Микосист раствор : инструкция по применению

Содержимое капсул: Белый или почти белый порошок или плотная порошкообразная масса. Капсулы 50 мг:

Твердые желатиновые капсулы размером № 4 (Coni-Snap). Верхняя часть: светло-синяя, непрозрачная (L 910). Нижняя часть: белая, непрозрачная (L 500).

Капсулы 100 мг:

Твердые желатиновые капсулы размером № 2 (Coni-Snap). Верхняя часть: бирюзовая, непрозрачная (L 890). Нижняя часть: белая, непрозрачная (L 500).

Капсулы 150 мг:

Твердые желатиновые капсулы размером № 1 (Coni-Snap). Верхняя часть: синяя, непрозрачная (54.038). Нижняя часть: белая, непрозрачная (L 500).

Бесцветный или слегка окрашенный прозрачный раствор.

По своей химической структуре флуконазол относится к триазолам и является противогрибковым препаратом системного действия. В чувствительных к нему грибах флуконазол блокирует цитохром Р45 0-зависимые энзимы, приводя к нарушению синтеза эргостерола в клеточных мембранах грибов.

Являясь противогрибковым средством широкого спектра действия, флуконазол эффективен при системных инфекциях, вызванных Candida и Cryptococcus neoformans. Проникая через гематоэнцефалический барьер, обеспечивает эффективное лечение внутричерепных инфекций. Кроме того, эффективен против инфекций, вызванных Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (в том числе и интракраниальных инфекциях), а так же штаммами Microsporum и Trichophyton.

В испытаниях на животных флуконазол был эффективен при лечении эндемических инфекций, вызванных Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, включая и интракраниальные инфекции, а так же Histoplasma capsulatum у особей с нормальным и компрометированным иммунитетом.

Candida krusei является резистентной к флуконазолу. 40 % Candida glabrata является первично резистентной к флуконазолу. Заболевания, вызванные аспергиллами нельзя лечить флуконазолом.

Для флуконазола характерно специфическое взаимодействие с грибковым цитохромом Р450, поэтому 50 мг суточная доза флуконазола не влияет на концентрацию тестостерона взрослых мужчин и концентрацию стероидов у женщин детородного возраста.

При приёме внутрь и внутривенном введении флуконазол имеет схожую фармакокинетику. После приёма внутрь хорошо всасывается, при этом у здоровых добровольцев биодоступность составляет или превышает 90% концентрации, имеющей место после внутривенного введения. Через 1-2 часа после приёма внутрь достигает максимального уровня в крови, время полувыведения составляет 30 часов, которое при нарушении функции почек удлиняется. Одновременный приём пищи не влияет на всасываемость препарата. Состояние 90%-ого равновесного насыщения наступает после приёма 4-5 одноразовых доз. В случае приёма двойной обычной дозы, концентрация в крови достигает состояния 90%-го равновесного насыщения уже на второй день.

11-12% флуконазола связываются с белками плазмы. Флуконазол легко проникает в биологические жидкости. При грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет 80% от концентрации в крови. Концентрация флуконазола в слюне, мокроте и плазме здоровых добровольцев одинакова. Концентрация во всех слоях кожи превышает концентрацию в крови. В ходе ежедневного приёма 50 мг доз уровень флуконазола в роговом слое через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания лечения - 5,8 мкг/г. После двухнедельного курса, состоящего из еженедельного приёма 150 мг препарата, концентрация флуконазола в роговом слое составляет 23,4 мкг/г, а ещё через 7 дней - 7,1 мкг/г. При грибковых поражениях ногтей по окончании 4-месячного курса с еженедельными приёмами 150 мг доз концентрация флуконазола в здоровых ногтях добровольцев составляет

4,5 мкг/г, в то время как в поражённых - 1,8 мкг/г. Наличие флуконазола в ногтевых пластинках можно обнаружить и по истечении 6 месяцев с момента окончания терапии. Флуконазол выводится из организма главным образом через почки, при этом в моче обнаруживается 80% препарата в неизменном состоянии и 11% в виде метаболитов.

