Состав лекарственного средства
В 1 мл раствора для инъекций содержится 20 мг метотрексата.
В 1 шприце, содержащем 0,5 мл раствора для инъекций, содержится 10 мг метотрексата.
В 1 шприце, содержащем 0,75 мл раствора для инъекций, содержится 15 мг метотрексата.
В 1 шприце, содержащем 1 мл раствора для инъекций, содержится 20 мг метотрексата.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, р-р гидроксида натрия (8 %), вода для инъекций.
В 1 шприце, содержащем 0,5 мл раствора для инъекций, содержится 10 мг метотрексата.
В 1 шприце, содержащем 0,75 мл раствора для инъекций, содержится 15 мг метотрексата.
В 1 шприце, содержащем 1 мл раствора для инъекций, содержится 20 мг метотрексата.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, р-р гидроксида натрия (8 %), вода для инъекций.
Показания к применению
- Активный ревматоидный артрит (РА) у взрослых пациентов.
- Полиартикулярные формы тяжелого активного ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) при невозможности достижения адекватного ответа на фоне терапии нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС).
- Тяжелый инвалидизирующий псориаз, не поддающийся терапии, при котором невозможно достижение адекватного ответа на стандартную терапию (фототерапию, ПУВА-терапию, терапию ретиноидами), а также тяжелый псориатический артрит у взрослых пациентов.
- Полиартикулярные формы тяжелого активного ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) при невозможности достижения адекватного ответа на фоне терапии нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС).
- Тяжелый инвалидизирующий псориаз, не поддающийся терапии, при котором невозможно достижение адекватного ответа на стандартную терапию (фототерапию, ПУВА-терапию, терапию ретиноидами), а также тяжелый псориатический артрит у взрослых пациентов.
Способ применения и дозировка
Метотрексат Сандоз должен назначаться только врачами, имеющими опыт использования данного препарата и хорошо знакомыми с его свойствами и механизмом действия.
Рекомендуется вводить препарат в один и тот же день недели (так называемый «день инъекции»).
Режим дозирования при ревматоидном артрите
Рекомендуемая начальная доза метотрексата составляет 7,5 мг (что соответствует 0,375 мл раствора для инъекций). Вводится 1 раз в неделю подкожно, внутримышечно или внутривенно. В зависимости от активности заболевания и переносимости препарата пациентом, начальная доза может повышаться. Как правило, недельная доза не должна превышать 25 мг (1,25 мл раствора для инъекций). Однако использование препарата в дозе, превышающей 20 мг (1 мл раствора для инъекций) в неделю, может приводить к значительному повышению токсичности, в особенности, угнетения функции костного мозга. Ответа на терапию можно ожидать приблизительно через 4-8 недель. После достижения желаемого терапевтического результата необходимо постепенное снижение дозы препарата до минимальной эффективной поддерживающей.
Режим дозирования при полиартритных формах ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков (младше 16 лет)
Рекомендуемая доза составляет 10-15 мг/м2 площади поверхности тела в неделю. При рефрактерном течении заболевания возможно повышение недельной дозы препарата до 20 мг/м2 поверхности тела в неделю. Однако при этом необходимо повысить частоту контрольных исследований у пациента.
Ввиду ограниченности данных о возможности внутривенного введения препарата детям и подросткам, данным пациентам препарат следует вводить только подкожно или внутримышечно.
Больные ЮИА во всех случаях должны направляться в специализированное лечебное учреждение ревматологического профиля, специализирующееся на лечении детей и подростков.
Ввиду отсутствия достаточного объема данных об эффективности и безопасности данного препарата у детей младше 3 лет, в этой возрастной группе его применение не рекомендуется.
Режим дозирования при тяжелых формах обыкновенного псориаза и псориатического артрита
За неделю до начала терапии рекомендуется выполнить парентеральное введение тестовой дозы препарата (5-10 мг (0,25-0,5 мл раствора для инъекций)) с целью выявления возможных идиосинкрастических побочных эффектов. Рекомендуемая начальная доза метотрексата составляет 7,5 мг (0,375 мл раствора для инъекций); препарат вводится подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. Затем возможно постепенное повышение дозы метотрексата, которая обычно не должна превышать 25 мг (1,25 мл раствора для инъекций). Использование препарата в дозе, превышающей 20 мг (1 мл раствора для инъекций) в неделю, может приводить к значительному повышению токсичности, в особенности, угнетения функции костного мозга. Ответ на терапию обычно можно ожидать приблизительно через 2-6 недель. После достижения желаемого терапевтического результата необходимо постепенное снижение дозы препарата до минимальной эффективной поддерживающей.
При необходимости возможно повышение дозы препарата до максимальной рекомендуемой (25 мг (1,25 мл раствора для инъекций) неделю). В отдельных исключительных случаях, при наличии соответствующего клинического обоснования, возможно использование метотрексата в более высокой дозе, однако при этом не допускается превышение максимальной недельной дозы в 30 мг (1,5 мл раствора для инъекций) ввиду значительного повышения токсичности.
Пациенты, страдающие нарушением функции почек и печени: Необходимо использовать с осторожностью. Доза должна корригироваться следующим образом:
У пациентов, имеющих (в анамнезе или в настоящее время) тяжелые заболевания печени, особенно алкогольного генеза, метотрексат использоваться не должен либо должен использоваться с особой осторожностью. При повышении концентрации билирубина > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) применение метотрексата противопоказано.
