавших даролутамид, и у 0,9% пациентов, получавших плацебо.

Снижение количества нейтрофилов

Сообщалось о снижении количества нейтрофилов как отклонении лабораторных показателей от нормы у 19,6% пациентов, получавших даролутамид, и у 9,4% пациентов, получавших плацебо. Медианное время до самого низкого уровня составляло 256 дней.

Отклонения показателей лабораторных тестов проявлялись преимущественно как 1 или 2 степени тяжести. Сообщалось о снижении количества нейтрофилов 3 и 4 степени у 3,5% и 0,5% пациентов, соответственно. Только один пациент прекратил терапию даролутамидом из-за нейтропении. Нейтропения была либо временной, либо обратимой (88% пациентов) и не была связана с какими-либо клинически значимыми признаками или симптомами.

Повышение концентрации билирубина

Сообщалось о повышении концентрации билирубина как отклонении лабораторных показателей от нормы у 16,4% пациентов, получавших даролутамид, и у 6,9% пациентов, получавших плацебо. Эпизоды преимущественно имели интенсивность 1 или 2 степени тяжести, не ассоциировались с какими-либо клинически значимыми признаками или симптомами и были обратимы после отмены даролутамида. Сообщалось о повышении уровня билирубина 3 степени у 0,1% пациентов, получавших даролутамид, и у 0% пациентов, получавших плацебо. В группе даролутамида среднее время до первого появления повышенного уровня билирубина составляло 153 дня, а средняя продолжительность первого эпизода - 182 дня. Ни один пациент не прекратил терапию по причине повышенного уровня билирубина.

Повышение уровня ACT

Сообщалось о повышении уровня ACT как отклонении лабораторных показателей от нормы у 22,5% пациентов, получавших даролутамид, и у 13,6% пациентов, получавших плацебо. Эпизоды преимущественно имели интенсивность 1 или 2 степени, не ассоциировались с какими-либо клинически значимыми признаками или симптомами и были обратимы после отмены даролутамида. Сообщалось о повышении уровня ACT 3 степени у 0,5% пациентов, получавших даролутамид, и у 0,2% пациентов, получавших плацебо. В группе даролутамида среднее время до первого появления повышения уровня ACT составляло 258 дней, а средняя продолжительность первого эпизода - 118 дней. Ни один пациент не прекратил терапию по причине повышенного уровня ACT.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата очень важно. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска для лекарственного препарата. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях согласно рекомендациям УП «Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства Здравоохранения Республики Беларусь, размещенным на портале ЦЭИЗ по эл. адресу http://www.rceth.by.

Максимальная доза даролутамида в клинических исследованиях составляла 900 мг два раза в сутки, что эквивалентно общей суточной дозе 1800 мг. Токсических эффектов, требующих снижения дозы не наблюдалось.

Учитывая насыщаемую абсорбцию (см. раздел «Фармакокинетические свойства») и отсутствие подтверждения острой токсичности, ожидается, что прием даролутамида в дозе выше рекомендуемой не приведет к возникновению интоксикации.

В случае приема дозы, превышающей рекомендуемую, терапию даролутамидом можно продолжить в соответствии с планом лечения.

Специфический антидот для даролутамида отсутствует, а симптомы передозировки не установлены.

Эндокринная терапия, антиандрогены; код АТХ: L02BB06

Фармакодинамические свойства

Механизм действия

Даролутамид является ингибитором андрогеновых рецепторов (АР) с гибкой полярно-замещенной пиразольной структурой, который с высокой аффинностью напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора.

Даролутамид оказывает конкурентное подавляющее действие на связывание андрогенов, ядерную транслокацию АР и транскрипцию, опосредованную АР. Основной метаболит, кето-даролутамид, продемонстрировал активность in vitro, сходную с активностью in vitro даролутамида. Терапия даролутамидом уменьшает пролиферацию опухолевых клеток предстательной железы, что приводит к сильной противоопухолевой активности.