Благодаря продолжительному периоду полувыведения, однократный приём препарата обеспечивает санацию вагинального кандидоза, а при некоторых других грибковых поражениях оказывается достаточным приём флуконазола один раз в неделю.

Лечение системных инфекций:

Системный кандидоз: кандидемия, диссеминированный кандидоз (эндокард, полость

брюшины, органы дыхания, орган зрения, мочеполовая система).

Криптококковые инфекции органов дыхания, кожных покровов и слизистых оболочек, криптококковый менингит.

Профилактика:

Криптококковые инфекции у больных СПИД-ом и больных с иммуннодефицитными состояниями другой этиологии.

Микозы, напр, орофарингеальный кандидоз, у больных, получающих цитостатики или лучевую терапию.

Другие показания:

Лечение криптококкозов или кандидоза, в том числе у больных в состоянии иммунной депрессии вследствие иммунносупрессивной, цитостатической терапии, трансплантации органов или лечения антибиотиками.

Кандидоз слизистых оболочек: орофарингеальный, эзофагеальный, неинвазивный бронхо­пульмональный, кандидурия, кандидоз кожи и слизистых оболочек, хронический атрофический кандидоз ротовой полости (молочница, вызванная зубным протезом).

Заболевания, вызванные дерматофитами, напр, микозы стоп, гладкой кожи, когда наружная терапия неэффективна.

Лечение отрубевидного лишая и онихомикозов, а также кандидоза кожи.

Эндемические микозы больных с нормальным иммунитетом: кокцидиоидомикоз,

паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.

Лечение и профилактика острого или рецидивирующего (3 и более эпизодов в год) вагинального кандидоза, кандидозного баланита.

Лечение можно начинать до получения результатов микобиологического или лабораторного исследования; в дальнейшем может возникнуть необходимость в подборе специфической фунгицидной терапии в соответствии с полученными результатами.

Наличие гиперчувствительности к действующему веществу или к вспомогательным веществам. Флуконазол нельзя применять у тех больных, которые получают терфенадин, цисаприд или, астемизол. Препарат также нельзя совместно применять с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими, как пимозид или хинидин 

Беременность

В настоящее время количество данных о приёме флуконазола во время беременности очень ограничено, а строго контролированных клинических исследований не проводилось.

Дети, матери которых в первые три месяца беременности или дольше принимали большую дозу флуконазола (400-800 мг в сутки) для лечения кокцидиоидомикоза, страдали множественными врождёнными дефектами. Однако взаимосвязь пороков развития с приёмом флуконазола не доказана.

В опытах на животных токсичными для плода явились лишь те дозы, которые оказывали токсическое действие и на мать.

Несмотря на это, беременным женщинам флуконазол можно назначать исключительно в случае угрожающих жизни грибковых инфекций и при условии, что терапевтический эффект расценивается более важным, нежели избежание вредного воздействия на плод.

Кормление грудью

Флуконазол проникает в грудное молоко в той же концентрации, что и в кровь, поэтому в период лечения кормление грудью противопоказано.

Суточная доза флуконазола зависит от вида инфекции и её тяжести. Лечение следует продолжать до полного исчезновения симптомов и нормализации лабораторных показателей. Исключение составляет острый кандидоз влагалища, для излечения которого достаточно разового приёма 150 мг препарата. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидиву. Обычно, криптококковый менингит и рецидивирующий орофарингеальный кандидоз больных СПИД-ом требуют длительного лечения.

Взрослым:

- Начальная доза при кандидемии, диссеминированном и прочих системных кандидозах составляет 400 мг в первый день, со второго дня 200-400 мг в день. В случае кандидоза, угрожающего жизни, суточная доза может достигать 800 мг. Длительность лечения зависит от клинической картины.

- При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день назначают 400 мг, затем 200-400 мг один раз в день.

- При жизнеугрожающих инфекциях, вызванных Cryptococcus neoformans суточная, разовая доза может составлять 800 мг. Продолжительность лечения зависит от клинического эффекта и результата посева культуры, однако, в случае криптококкового менингита не менее 6-8 недель.