Пациенты пожилого возраста: следует рассмотреть вопрос о снижении дозы ввиду снижения функции печени и почек, а также содержания фолата в организме, что отмечается с увеличением возраста.
Использование у пациентов, имеющих выпоты в третьем пространстве (выпотной плеврит, асцит): возможно удлинение периода полувыведения метотрексата до 4 раз относительно обычных значений, что в некоторых случаях может потребовать отмены данного препарата.
Длительность терапии и способ введения
Метотрексат вводится внутримышечно, внутривенно или подкожно (детям и подросткам - только подкожно или внутримышечно). Важно особо отметить, что Метотрексат Сандоз должен вводиться не чаще 1 раза в неделю.
Взрослым внутривенное введение препарата производится болюсно.
Перед использованием необходимо визуально оценить состояние раствора.
Следует использовать только прозрачный раствор, не содержащий видимых частиц.
Длительность терапии определяется лечащим врачом.
Ревматоидный артрит
При ревматоидном артрите ответ на терапию обычно возможно оценивать через 4-8 недель. После завершения терапии возможен рецидив проявлений заболевания.
Тяжелые формы обыкновенного псориаза и псориатического артрита
Ответ на терапию обычно можно ожидать через 2-6 недель. Затем, в зависимости от клинической картины заболевания и результатов лабораторных анализов, терапию продолжают или отменяют.
Примечание
При переводе пациентов с пероральной терапии на парентеральную может потребоваться снижение дозы ввиду вариабельности биодоступности метотрексата при его пероральном приеме.
Согласно современным рекомендациям, может рассматриваться вопрос о дополнительной терапии препаратами фолиевой или фолиниевой кислот.
Следует избегать контакта метотрексата с кожей и слизистыми!
|
Важное предупреждение, касающееся дозирования метотрексата. При лечении ревматологической патологии и заболеваний кожи метотрексат должен вводиться не чаще 1 раза в неделю. Неправильное дозирование метотрексата может привести к развитию тяжелых побочных эффектов, вплоть до летального исхода. |
Рекомендуется вводить препарат в один и тот же день недели (так называемый «день инъекции»).
Режим дозирования при ревматоидном артрите
Рекомендуемая начальная доза метотрексата составляет 7,5 мг (что соответствует 0,375 мл раствора для инъекций). Вводится 1 раз в неделю подкожно, внутримышечно или внутривенно. В зависимости от активности заболевания и переносимости препарата пациентом, начальная доза может повышаться. Как правило, недельная доза не должна превышать 25 мг (1,25 мл раствора для инъекций). Однако использование препарата в дозе, превышающей 20 мг (1 мл раствора для инъекций) в неделю, может приводить к значительному повышению токсичности, в особенности, угнетения функции костного мозга. Ответа на терапию можно ожидать приблизительно через 4-8 недель. После достижения желаемого терапевтического результата необходимо постепенное снижение дозы препарата до минимальной эффективной поддерживающей.
Режим дозирования при полиартритных формах ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков (младше 16 лет)
Рекомендуемая доза составляет 10-15 мг/м2 площади поверхности тела в неделю. При рефрактерном течении заболевания возможно повышение недельной дозы препарата до 20 мг/м2 поверхности тела в неделю. Однако при этом необходимо повысить частоту контрольных исследований у пациента.
Ввиду ограниченности данных о возможности внутривенного введения препарата детям и подросткам, данным пациентам препарат следует вводить только подкожно или внутримышечно.
Больные ЮИА во всех случаях должны направляться в специализированное лечебное учреждение ревматологического профиля, специализирующееся на лечении детей и подростков.
Ввиду отсутствия достаточного объема данных об эффективности и безопасности данного препарата у детей младше 3 лет, в этой возрастной группе его применение не рекомендуется.
Режим дозирования при тяжелых формах обыкновенного псориаза и псориатического артрита
За неделю до начала терапии рекомендуется выполнить парентеральное введение тестовой дозы препарата (5-10 мг (0,25-0,5 мл раствора для инъекций)) с целью выявления возможных идиосинкрастических побочных эффектов. Рекомендуемая начальная доза метотрексата составляет 7,5 мг (0,375 мл раствора для инъекций); препарат вводится подкожно, внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. Затем возможно постепенное повышение дозы метотрексата, которая обычно не должна превышать 25 мг (1,25 мл раствора для инъекций). Использование препарата в дозе, превышающей 20 мг (1 мл раствора для инъекций) в неделю, может приводить к значительному повышению токсичности, в особенности, угнетения функции костного мозга. Ответ на терапию обычно можно ожидать приблизительно через 2-6 недель. После достижения желаемого терапевтического результата необходимо постепенное снижение дозы препарата до минимальной эффективной поддерживающей.
При необходимости возможно повышение дозы препарата до максимальной рекомендуемой (25 мг (1,25 мл раствора для инъекций) неделю). В отдельных исключительных случаях, при наличии соответствующего клинического обоснования, возможно использование метотрексата в более высокой дозе, однако при этом не допускается превышение максимальной недельной дозы в 30 мг (1,5 мл раствора для инъекций) ввиду значительного повышения токсичности.
Пациенты, страдающие нарушением функции почек и печени: Необходимо использовать с осторожностью. Доза должна корригироваться следующим образом:
|
% необходимой дозы >50 20-50 < 20 |
Клиренс креатинина (мл/мин) 100% 50 % метотрексат использоваться не должен |
Пациенты пожилого возраста: следует рассмотреть вопрос о снижении дозы ввиду снижения функции печени и почек, а также содержания фолата в организме, что отмечается с увеличением возраста.