Фармакодинамические эффекты

Удлинения среднего интервала QTcF (т.е. больше, чем на 10 мс) не наблюдалось после перорального приема 600 мг даролутамида два раза в сутки по сравнению с плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность даролутамида оценивали в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследовании III фазы (ARAMIS) у пациентов с неметастатическим (согласно оценке с помощью традиционной визуализации КТ, сцинциграфия костей скелета, МРТ), кастрационно-резистентным раком предстательной железы с временем удвоения простат-специфического антигена (PSADT) ≤10 месяцев.

Пациенты были включены в исследование, если у них было 3 повышающихся уровня простатспецифического антигена (ПСА) после самого низкого уровня, при взятии показателей с интервалом не менее 1 недели во время андрогенной депривационной терапии, ПСА ≥2 нг/мл на момент скрининга и кастрационный уровень тестостерона сыворотки <1,7 нмоль/л.

Пациентам с судорогами в анамнезе было разрешено участвовать в исследовании. Было 12 пациентов (0,21%), зарегистрированных в группе даролутамида с судорожными припадками в анамнезе.

Пациенты с неконтролируемой гипертензией или недавним (в последние 6 месяцев) инсультом, инфарктом миокарда, тяжелой/нестабильной стенокардией, шунтированием коронарной/периферической артерии, застойной сердечной недостаточностью класса III или IV согласно Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) были исключены из исследования.

Пациенты с предшествующим лечением ингибиторами АР второго поколения, такими как энзалутамид, апалутамид и даролутамид, или ингибиторами фермента СYР17, такими как абиратерона ацетат, а также пациенты, получающие системный кортикостероид с дозировкой, превышающей эквивалент 10 мг преднизона/день в течение 28 дней до рандомизации, были исключены из исследования.

В общей сложности 1509 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 получавшие либо 600 мг даролутамида перорально два раза в сутки (n= 955) либо плацебо (n= 554).

Все пациенты параллельно получали аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) или имели двустороннюю орхиэктомию. Пациентам с наличием тазовых лимфатических узлов <2 см по короткой оси ниже бифуркации аорты было разрешено принять участие в исследовании. Отсутствие или наличие метастазирования оценивали с помощью независимого центрального радиологического обследования. В эти исследования были включены 89 пациентов, которые были ретроспективно идентифицированы с метастазированием на исходном уровне. Рандомизация была стратифицирована посредством PSADT (<6 месяцев или >6 месяцев) и применения таргетной терапии на остеокласты, в начале исследования (да или нет).

Следующие демографические характеристики пациентов и характеристики заболевания были сбалансированы между группами терапии. Средний возраст составлял 74 года (от 48 до 95), и 9% пациентов было 85 лет или старше. Расовое распределение: 79% - европеоидная раса, 13% - монголоидная раса и 3% - негроидная раса. Большинство пациентов имели балл по шкале Глисона 7 или выше при постановке диагноза (73%). Среднее PSADT составляло 4,5 месяца. Девять процентов (9%) пациентов ранее перенесли орхиэктомию, 25% пациентов ранее перенесли простатэктомию и 50% пациентов ранее получали по крайней мере один сеанс лучевой терапии. Семьдесят шесть процентов (76%) пациентов ранее получали больше чем одну антигормональную терапию. Пациенты имели балл оценки состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG PS) 0 (69%) или 1 (31%) на момент начала исследования.

Терапия даролутамидом продолжалась до рентгенографического прогрессирования заболевания, что оценивалось с помощью традиционных методов визуализации (КТ, сцинциграфии, МРТ) с помощью заслепленного центрального обследования, неприемлемой токсичности или выбывания из исследования.

Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без (ВБ). Вторичными конечными точками были общая выживаемость (ОВ), время до прогрессирования болевого синдрома, время до начала первой цитотоксической химиотерапии при раке предстательной железы и время до появления первого симптомного события со стороны костной системы (определяемых как возникновение любого из следующих событий: дистанционная лучевая терапия для облегчения симптомов со стороны костной системы, новый симптоматический патологический перелом кости, компрессия спинного мозга или ортопедическое хирургическое вмешательство, связанное с опухолью).

Терапия даролутамидом продемонстрировала улучшение ВБМ по сравнению с плацебо (см. Таблицу 2 и Рисунок 1).

Результаты ВБМ были сопоставимы во всех подгруппах пациентов, независимо от времени удвоения ПСА (PSADT), предшествующего использования таргетной терапии, воздействующей на костную ткань, или локализации заболевания. Дополнительные подгруппы с сопоставимыми результатами ВБМ включали исходный уровень ПСА, балл по шкале Глисона на момент постановки диагноза, возраст, географический регион, исходный показатель общесоматического статуса (PS) по EGOC, расу и количество предшествующих курсов гормональной терапии.

Терапия даролутамидом также привела к положительной тенденции в общей выживаемости (медиана не была достигнута ни в одной группе во время промежуточного анализа ОВ), и к увеличению времени до прогрессирования болевого синдрома по сравнению с плацебо (см. Таблицу 2 и Рисунок 2). Время до начала первой цитотоксической химиотерапии и время до первого симптоматического события со стороны костной системы не были определены на момент проведения первичных анализов (см. Таблицу 2).

Таблица 2: Результаты эффективности, полученные в исследовании ARAMIS

^а Отношение рисков <1 служит доводом в пользу даролутамида
^b Значение р для параметра общей выживаемости (ОВ) не достигло предварительно определенного порога статистической значимости на момент промежуточного анализа ОВ, поэтому (согласно иерархической методологии) формальное тестирование на значимость оставшихся трех вторичных конечных точек не проводилось.
^с Оценка выраженности болевого синдрома проводилась на основании опросников, заполненных пациентами;.
НД.: Не достигнуто.

Терапия даролутамидом также привела к увеличению времени выживаемости без прогрессирования заболевания (ВВП, медиана 36,8 против 14,8 месяцев, отношение рисков (ОР)=0,380, номинальное р<0,000001) и времени до прогрессирования ПСА (медиана 33,2 против 7,3 месяцев, ОР=0,130, номинальное р<0,000001). Стабильность эффекта наблюдалась по всем показателям выживания (ВБМ, ОВ и ВВП).

Рисунок .1: Кривые Каплана-Мейера выживаемости без метастазирования

Рисунок 2: Кривые Каплана-Мейера общей выживаемости

Пациенты, получающие даролутамид в исследовании ARAMIS, продемонстрировали значительно более высокий показатель подтвержденного ответа ПСА (определяемый как снижение на ≥50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получающими плацебо, 83,6% против 7,6% (разница = 76%, р<0,000001).

Рисунок 1: Кривые Каплана-Мейера выживаемости без метастазирования

Пациенты детского возраста

Европейское агентство по лекарственным препаратам освободило от обязательства по предоставлению результатов исследований даролутамида по всем подгруппам детской популяции по показанию «злокачественные новообразования предстательной железы» (информацию о применении у детей см. в разделе «Режим дозирования и способ применеия).

Фармакокинетические свойства

Общая информация

Даролутамид состоит из двух диастереомеров [(S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид], которые взаимно превращаются друг в друга посредством образования основного циркулирующего метаболита кето-даролутамида . In vitro все три вещества проявляют схожую фармакологическую активность. Даролутамид плохо растворим в водных растворителях в широком диапазоне значений pH и, как правило, лучше растворяется в органических растворителях.