- В целях предупреждения рецидива криптококкового менингита у больных СПИД-ом по окончании курса лечения следует перейти на ежедневный приём 200 мг-ой дозы флуконазола, лечение длительное.

- При орофарингеальном кандидозе обычная суточная доза составляет 50-100 мг, в течение 7-14 дней. При тяжёлых иммуннодефицитных состояниях препарат можно назначать более длительное время.

- В случае атрофического кандидоза ротовой полости обычная доза составляет 50 мг в течение 14 дней, при одновременном применении местной антисептической терапии.

- При кандидозах слизистых оболочек другой локализации, напр, эзофагите, неинвазивных бронхопульмональных инфекциях, кандидурии, кандидозе слизистых и кожи (за исключением вагинального кандидоза) обычная суточная доза - 50-100 мг, длительность лечения 14-30 дней.

- С целью профилактики орофарингеального кандидоза больных СПИД-ом по окончании курса лечения каждую неделю назначают по 150 мг препарата.

- При состояниях иммунной супрессии профилактику кандидоза проводят ежедневными дозами по 50-400 мг. При повышенном риске системной инфекции, напр, в случае тяжёлой и продолжительной нейтропении, обычная доза составляет 400 мг. Препарат назначают за несколько дней до вероятного появления нейтропении, а после того, как число нейтрофилов возрастёт до 1000/мм³, продолжают лечение флуконазолом ещё в течение одной недели.

- При микозах стоп, туловища или голеней, вызванных дерматофитами, а так же при кандидозе кожи один раз в неделю назначают по 150 мг или ежедневно по 50 мг. Обычно, курс лечения составляет 2-4 недели, однако, при микозах стоп для лечения может потребоваться 6 недель.

- Для лечения отрубевидного лишая рекомендуемая суточная доза составляет 50 мг в течение 2-4 недель либо 300 мг один раз в неделю в течение 2 недель, на третьей неделе может потребоваться дополнительная одноразовая доза в 300 мг. В отдельных случаях бывает достаточно однократной дозы в 300-400 мг.

- Для лечения онихомикозов рекомендуется приём 150 мг один раз в неделю; лечение следует продолжать до тех пор, пока поражённая часть ногтя не будет полностью замещена здоровой. Обычно, для этого требуется 3-6 месяцев, для отрастания ногтевой пластинки большого пальца - более продолжительное время, 6-12 месяцев. Скорость роста ногтевой пластинки с возрастом замедляется.

- Лечение эндемических микозов (паракокцидиоидомикоза, гистоплазмоза, споротрихоза) в течение 1-2 лет по 200-400 мг в день.

- Для лечения кокцидиоидомикоза подбор дозы производится в индивидуальном порядке, курс лечения длится 1-2 года.

- Для лечения острого вагинального кандидоза назначается однократная пероральная доза в 150 мг (Микосист капсулы 150 мг).

- В случае рецидивирующего вагинального кандидоза курс лечения следует повторить, т.е. в течение последующих 4-12 месяцев принимать по 150 мг препарата один раз в месяц {Микосист капсулы 150 мг).

- Для лечения кандидозного баланита внутрь назначается однократная доза в 150 мг {Микосист капсулы 150 мг).

Детям:

Дозировку и длительность курса, как и для взрослых, устанавливают индивидуально в

зависимости от клинической картины и результата микобиологического исследования. Обычно

флуконазол принимают один раз в день. Детям нельзя назначать дозы, превышающие

максимально допустимую дозу для взрослых.

- При кандидозе слизистых оболочек в первый день 6 мг/кг веса тела, далее по 3 мг/кг в день.

- При системном кандидозе или криптококковой инфекции в зависимости от тяжести заболевания требуется 6-12 мг/кг в день.

Профилактика:

- При иммуннодефицитных состояниях назначают 3-12 мг/кг в день в зависимости от степени тяжести нейтропении.

- Редуцированная суточная доза для детей с нарушенной функцией почек рассчитывается по той же схеме, что и для взрослых (см. ниже).