Использование у пациентов, имеющих выпоты в третьем пространстве (выпотной плеврит, асцит): возможно удлинение периода полувыведения метотрексата до 4 раз относительно обычных значений, что в некоторых случаях может потребовать отмены данного препарата.
Длительность терапии и способ введения
Метотрексат вводится внутримышечно, внутривенно или подкожно (детям и подросткам - только подкожно или внутримышечно). Важно особо отметить, что Метотрексат Сандоз должен вводиться не чаще 1 раза в неделю.
Взрослым внутривенное введение препарата производится болюсно.
Перед использованием необходимо визуально оценить состояние раствора.
Следует использовать только прозрачный раствор, не содержащий видимых частиц.
Длительность терапии определяется лечащим врачом.
Ревматоидный артрит
При ревматоидном артрите ответ на терапию обычно возможно оценивать через 4-8 недель. После завершения терапии возможен рецидив проявлений заболевания.
Тяжелые формы обыкновенного псориаза и псориатического артрита
Ответ на терапию обычно можно ожидать через 2-6 недель. Затем, в зависимости от клинической картины заболевания и результатов лабораторных анализов, терапию продолжают или отменяют.
Примечание
При переводе пациентов с пероральной терапии на парентеральную может потребоваться снижение дозы ввиду вариабельности биодоступности метотрексата при его пероральном приеме.
Согласно современным рекомендациям, может рассматриваться вопрос о дополнительной терапии препаратами фолиевой или фолиниевой кислот.
Следует избегать контакта метотрексата с кожей и слизистыми!
Противопоказания
Применение препарата противопоказано в следующих ситуациях:
- При наличии гиперчувствительности к метотрексату или любому из вспомогательных веществ данного препарата.
- При тяжелом нарушении функции печени (повышении концентрации билирубина > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).
- При злоупотреблении алкоголем.
- При тяжелом нарушении функции почек (снижении клиренса креатинина < 20 мл/мин или повышении концентрации креатинина более 2 мг/дл).
- При имеющихся дискразиях крови, в частности при гипоплазии костного мозга, лейкопении, тромбоцитопении и выраженной анемии.
- При иммунодефиците.
- При серьезных, острых или хронических инфекциях (например, туберкулезе, ВИЧ-инфекции).
- При стоматите, язвенных состояниях полости рта и известных активных язвенных заболеваниях желудочно-кишечного тракта.
- При беременности и грудном кормлении.
- Одновременно с иммунизацией живыми вакцинами.
- При наличии гиперчувствительности к метотрексату или любому из вспомогательных веществ данного препарата.
- При тяжелом нарушении функции печени (повышении концентрации билирубина > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).
- При злоупотреблении алкоголем.
- При тяжелом нарушении функции почек (снижении клиренса креатинина < 20 мл/мин или повышении концентрации креатинина более 2 мг/дл).
- При имеющихся дискразиях крови, в частности при гипоплазии костного мозга, лейкопении, тромбоцитопении и выраженной анемии.
- При иммунодефиците.
- При серьезных, острых или хронических инфекциях (например, туберкулезе, ВИЧ-инфекции).
- При стоматите, язвенных состояниях полости рта и известных активных язвенных заболеваниях желудочно-кишечного тракта.
- При беременности и грудном кормлении.
- Одновременно с иммунизацией живыми вакцинами.
Меры предосторожности
Пациент должен быть четко проинструктирован о том, что препарат вводится 1 раз в неделю, а не каждый день.
Неправильный режим дозирования метотрексата может приводить к развитию тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов. Об этом необходимо четко информировать как медицинских работников, так и пациентов.
Особенно часто летальные исходы наблюдались у пожилых пациентов при случайном ежедневном введении недельной дозы препарата.
Ввиду потенциального риска развития гепатотоксичности в период терапии метотрексатом не следует использовать дополнительные гепатотоксичные средства, за исключением случаев очевидной необходимости, и избегать или значительно снизить употребление алкоголя.
Функция почек
При наличии факторов риска (например, даже пограничном нарушении функции почек) ввиду возможности повышения токсичности терапии одновременное использование НПВС не рекомендуется.
У больных с нарушением функции почек терапию метотрексатом следует проводить с особой осторожностью и в сниженных дозах ввиду замедления элиминации.
Поскольку метотрексат преимущественно экскретируется почками, при тяжелом нарушении функции данного органа следует ожидать повышения его концентрации, что может приводить к развитию тяжелых нежелательных реакций, в частности усугубления нарушения функции почек или почечной недостаточности. При использовании препарата в комбинации с НПВС описаны случаи тяжелых побочных эффектов, в том числе летальных исходов.
В период терапии метотрексатом возможно развитие нарушения функции почек с повышением значений соответствующих лабораторных показателей сыворотки крови (креатинина, мочевины и мочевой кислоты).
Токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта
Состояния, приводящие к дегидратации (рвота, диарея, стоматит), могут также усиливать токсичность метотрексата ввиду повышения его концентрации. В этих случаях необходима отмена метотрексата до разрешения симптоматики.
Использование метотрексата при выпотном плеврите и асците
У пациентов, имеющих патологические выпоты в полостях тела («третьем пространстве»), в частности плевральный выпот или асцит, возможно удлинение периода полувыведения метотрексата, что может приводить к развитию неожиданной токсичности. Перед началом терапии метотрексатом необходима эвакуация плеврального выпота и асцита.