Абсорбция

После перорального приема 600 мг (2 таблетки по 300 мг) пиковые концентрации даролутамида в плазме 4,79 мг/л (коэффициент вариации: 30,9%) обычно достигаются примерно через 4 часа после приема. Соотношение двух диастереомеров, (S,R)- даролутамида и (S,S)-даролутамида, изменилось с соотношения 1:1 в таблетке до соотношения приблизительно 1:9 в плазме на основе AUC_0-12; данные в равновесном состоянии. После перорального приема вместе с пищей равновесное состояние достигается через 2-5 дней повторного приема дважды в сутки.

Абсолютная биодоступность по сравнению с внутривенной инъекцией составляет приблизительно 30% после перорального приема таблетки Нубека®, содержащей 300 мг даролутамида, натощак. Биодоступность даролутамида увеличивалась в 2,0-2,5 раза при приеме с пищей. Аналогичное увеличение экспозиции наблюдалось у основного метаболита кето-даролутамида.

Распределение

Кажущийся объем распределения даролутамида после внутривенного введения составляет 119 л, что указывает, на широкое распределение даролутамида во внутриклеточном и внеклеточном пространстве.

Даролутамид умеренно (92%) связывается с белками плазмы человека без каких-либо различий между двумя диастереомерами. Основной метаболит даролутамида, кето- даролутамид, в высокой степени (99,8%) связывается с белками плазмы.

Проникновение даролутамида через гематоэнцефалический барьер клинически не изучалось. Тем не менее, воздействие даролутамида на мозг с точки зрения AUC_0-24 очень низкое: 4,5% содержания в плазме после однократного приема у крыс и 1,9-3,9% после повторного приема у мышей. Это указывает на низкую степень проникновения даролутамида через неповрежденный гематоэнцефалический барьер у крыс и мышей и низкую вероятность того, что даролутамид проникает через неповрежденный гематоэнцефалический барьер у человека в клинически значимой степени.

Метаболизм

Диастереомеры (S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид способны к взаимному превращению посредством образования промежуточного мeтаболита кето-даролутамида с преимущественным образованием (S,S)-даролутамида.

После однократного перорального приема 300 мг ¹⁴С-даролутамида, вводимого в виде перорального раствора, кето-даролутамид является единственным основным метаболитом с общим содержанием в плазме примерно в 2 раза выше по сравнению с даролутамидом. Даролутамид и кето-даролутамид составляли вместе 87,4%радиоактивного углерода ¹⁴ С в плазме, что указывает на то, что все остальные метаболиты имеют второстепенное значение. Даролутамид метаболизируется в основном за счет окислительного метаболизма, опосредованного главным образом CYP3A4, а также путем прямого глюкуронирования, опосредованного преимущественно UGT1A9 и UGT1A1. Кроме того, было показано, что в основном изоформы AKR1C катализируют восстановление кето - даролутамида до диастереомеров.

Выведение

Эффективный период полувыведения даролутамида и кето-даролутамида в плазме пациентов составляет приблизительно 20 часов. Из двух диастереомеров, включающих даролутамид, (S,R)-даролутамид имеет более короткий эффективный период полувыведения - 9 часов по сравнению с (S,S)-даролутамидом с эффективным периодом полувыведения 22 часа. Клиренс даролутамида после внутривенного введения составлял 116 мл/мин (CV: 39,7%). В общей сложности 63,4% веществ, связанных с препаратом, выводится с мочой (примерно 7% в неизмененном виде), 32,4% выводится через кишечник. Более 95% дозы выводится в течение 7 дней после приема.

Линейность/нелинейность

В диапазоне доз от 100 до 700 мг (после однократного приема и в равновесном состоянии) концентрация двух диастереомеров и основного метаболита кето-даролутамида линейно возрастает линейно возрастают практически пропорционально дозе почти в зависимости от дозы. На основании насыщенной абсорбции не наблюдалось дальнейшего увеличения концентрации даролутамида при применении 900 мг два раза в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Клинически значимых различий в фармакокинетике даролутамида не наблюдалось (65-95 лет).