Новорожденным в возрасте до 4-х недель:

В первые две недели жизни препарат следует назначать в вышеуказанной дозировке каждый третий день, т.е. каждые 72 часа из-за медленного выведения флуконазола из организма новорожденных. На третьей и четвёртой неделе жизни ту же дозу назначают через день, т.е. каждые 48 часов.

Лицам пожилого возраста:

При нормальной функции почек назначают обычные дозы. При снижении почечной функции, когда клиренс креатинина < 50 мл/мин, дозы необходимо снизить (см. ниже).

При снижении функции почек (взрослые и дети):

Дозы должны быть уменьшены в зависимости от степени нарушения почечной функции. При однодневном курсе лечения (в случае вагинального кандидоза) дозу не изменяют.

В остальных случаях лечение следует начать с насыщающей дозы, т.е. с приёма внутрь 50-400 мг препарата, далее, в зависимости от клиренса креатинина, дозу или частоту приёма рассчитывают по следующей схеме:

Способ применения

В зависимости от состояния больного препарат назначают внутрь или внутривенно в виде инфузии (максимальная скорость инфузии 10 мл/мин).

Переход от внутривенного на пероральный способ введения и наоборот осуществляется без изменения суточной дозы, т.е. суточная доза не зависит от способа введения препарата. В 100 мл инфузионного раствора содержится 200 мг флуконазола в 0,9 %-ном растворе хлорида натрия с ионным составом, соответствующим 15 ммоль Na⁺ и 15 ммоль СГ. При состояниях, требующих ограничения поступления в организм натрия или жидкости, следует учитывать ионный состав инфузии.

Капсулы надо принимать целиком, с небольшим количеством воды, до или после еды.

Капсулы не применяемы для лечения детей возрастом в 5-6 лет и моложе, которые неспособны проглотить капсулы целиком.

Больные обычно хорошо переносят терапию флуконазолом.

б) Были сообщены следующие побочные эффекты, связанные с терапией флуконазолом в клинических испытаниях продолжительностью в 4,048 недель или несколько дней:

У больных со СПИД-ом побочные эффекты встречаются чаще (21 %), чем у других больных (13 %), однако, характер побочных эффектов похож.

После выхода флуконазола в оборот отмечались следующие побочные эффекты:

Реакции гиперчувствительности: ангионевротический отек, отек лица.

Заболевания и признаки кроветворной и лимфатической системы: лейкопения (включая нейтропению и агранулоцитоз) и тромбоцитопения.

Заболевания и признаки пищеварительной системы и обмена веществ: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Заболевания и признаки печени и желчных путей: гепатит, поражение печени.

Заболевания и признаки кожи и подкожной клетчатки: алопеция, токсический эпидермальный некролиз.

Имеется несколько сообщений о передозировке флуконазола, напр.: 42-летний мужчина, болеющий СПИД-ом, принимал - по сообщению - 8200 мг флуконазола, после чего отмечались галлюцинации, поведение стало параноидном. После доставления в больницу состояние нормализовалось в пределах 48 часов.

В случае передозировки требуется симптоматическое лечение и промывание желудка. Форсированный диурез повышает степень элиминации через почки; трёхчасовой гемодиализ снижает концентрацию в плазме на 50%.

Флуконазол противопоказано совместно применять со следующими препаратами

- Цисаприд

У тех больных, которых одновременно лечили цисапридом и флуконазолом, отмечали кардиальные состояния, включая приступов «torsade de pointes». Лицам, получившим флуконазол, применять цисаприд нельзя (см.: пункт 4.3).

- Терфенадин (при применении доз флуконазола более 400 мг; субстрат фермента CYP ЗА4) Так, как при совместном применении терфенадина и производных азолов отмечались тяжелые нарушения ритма, которые сопровождались удлинением интервала QT, проводили испытание совместного действия терфенадина и флуконазола. В одном испытании, с применением флуконазола в дозе по 200 мг не доказали удлинение интервала QT. В другом испытании, в котором флуконазол применяли в дозе по 400 и 800 мг, доказали, что флуконазол в дозе по 400 мг и выше достоверно увеличивает концентрацию одновременно примененного терфенадина в плазме крови. Противопоказано применять терфенадин совместно с флуконазолом в дозе по 400 мг и выше (см.: пункт 4.3). При совместном применении терфенадина с флуконазолом в дозе ниже 400 мг, необходимо строго контролировать больного.