Особую осторожность следует соблюдать при использовании препарата у пациентов, страдающих инсулинозависимым сахарным диабетом с нарушением функции легких.
Инфекции и иммунологическая патология
Ввиду возможного влияния на иммунную систему метотрексат может искажать результаты вакцинаций и соответствующих исследований (т. е. иммунологических процедур, проводимых для оценки иммунной реакции).
Поэтому в период терапии метотрексатом необходимо избегать иммунизаций живыми вакцинами. В частности, у пациентов, получавших метотрексат, описаны случаи диссеминированных инфекций вирусом коровьей оспы после вакцинации против ветряной оспы.
Также описаны случаи реактивации вирусного гепатита В и усугубления вирусного гепатита С с летальным исходом. Некоторые случаи реактивации вирусного гепатита В отмечались после отмены метотрексата. Для оценки состояния печени у пациентов, имеющих в анамнезе вирусный гепатит В или С, необходимо выполнение соответствующих лабораторных анализов. В результате использование метотрексата у некоторых из таких пациентов может оказаться невозможным.
Кроме того, следует соблюдать особую осторожность при использовании метотрексата при неактивных хронических инфекциях, например, опоясывающем герпесе или туберкулезе, ввиду риска возможной их реактивации.
В процессе терапии метотрексатом возможно развитие оппортунистических инфекций, в том числе вызванных Pneumocystis carinii, которые могут приводить к летальному исходу.
Легочная токсичность
Развитие в процессе терапии метотрексатом осложнений со стороны легких, плеврального выпота, альвеолита или пневмонита, симптомами которых могут являться общая слабость, сухой раздражающий кашель, диспноэ, в том числе в покое, кашель, боли в грудной клетке, повышение температуры тела, гипоксемия и инфильтративные изменения при рентгенографии органов грудой клетки, может свидетельствовать об опасном и потенциально летальном поражении указанных органов.
Поражение легких (пневмонит) на фоне терапии метотрексатом может развиваться на любых сроках терапии, при использовании препарата в любых дозах (даже таких низких, как 7,5 мг (0,375 мл раствора для инъекций) в неделю) и может быть не полностью обратимым.
При подозрении на развитие данного осложнения терапию метотрексатом следует немедленно прекратить и провести дифференциальную диагностику с инфекциями, в том числе пневмонией).
Кожная токсичность
Описано развитие тяжелых, в ряде случаев летальных, кожных реакций, в частности, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза (синдрома Лайелла).
На фоне терапии метотрексатом возможны рецидивы лучевого дерматита и солнечных ожогов (анамнестические реакции). Возможно также усугубление псориатического поражения кожи при УФ-облучении на фоне терапии метотрексатом.
У пациентов, получавших метотрексат в низких дозах, описаны случаи развития злокачественных лимфом, которые в ряде случаев регрессировали после отмены метотрексата. Однако при отсутствии спонтанного регресса лимфомы необходимо начало цитотоксической терапии. В недавно выполненном исследовании повышения частоты лимфом на фоне терапии метотрексатом не зафиксировано.
Внутривенное введение метотрексата может приводить к развитию острого энцефалита и острой энцефалопатии с летальным исходом.
Использование у пожилых пациентов
Особенно часто летальные исходы наблюдались у пожилых пациентов при случайном ежедневном введении недельной дозы препарата. Поэтому пожилые пациенты должны находиться под особенно тщательным медицинским наблюдением через короткие периоды времени с целью максимально раннего выявления возможных токсических эффектов препарата. Необходима коррекция дозы метотрексата в соответствии с возрастом пациента, а также функцией почек и печени.
Использование у детей
У детей и подростков метотрексат должен использоваться только специалистами, имеющими достаточный опыт диагностики и лечения соответствующей патологии. Они же должны заниматься наблюдением таких пациентов.
Метотрексат и фертильность
Показано, что у человека метотрексат может вызывать нарушение фертильности, олигоспермию, нарушение менструальной функции и аменорею, как в процессе терапии, так и в течение короткого времени после ее завершения. Кроме того, метотрексат является эмбриотоксичным, индуцирует аборты и дефекты развития у человека. Поэтому с пациентами обоего пола, обладающими репродуктивным потенциалом, следует обсуждать возможные риски и эффекты препарата со стороны репродуктивной системы.
Рекомендуемые анализы и меры безопасности
В процессе терапии метотрексатом необходимо тщательное наблюдение пациента, позволяющее своевременное выявление симптомов токсичности.
До начала терапии
• Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой и тромбоцитами.
• Печеночные ферменты (АЛТ, ACT), билирубин.
• Альбумин сыворотки.
• При необходимости - рентгенография грудной клетки.
• Почечные пробы (при необходимости - с расчетом клиренса креатинина).
• Серологические анализы на наличие вирусных гепатитов (А, В, С).
• При необходимости - исключить туберкулез.
Во время терапии (еженедельно - в течение первых двух недель терапии, в течение последующего месяца - 1 раз в 2 недели; затем, в зависимости от количества лейкоцитов и состояния пациента, - минимум 1 раз в месяц в течение последующих 6 месяцев и минимум 1 раз в 3 месяца впоследствии). Вопрос о повышении частоты наблюдения следует также рассматривать при увеличении дозы препарата (ввиду риска развития, например, дегидратации и повышения токсичности).
1. Обследование полости рта и глотки на предмет изменений слизистой
2. Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой и тромбоцитами.