Пациенты с нарушением функции почек

В клиническом фармакокинетическом исследовании AUC и С_mах для даролутамида были в 2,5 и 1,6 раз выше у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] от 15 до 29 мл/мин/1,73 м²) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Популяционный фармакокинетический анализ показывает 1,1-, 1,3- и приблизительно 1,5-кратное увеличение концентрации (AUC) даролутамида у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени (рСКФ от 15 до 89 мл/мин/1,73 м²) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Фармакокинетика даролутамида не изучалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих диализ (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м²).

Пациенты с нарушением функции печени

В клиническом фармакокинетическом исследовании С_mах AUC для даролутамида были в 1,5 и 1,9 раз выше у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Этнические особенности

Не было выявлено клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах даролутамида в зависимости от расовой/этнической принадлежности (европеоидная, японская, азиатская (за исключением японской) негроидная или афроамериканская раса). Популяционный фармакокинетический анализ показал 1,4-кратное увеличение концентрации (AUC) у японских пациентов по сравнению с пациентами из других регионов.

Данные доклинической безопасности

Системная токсичность

Основными результатами исследований токсичности многократных доз на крысах и собаках были изменения в репродуктивных органах у самцов (снижение массы органа с атрофией предстательной железы и придатков яичка). Эти эффекты возникали при системном воздействии в диапазоне ожидаемого воздействия на человека или ниже (на основе сравнения AUC). Дополнительные изменения в репродуктивных тканях включали минимальное увеличение вакуолизации гипофиза, атрофию и снижение секреторной функции семенных пузырьков и молочных желез у крыс, а также тестикулярную гипоспермию, дилатацию и дегенерацию семенных канальцев у собак. Изменения в репродуктивных органах у самцов обоих видов соответствовали фармакологической активности даролутамида и были обратимы или частично обратимы после 4-8-недельного периода восстановления.

Эмбриотоксичность/тератогенность

Исследования токсического воздействия на внутриутробное развитие не проводились.

Репродуктивная токсичность

Исследования репродуктивной токсичности не проводились. Однако мужская фертильность, вероятно, будет нарушена, согласно результатам исследований токсического действия при многократном применении на крысах и собаках, которые согласуются с фармакологической активностью даролутамида.

Генотоксичность и канцерогенность

Даролутамид не вызывал мутации в исследовании мутагенеза микроорганизмов (тест Эймса). При высоких концентрациях даролутамид все же вызывал структурные хромосомные аберрации in vitro в культивируемых лимфоцитах человека. Тем не менее, в ходе комбинированного микроядерного теста на клетках костного мозга in vivo и анализа с помотпью метода ДНК-комет в печени и двенадцатиперстной кишке крысы генотоксичность не наблюдалась при воздействиях, превышающих максимальное воздействие на человека. Долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала даролутамида не проводились.

Фармакологические исследования безопасности

In vitro даролутамид слабо ингибировал калиевый ток hERG и кальциевый канал L-типа. In vivo у собак под анестезией даролутамид незначительно уменьшал длительность интервала QT, но этот эффект не был обнаружен у собак в сознании.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг.

По 16 таблеток в блистеры из Ал/ПВХ. 7 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную коробку, имеющую контроль первого вскрытия.

Хранить при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Отпускается по рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
Байер АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 1, 51373 Леверкузен, Германия
Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 1, 51373 Leverkusen, Germany
Производители
Производство готовой лекарственной формы
Орион Корпорейшн, Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия
Orion Corporation, Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland
Первичная упаковка, вторичная упаковка, выпускающий контроль качества
Орион Корпорейшн, Йоэнсуункату, 7, 24100, Сало, Финляндия
Orion Corporation, Joensuunkatu 7,24100 Salo, Finland
Дополнительную информацию можно получить по адресу:
220089 Минск, пр-т Дзержинского, 57, пом. 54,14 этаж.
Тел: + 375 (17) 239-54-20 (30), факс: + 375 (17) 336-12-36