- Астемизол (субстрат фермента CYP ЗА4)

Передозировка астемизолом сопровождается удлинением интервала QT, с тяжелыми сердечными аритмиями, включая приступы «torsade de pointes» или с остановкой сердца. Совместное применение астемизола с флуконазолом противопоказано из-за возможности тяжелого, иногда смертельного воздействия на сердце.

Препараты, влияющие на метаболизм флуконазола

- Гидрохлоротиазид

У здоровых добровольцев, гидрохлоротиазид увеличивал концентрацию флуконазола на 40 %. При совместном применении флуконазола и производных тиазидов необходимо знать об этом эффекте, но нет необходимости в изменении дозы или режима приема флуконазола.

- Рифампицин (индуктор фермента CYP450)

При применении флуконазола у больных, получавших продолжительную терапию рифампицином, площадь под кривой всасывания флуконазола снизилась на 25 %, период полу существования снизился на 20 %. При совместном применении этих препаратов может стать необходимым увеличение дозы флуконазола.

Действие флуконазола на метаболизм других препаратов

Флуконазол в значительной степени блокирует действие изофермента цитохрома Р450, CYP 2С9 и в меньшей степени CYP ЗА4.

Из-за этого, кроме перечисленных интеракций может наблюдаться увеличение концентрации в плазме крови других лекарств, которые метаболизируются ферментами CYP 2С9 или CYP ЗА4 (напр.: алкалоиды спорыньи, хинидин), при совместном применении их с флуконазолом. Из-за этого, необходимо с осторожностью применять эти препараты совместно, и необходимо наблюдать за больным.

Ингибирующее ферменты действие флуконазола может наблюдаться еще 4-5 дней после прерывания курса терапии, из-за длительного периода полусуществования флуконазола.

- Алфентанил (субстрат фермента CYP ЗА4)

При совместном введении 400 мг флуконазола и 20 мкг/кг алфентанила, внутривенно, площадь под кривой всасывания алфентанила увеличивалась на 50 %, а клиренс снизился на 55 %, по вероятности из-за блокировки фермента CYP ЗА4. При совместном применении этих двух препаратов может стать необходимым изменение дозы препаратов.

- Амитриптилин

Имеется ряд сообщений о повышении концентрации амитриптилина, и о токсичности с трициклическими антидепрессантами, в случае, когда совместно применяли амитриптилин с флуконазолом. При совместном введении флуконазола и нортриптилина (активный метаболит амитриптилина) отмечали увеличение нортриптилина в плазме крови. Из-за риска токсичности амитриптилина необходимо контролировать уровень амитриптилина в плазме крови и может стать необходимым изменение дозы амитриптилина.

Бензодиазепины (короткого времени действия) (субстрат фермента CYP ЗА4)

При совместном пероральном применении 7,5 мг мидазолама и 400 мг флуконазола отмечали значительное увеличение площади под кривой всасывания и психомоторные действия мидазолама. Совместное применение 100 мг флуконазола и 0,25 мг триазолама увеличивало площадь под кривой триазолама и период полу существования. Отмечали более выраженное и продолженное действие триазолама при совместном его применении с флуконазолом.

Если больному, получившему флуконазол, необходимо применять бензодиазепины, надо подумать о снижении дозы бензодиазепина и необходимо следить за больным.

Блокаторы кальциевых каналов (антагонист кальция) (субстрат фермента CYP ЗА4) Некоторые антагонисты кальция, производные дигидропиридинов (нифедипин, израпидин, никардипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP ЗА4. В научной литературе сообщали о периферических отеках, и увеличении концентрации антагонистов кальция при совместном применении итраконазола с фелодипином, израпидином или с нифедипином. Это взаимодействие может наблюдаться также, при применении флуконазола с антагонистами кальция.