3. Мониторинг активности печеночных ферментов в сыворотке крови: Транзиторное повышение активности трансаминаз, в 2-3 раза превышающее верхнюю границу нормального диапазона, отмечалось у 13-20 % пациентов. Персистирование изменений активности печеночных ферментов и/или снижения альбумина сыворотки может свидетельствовать о развитии тяжелой гепатотоксичности. В то же время оценка активности печеночных ферментов не обеспечивает надежного прогнозирования риска развития морфологически выявляемой гепатотоксичности, т. е. развитие фиброза или, реже, цирроза печени по данным гистологического исследования возможно и при нормальной активности трансаминаз. Однако, при персистировании повышения активности печеночных ферментов следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии или снижении дозы препарата. При тяжелых формах псориаза см. также пункт 6 «Биопсия печени».
4. Мониторинг функции почек или концентрации креатинина в сыворотке крови.
При повышении концентрации креатинина в сыворотке крови необходимо снижение дозы препарата. При повышении концентрации креатинина в сыворотке крови более 2 мг/дл использование метотрексата противопоказано.
При пограничном нарушении функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) соответствующий мониторинг необходимо проводить более часто. Это особенно
применимо к ситуациям, когда используются дополнительные лекарственные средства (например, НПВС), нарушающие экскрецию метотрексата, приводя к развитию нефротоксичности, или потенциально способные индуцировать нарушения гемопоэза.
5. Опрос пациента на предмет возможного нарушения функции легких; при необходимости - оценка параметров функции легких.
6. Биопсия печени.
Доказательства необходимости выполнения биопсии печени с целью мониторинга на предмет гепатотоксичности у пациентов, получающих метотрексат по поводу ревматологической патологии, отсутствуют. Данные о необходимости выполнения биопсии печени до и в течение терапии метотрексатом у больных псориазом противоречивы. Необходимы дополнительные исследования для определения, возможно ли с достаточной чувствительностью выявить гепатотоксичность с помощью динамической оценки биохимических параметров функции печени или пропептидов коллагена III типа. Данные параметры должны обеспечивать дифференцирование пациентов, не имеющих факторов риска, и имеющих их (например, ранее злоупотреблявших алкоголем, имеющих стойкое повышение активности печеночных ферментов, имеющих в анамнезе заболевания печени, имеющих в семейном анамнезе врожденные заболевания печени, страдающих сахарным диабетом, ожирением и ранее контактировавших с гепатотоксичными лекарственными средствами или химическими веществами, а также получавших метотрексат в течение длительного времени либо в суммарной дозе 1,5 г или более).
При стойком повышении активности печеночных ферментов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата или его отмене.
Примечания
Ввиду риска развития тяжелых или даже летальных токсических реакций врач должен подробно информировать о данных рисках (в том числе ранних признаках и симптомах токсичности) и рекомендуемых мерах безопасности. Он также должен информировать о необходимости немедленно обратиться к врачу при развитии симптомов интоксикации, а также о необходимости впоследствии осуществлять контроль данных симптомов (включая регулярное выполнение лабораторных анализов).
Использование препарата в дозе, превышающей 20 мг (1 мл раствора для инъекций) в неделю, может приводить к значительному повышению токсичности, в особенности угнетения функции костного мозга.
Особые указания
Следует избегать попадания метотрексата на кожу и/или слизистые. В этом случае необходимо промыть загрязненный участок кожи или слизистых большим количеством воды.
Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в каждой дозе и поэтому расценивается как практически не содержащий данного элемента.
Неправильный режим дозирования метотрексата может приводить к развитию тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов. Об этом необходимо четко информировать как медицинских работников, так и пациентов.
Особенно часто летальные исходы наблюдались у пожилых пациентов при случайном ежедневном введении недельной дозы препарата.
Ввиду потенциального риска развития гепатотоксичности в период терапии метотрексатом не следует использовать дополнительные гепатотоксичные средства, за исключением случаев очевидной необходимости, и избегать или значительно снизить употребление алкоголя.
Функция почек
При наличии факторов риска (например, даже пограничном нарушении функции почек) ввиду возможности повышения токсичности терапии одновременное использование НПВС не рекомендуется.
У больных с нарушением функции почек терапию метотрексатом следует проводить с особой осторожностью и в сниженных дозах ввиду замедления элиминации.
Поскольку метотрексат преимущественно экскретируется почками, при тяжелом нарушении функции данного органа следует ожидать повышения его концентрации, что может приводить к развитию тяжелых нежелательных реакций, в частности усугубления нарушения функции почек или почечной недостаточности. При использовании препарата в комбинации с НПВС описаны случаи тяжелых побочных эффектов, в том числе летальных исходов.
В период терапии метотрексатом возможно развитие нарушения функции почек с повышением значений соответствующих лабораторных показателей сыворотки крови (креатинина, мочевины и мочевой кислоты).
Токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта
Состояния, приводящие к дегидратации (рвота, диарея, стоматит), могут также усиливать токсичность метотрексата ввиду повышения его концентрации. В этих случаях необходима отмена метотрексата до разрешения симптоматики.
Использование метотрексата при выпотном плеврите и асците
У пациентов, имеющих патологические выпоты в полостях тела («третьем пространстве»), в частности плевральный выпот или асцит, возможно удлинение периода полувыведения метотрексата, что может приводить к развитию неожиданной токсичности. Перед началом терапии метотрексатом необходима эвакуация плеврального выпота и асцита.
Особую осторожность следует соблюдать при использовании препарата у пациентов, страдающих инсулинозависимым сахарным диабетом с нарушением функции легких.
Инфекции и иммунологическая патология
Ввиду возможного влияния на иммунную систему метотрексат может искажать результаты вакцинаций и соответствующих исследований (т. е. иммунологических процедур, проводимых для оценки иммунной реакции).
Поэтому в период терапии метотрексатом необходимо избегать иммунизаций живыми вакцинами. В частности, у пациентов, получавших метотрексат, описаны случаи диссеминированных инфекций вирусом коровьей оспы после вакцинации против ветряной оспы.
Также описаны случаи реактивации вирусного гепатита В и усугубления вирусного гепатита С с летальным исходом. Некоторые случаи реактивации вирусного гепатита В отмечались после отмены метотрексата. Для оценки состояния печени у пациентов, имеющих в анамнезе вирусный гепатит В или С, необходимо выполнение соответствующих лабораторных анализов. В результате использование метотрексата у некоторых из таких пациентов может оказаться невозможным.
Кроме того, следует соблюдать особую осторожность при использовании метотрексата при неактивных хронических инфекциях, например, опоясывающем герпесе или туберкулезе, ввиду риска возможной их реактивации.
В процессе терапии метотрексатом возможно развитие оппортунистических инфекций, в том числе вызванных Pneumocystis carinii, которые могут приводить к летальному исходу.
Легочная токсичность
Развитие в процессе терапии метотрексатом осложнений со стороны легких, плеврального выпота, альвеолита или пневмонита, симптомами которых могут являться общая слабость, сухой раздражающий кашель, диспноэ, в том числе в покое, кашель, боли в грудной клетке, повышение температуры тела, гипоксемия и инфильтративные изменения при рентгенографии органов грудой клетки, может свидетельствовать об опасном и потенциально летальном поражении указанных органов.
Поражение легких (пневмонит) на фоне терапии метотрексатом может развиваться на любых сроках терапии, при использовании препарата в любых дозах (даже таких низких, как 7,5 мг (0,375 мл раствора для инъекций) в неделю) и может быть не полностью обратимым.
При подозрении на развитие данного осложнения терапию метотрексатом следует немедленно прекратить и провести дифференциальную диагностику с инфекциями, в том числе пневмонией).
Кожная токсичность
Описано развитие тяжелых, в ряде случаев летальных, кожных реакций, в частности, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза (синдрома Лайелла).
На фоне терапии метотрексатом возможны рецидивы лучевого дерматита и солнечных ожогов (анамнестические реакции). Возможно также усугубление псориатического поражения кожи при УФ-облучении на фоне терапии метотрексатом.
У пациентов, получавших метотрексат в низких дозах, описаны случаи развития злокачественных лимфом, которые в ряде случаев регрессировали после отмены метотрексата. Однако при отсутствии спонтанного регресса лимфомы необходимо начало цитотоксической терапии. В недавно выполненном исследовании повышения частоты лимфом на фоне терапии метотрексатом не зафиксировано.
Внутривенное введение метотрексата может приводить к развитию острого энцефалита и острой энцефалопатии с летальным исходом.
Использование у пожилых пациентов
Особенно часто летальные исходы наблюдались у пожилых пациентов при случайном ежедневном введении недельной дозы препарата. Поэтому пожилые пациенты должны находиться под особенно тщательным медицинским наблюдением через короткие периоды времени с целью максимально раннего выявления возможных токсических эффектов препарата. Необходима коррекция дозы метотрексата в соответствии с возрастом пациента, а также функцией почек и печени.
Использование у детей
У детей и подростков метотрексат должен использоваться только специалистами, имеющими достаточный опыт диагностики и лечения соответствующей патологии. Они же должны заниматься наблюдением таких пациентов.
Метотрексат и фертильность
Показано, что у человека метотрексат может вызывать нарушение фертильности, олигоспермию, нарушение менструальной функции и аменорею, как в процессе терапии, так и в течение короткого времени после ее завершения. Кроме того, метотрексат является эмбриотоксичным, индуцирует аборты и дефекты развития у человека. Поэтому с пациентами обоего пола, обладающими репродуктивным потенциалом, следует обсуждать возможные риски и эффекты препарата со стороны репродуктивной системы.
Рекомендуемые анализы и меры безопасности
В процессе терапии метотрексатом необходимо тщательное наблюдение пациента, позволяющее своевременное выявление симптомов токсичности.
До начала терапии
• Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой и тромбоцитами.
• Печеночные ферменты (АЛТ, ACT), билирубин.
• Альбумин сыворотки.
• При необходимости - рентгенография грудной клетки.
• Почечные пробы (при необходимости - с расчетом клиренса креатинина).
• Серологические анализы на наличие вирусных гепатитов (А, В, С).
• При необходимости - исключить туберкулез.
Во время терапии (еженедельно - в течение первых двух недель терапии, в течение последующего месяца - 1 раз в 2 недели; затем, в зависимости от количества лейкоцитов и состояния пациента, - минимум 1 раз в месяц в течение последующих 6 месяцев и минимум 1 раз в 3 месяца впоследствии). Вопрос о повышении частоты наблюдения следует также рассматривать при увеличении дозы препарата (ввиду риска развития, например, дегидратации и повышения токсичности).
1. Обследование полости рта и глотки на предмет изменений слизистой
2. Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой и тромбоцитами.