Целекоксиб (субстрат фермента CYP 2С9)

В одном клиническом испытании, при совместном применении 200 мг целекоксиба и 200 мг флуконазола отмечали 68% увеличение максимальной концентрации и 134% увеличение площади под кривой целекоксиба. Это взаимодействие отмечалось из-за блокировки действия фермента CYP 2С9 и таким образом, уменьшением расщепления целекоксиба. При совместном применении этих препаратов дозу целекоксиба необходимо снизить на 50 %.

Циклоспорин (субстрат фермента CYP ЗА4)

У больных, после трансплантации костного мозга, 100 мг флуконазола не влияло значительно на концентрацию циклоспорина в плазме крови. У больных после пересадки почек, 200 мг флуконазола увеличивал концентрацию цикоспорина в плазме крови. Поэтому, при совместном применении флуконазола и циклоспорина целесообразно периодически контролировать уровень циклоспорина в плазме крови.

Диданозин

Совместное применение диданозина и флуконазола не влияло на фармакокинетику или на эффективность диданозина. Несмотря на это целесообразно регулярно контролировать эффективность флуконазола. Может быть благоприятным, если проводят курс терапии флуконазолом перед применением диданозина.

Галофантрин (субстрат фермента CYP ЗА4)

Препараты, блокирующие фермент CYP ЗА4, могут привести к блокировке расщепления галофантрина.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (субстрат фермента CYP 2С9 или CYP ЗА4)

При совместном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся ферментом CYP ЗА4 (напр.: симвастатин, аторвастатин) или

ферментом CYP 2С9 (флувастатин) увеличивается риск миопатии. В связи с взаимодействием флувастатина и флуконазола, площадь под кривой концентрации-времени флувастатина может увеличиваться на 200 %. Необходимо осторожно применять совместно флуконазол и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. В этом случае предлагается снизить дозу ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Необходимо следить за больными, для обнаружения признаков миопатии или острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), и необходимо регулярно контролировать уровень креатинкиназы в плазме крови. Курс терапии ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы надо прервать, если уровень креатинкиназы значительно увеличивается или отмечаются признаки миопатии или рабдомиолиза.

Пероральные антикоагулянты, производные кумарина (субстрат фермента CYP 2С9) Протромбиновое время может увеличиваться (по измерениям, на 12 %), поэтому необходимо регулярно контролировать протромбиновое время. По наблюдениям могут

отмечаться осложнения с кровотечениями, такие как: синяки, кровотечение из носа, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия, мелена.

Лозартан (субстрат фермента CYP 2С9)

Флуконазол тормозит превращение лозартана в активный метаболит, который в большой степени отвечает за антагонизм рецептора ангиотензина II. При совместном применении лозартана с флуконазолом, концентрация лозартана увеличивается, снижается концентрация активного метаболита. Поэтому при совместном применении этих препаратов, необходимо наблюдать за больными, и регулярно контролировать артериальное давление.

Пероралъные контрацептивные средства

При исследовании здоровых женщин 50 мг флуконазола не влияло на уровень действующих веществ, пероральных комбинированных, контрацептивных средств.

200 мг флуконазола увеличивал площадь под кривой концентрации-времени (AUC) этинилэстрадиола и левоноргестрела на 40 и 24 %, соответственно. На основании этих исследований, повторные дозы флуконазола не влияют на действие пероральных контрацептивных средств.

Фенитоин (субстрат фермента CYP 2С)

При совместном введении внутривенно 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина отмечали увеличение площади под кривой концентрации-времени фенитоина на 75 %, а максимальную концентрацию на 128 %. При необходимости совместного применения этих препаратов, уровень фенитоина надо регулярно контролировать и дозу фенитоина надо снижать во избежание передозировки фенитоина.

Преднизолон (субстрат фермента CYP ЗА4)

У одного пациента, получавшего преднизолон после пересадки почки, отмечали кризис Аддисоновой болезни при завершении трехмесячной терапии флуконазолом. Отнятие флуконазола, вероятно, вызывало повышение активности фермента CYP ЗА4. Больных, которым проводят продолжительный совместный курс терапии флуконазолом и преднизолоном, надо контролировать на появление признаков недостаточности коры надпочечников, при отнятии флуконазола.

Рифабутин (субстрат фермента CYP ЗА4)

При совместном применении флуконазола и рифабутина, концентрация рифабутина увеличивается. У больных, получавших совместно рифабутин и флуконазол, отмечали увеит, поэтому этих больных необходимо строго контролировать.

Пероралъные антидиабетические средства, производные сулъфонилмочевины (субстрат фермента CYP 2С)

При совместном применении флуконазола и производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид), у здоровых добровольцев отмечали увеличение времени полусуществования. Эти препараты можно применять совместно, но надо учитывать возможность гипогликемии.

Такролимус и сиролимус (субстрат фермента CYP ЗА4)

При совместном применении такролимуса и флуконазола отмечали увеличение концентрации в плазме крови такролимуса и нефротоксичность. Несмотря на то, что с флуконазолом и с сиролимусом не проводили подобных испытаний, можно предполагать подобные интеракции. Больных, которых одновременно лечат флуконазолом и такролимусом или сиролимусом необходимо тщательно контролировать.

Теофиллин

В испытаниях совместного действия, контролированных плацебо, 200 мг флуконазола в сутки, примененного в течение 14 дней, снизило клиренс теофиллина на 18 %. Поэтому, при применении больших доз теофиллина совместно с флуконазолом необходимо тщательно контролировать больных, и при появлении признаков передозировки или токсичности теофиллина, его дозу необходимо снизить.

- Триметрексат

Флуконазол препятствует метаболизму триметрексата, что приводит к увеличению концентрации триметрексата в плазме крови. В случае необходимости совместного применения этих препаратов уровень триметрексата необходимо регулярно контролировать и обследовать больного на признаки токсичности триметрексата.

- Зидовудин

В двух испытаниях фармакокинетики, при совместном применении флуконазола с зидовудином отмечали увеличение площади под кривой концентрации-времени зидовудина на 20 и 74 %. Поэтому может стать необходимым контролирование уровня зидовудина в плазме крови и изменение его дозировки.

Фармакодинамическое взаимодействие

Препараты, вызывающие удлинение интервала QT: В отдельных случаях отмечали, что флуконазол может вызывать удлинение интервала QT, вызывая этим тяжелые аритмии сердца. Поэтому, больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT, совместно с флуконазолом, необходимо строго контролировать, потому что нельзя исключить аддитивное действие.

Амфотерицин Б: По данным исследований in vitro и in vivo, на животных, наблюдается антагонизм между азолами и амфотерицином Б, но клиническое значение этого неизвестно.

На всасывание флуконазола не влияли ни прием пищи, ни циметидин, ни антацидные средства и ни облучение всего тела у пациентов, перед пересадкой костного мозга.

Кроме перечисленных выше исследований не проводились другие исследования взаимодействия, но лечащий врач должен подумать о возможной интеракции.

В отдельных случаях, при наличии тяжелого основного заболевания, при применении флуконазола отмечали тяжелую, в некоторых случаях, смертельную гепатотоксичность. Однако не удалось определить связь применяемой дозы препарата, с продолжительностью терапии, с полом или возрастом больного. Гепатотоксический эффект флуконазола обычно обратим с прерыванием курса терапии. Тех больных, у которых по ходу курса терапии флуконазолом отмечают ухудшение функциональных тестов печени, надо держать под более строгим контролем. Если продолжают терапию, ожидаемое благо терапии необходимо сопоставлять с риском токсической печеночной недостаточности. При появлении признаков заболевания печени курс терапии флуконазолом надо прервать.