3. Мониторинг активности печеночных ферментов в сыворотке крови: Транзиторное повышение активности трансаминаз, в 2-3 раза превышающее верхнюю границу нормального диапазона, отмечалось у 13-20 % пациентов. Персистирование изменений активности печеночных ферментов и/или снижения альбумина сыворотки может свидетельствовать о развитии тяжелой гепатотоксичности. В то же время оценка активности печеночных ферментов не обеспечивает надежного прогнозирования риска развития морфологически выявляемой гепатотоксичности, т. е. развитие фиброза или, реже, цирроза печени по данным гистологического исследования возможно и при нормальной активности трансаминаз. Однако, при персистировании повышения активности печеночных ферментов следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии или снижении дозы препарата. При тяжелых формах псориаза см. также пункт 6 «Биопсия печени».
4. Мониторинг функции почек или концентрации креатинина в сыворотке крови.
При повышении концентрации креатинина в сыворотке крови необходимо снижение дозы препарата. При повышении концентрации креатинина в сыворотке крови более 2 мг/дл использование метотрексата противопоказано.
При пограничном нарушении функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) соответствующий мониторинг необходимо проводить более часто. Это особенно
применимо к ситуациям, когда используются дополнительные лекарственные средства (например, НПВС), нарушающие экскрецию метотрексата, приводя к развитию нефротоксичности, или потенциально способные индуцировать нарушения гемопоэза.
5. Опрос пациента на предмет возможного нарушения функции легких; при необходимости - оценка параметров функции легких.
6. Биопсия печени.
Доказательства необходимости выполнения биопсии печени с целью мониторинга на предмет гепатотоксичности у пациентов, получающих метотрексат по поводу ревматологической патологии, отсутствуют. Данные о необходимости выполнения биопсии печени до и в течение терапии метотрексатом у больных псориазом противоречивы. Необходимы дополнительные исследования для определения, возможно ли с достаточной чувствительностью выявить гепатотоксичность с помощью динамической оценки биохимических параметров функции печени или пропептидов коллагена III типа. Данные параметры должны обеспечивать дифференцирование пациентов, не имеющих факторов риска, и имеющих их (например, ранее злоупотреблявших алкоголем, имеющих стойкое повышение активности печеночных ферментов, имеющих в анамнезе заболевания печени, имеющих в семейном анамнезе врожденные заболевания печени, страдающих сахарным диабетом, ожирением и ранее контактировавших с гепатотоксичными лекарственными средствами или химическими веществами, а также получавших метотрексат в течение длительного времени либо в суммарной дозе 1,5 г или более).
При стойком повышении активности печеночных ферментов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата или его отмене.
Примечания
Ввиду риска развития тяжелых или даже летальных токсических реакций врач должен подробно информировать о данных рисках (в том числе ранних признаках и симптомах токсичности) и рекомендуемых мерах безопасности. Он также должен информировать о необходимости немедленно обратиться к врачу при развитии симптомов интоксикации, а также о необходимости впоследствии осуществлять контроль данных симптомов (включая регулярное выполнение лабораторных анализов).
Использование препарата в дозе, превышающей 20 мг (1 мл раствора для инъекций) в неделю, может приводить к значительному повышению токсичности, в особенности угнетения функции костного мозга.
Особые указания
Следует избегать попадания метотрексата на кожу и/или слизистые. В этом случае необходимо промыть загрязненный участок кожи или слизистых большим количеством воды.
Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в каждой дозе и поэтому расценивается как практически не содержащий данного элемента.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В экспериментах на животных одновременное использование НПВС, в том числе салициловой кислоты, приводило к снижению канальцевой секреции метотрексата и усилению его токсичности. Однако в клинических исследованиях, где у больных ревматоидным артритом, получавших метотрексат, одновременно использовались НПВС и салициловая кислота, повышения частоты нежелательных реакций не отмечалось. Поэтому лечение ревматоидного артрита данными препаратами в процессе терапии метотрексатом в низкой дозе может продолжаться, но только под тщательным медицинским наблюдением.
Одновременное введение ингибиторов протонной помпы (омепразола, пантопразола, лансопразола) может приводить к замедлению или ингибированию почечной элиминации метотрексата и к повышению его концентрации в плазме крови с развитием признаков и симптомов токсичности метотрексата. При использовании препарата у пациентов, страдающих нарушением функции почек, следует соблюдать осторожность.
Регулярное употребление алкоголя и одновременное использование гепатотоксичных лекарственных средств повышает риск развития гепатотоксичности метотрексата.
Поэтому в процессе терапии метотрексатом необходимо тщательное наблюдение на предмет потенциального риска гепатотоксичности пациентов, одновременно получающих потенциально гепатотоксичные лекарственные средства (например, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин и ретиноиды). В период терапии метотрексатом также следует избегать употребления алкоголя.
Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфонамиды и п- аминообензойная кислота вытесняют метотрексат из связей с альбумином сыворотки крови и, таким образом, повышают его биодоступность (обеспечивая косвенное повышение его дозы).
Пробенецид и слабые органические кислоты могут также снижать канальцевую секрецию метотрексата и, таким образом, также приводить к косвенному повышению его дозы.
Антибиотики, в частности пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды и цефалотин, в отдельных случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, приводя к повышению его концентрации в сыворотке крови с возможным развитием его гематологической и желудочно-кишечной токсичности.
Ципрофлоксацин снижает канальцевую секрецию в почках. Поэтому пациенты, получающие комбинацию метотрексата с этим лекарственным средством, должны находиться под тщательным наблюдением.