Применение некоторых производных азолов связывали с удлинением интервала QT. При применении флуконазола в отдельных случаях отмечали приступы «torsade de pointes». Несмотря на то, что флуконазол не связывали с удлинением интервала QT, флуконазол надо применять с осторожностью у больных, у которых имеется предрасположенность к аритмиям:

- врожденное (конгенитальное) или зарегистрированное удлинение интервала QT,

- кардиомиопатия, особенно если сопровождается с сердечной недостаточностью,

- синусовая брадикардия,

- наличие симптоматической аритмии,

- совместное применение с препаратами, которые могут вызывать удлинение интервала QT, и которые не расщепляются ферментом CYP ЗА4 (см.: пункт 4.5).

Перед началом курса терапии флуконазолом необходимо уравнять электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия, гипокалыдаемия).

По ходу терапии флуконазолом - редко - отмечали эксфолиативные кожные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

У больных с приобретенным иммунным дефицитом чаще встречается тяжелая кожная реакция. При появлении сыпи, связанной с лечением поверхностной кожной грибковой инфекции, терапию флуконазолом надо прервать. В случае если сыпь появляется у больного, леченного от инвазивного или системного микоза, необходимо строго наблюдать за больным, а при появлении пузырчатых поражений кожи или разновидной экссудативной эритемы, курс терапии флуконазолом надо прервать.

Если у больного, леченного от инвазивного кожного микоза, по ходу терапии флуконазолом появляется сыпь, необходимо строго контролировать больного, а при усугублении кожных отклонений курс терапии надо прервать.

Очень редко отмечались анафилактические реакции (см.: пункт 4.8).

Непереносимость лактозы

Капсулы содержат безводную лактозу, что необходимо иметь в виду при непереносимости лактозы:

Микосист капсулы 50 мг: 49,5 мг в одной капсуле,

Микосист капсулы 100 мг: 99,0 мг в одной капсуле,

Микосист капсулы 150 мг: 148,5 мг в одной капсуле.

При наличии редко встречаемой наследственной непереносимости галактозы или наследственного отсутствия фермента лактазы (Lapp lactase deficiency), а также при малабсорбции глюкозы-галактозы, препарат применять нельзя.

При наличии почечной недостаточности, при клиренсе креатинина ниже 50 мл/мин, дозу препарата надо соответственно снижать (см.: пункт 4.2).

У женщин в репродуктивном возрасте, при длительном курсе терапии, необходимо использовать надежный метод защиты от беременности.

Действие препарата на способность управлять автомобилем и рабочими машинами

Опыт позволяет предполагать, что лечение флуконазолом не оказывает влияния на способности, необходимые для управления рабочими машинами и автомобилем.

Раствор флуконазола для внутривенной инфузии совместим со следующими растворами:

Inf. glucosi 20%;

Inf. salina;

Inf. glucosi cum kalio (1000 мл воды для инъекций, 3,8 г хлористого калия, 33,75 г безводной глюкозы, 5 г 0,1 N соляной кислоты);

Inf. natrii hydrogencarbonici (1000 мл воды для инъекций, 13 г натрия бикарбоната);

Infusamin;

Inf. natrii chlorati (изотонический раствор натрия хлорида).

Флуконазол можно вводить в ту же вену, куда вводится один из вышеперечисленных растворов.

Несмотря на тот факт, что выраженной несовместимости не наблюдалось, не рекомендуется смешивать флуконазол с прочими растворами.

Капсулы 50 мг: 7 капсул в блистере из ПВХ и фольги алюминиевой. 1 блистер в картонной коробке с инструкцией по медицинскому применению.

Капсулы 100 мг: 7 капсул в блистере из ПВХ и фольги алюминиевой. 4 блистера в картонной коробке с инструкцией по медицинскому применению.

Капсулы 150 мг: 1 капсула в блистере из ПВХ и фольги алюминиевой. 1 или 2 блистера в картонной коробке с инструкцией по медицинскому применению.

Раствор для инфузий: 100 мл раствора во флаконе для инфузий. 1 флакон в картонной коробке с инструкцией по медицинскому применению.

Хранить при температуре от + 15 °С до + 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Капсулы: 5 лет.

Раствор для инфузий: 2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается по рецепту врача.

Предназначен для применения в стационаре.

Утилизация неиспользованного препарата и остатков надо проводить согласно местным предписаниям.