Пероральные антибиотики, в частности тетрациклины, хлорамфеникол и неабсорбирующиеся антибиотики широкого спектра действия, могут снижать кишечную абсорбцию метотрексата или оказывать влияние на его кишечно-печеночную циркуляцию вследствие ингибирования кишечной флоры или подавления бактериального метаболизма.
При одновременном или предшествующем приеме препаратов, способных вызывать нежелательные эффекты со стороны костного мозга (например, сульфонамидов, комбинации триметоприма и сульфаметоксазола, хлорамфеникола, пириметамина), следует учитывать возможность развития выраженных нарушений гемопоэза.
Комбинирование с лекарственными средствами, вызывающими дефицит фолата в организме (например, сульфонамидами, комбинацией триметоприма и сульфаметоксазола), может усиливать токсичность метотрексата. Особую осторожность следует соблюдать при использовании метотрексата у пациентов, страдающих дефицитом фолиевой кислоты в организме.
С другой стороны, одновременное использование препаратов или витаминов, содержащих фолиниевую кислоту, фолиевую кислоту или их производные, может снижать эффективность метотрексата.Повышения токсичности метотрексата при его комбинировании с другими противоревматическими средствами (в частности, препаратами золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) обычно не ожидается.
Кроме того, комбинирование метотрексата и сульфасалазина может повышать эффективность первого за счет ингибирования сульфасалазином синтеза фолиевой кислоты, и, таким образом, может приводить к повышению риска побочных эффектов, что отмечалось у отдельных пациентов в нескольких исследованиях.
Метотрексат может снижать клиренс теофиллина. Поэтому при его комбинировании с метотрексатом необходим контроль концентрации теофиллина в крови.
В процессе терапии метотрексатом следует избегать избыточного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, кофеинсодержащих напитков, черного чая), поскольку в данной ситуации возможно снижение эффективности метотрексата ввиду возможного взаимодействия между ним и метилксантинами на уровне аденозиновых рецепторов.
Комбинирование метотрексата и лефлуномида может приводить к повышению риска панцитопении. Метотрексат повышает концентрацию меркаптопуринов в плазме крови. Поэтому при таком комбинировании может потребоваться коррекция дозы препаратов.
В процессе терапии метотрексатом не допускается выполнение иммунизаций живыми вакцинами.
Одновременное введение ингибиторов протонной помпы (омепразола, пантопразола, лансопразола) может приводить к замедлению или ингибированию почечной элиминации метотрексата и к повышению его концентрации в плазме крови с развитием признаков и симптомов токсичности метотрексата. При использовании препарата у пациентов, страдающих нарушением функции почек, следует соблюдать осторожность.
Регулярное употребление алкоголя и одновременное использование гепатотоксичных лекарственных средств повышает риск развития гепатотоксичности метотрексата.
Поэтому в процессе терапии метотрексатом необходимо тщательное наблюдение на предмет потенциального риска гепатотоксичности пациентов, одновременно получающих потенциально гепатотоксичные лекарственные средства (например, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин и ретиноиды). В период терапии метотрексатом также следует избегать употребления алкоголя.
Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфонамиды и п- аминообензойная кислота вытесняют метотрексат из связей с альбумином сыворотки крови и, таким образом, повышают его биодоступность (обеспечивая косвенное повышение его дозы).
Пробенецид и слабые органические кислоты могут также снижать канальцевую секрецию метотрексата и, таким образом, также приводить к косвенному повышению его дозы.
Антибиотики, в частности пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды и цефалотин, в отдельных случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, приводя к повышению его концентрации в сыворотке крови с возможным развитием его гематологической и желудочно-кишечной токсичности.
Ципрофлоксацин снижает канальцевую секрецию в почках. Поэтому пациенты, получающие комбинацию метотрексата с этим лекарственным средством, должны находиться под тщательным наблюдением.
Пероральные антибиотики, в частности тетрациклины, хлорамфеникол и неабсорбирующиеся антибиотики широкого спектра действия, могут снижать кишечную абсорбцию метотрексата или оказывать влияние на его кишечно-печеночную циркуляцию вследствие ингибирования кишечной флоры или подавления бактериального метаболизма.
При одновременном или предшествующем приеме препаратов, способных вызывать нежелательные эффекты со стороны костного мозга (например, сульфонамидов, комбинации триметоприма и сульфаметоксазола, хлорамфеникола, пириметамина), следует учитывать возможность развития выраженных нарушений гемопоэза.
Комбинирование с лекарственными средствами, вызывающими дефицит фолата в организме (например, сульфонамидами, комбинацией триметоприма и сульфаметоксазола), может усиливать токсичность метотрексата. Особую осторожность следует соблюдать при использовании метотрексата у пациентов, страдающих дефицитом фолиевой кислоты в организме.
С другой стороны, одновременное использование препаратов или витаминов, содержащих фолиниевую кислоту, фолиевую кислоту или их производные, может снижать эффективность метотрексата.Повышения токсичности метотрексата при его комбинировании с другими противоревматическими средствами (в частности, препаратами золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) обычно не ожидается.
Кроме того, комбинирование метотрексата и сульфасалазина может повышать эффективность первого за счет ингибирования сульфасалазином синтеза фолиевой кислоты, и, таким образом, может приводить к повышению риска побочных эффектов, что отмечалось у отдельных пациентов в нескольких исследованиях.
Метотрексат может снижать клиренс теофиллина. Поэтому при его комбинировании с метотрексатом необходим контроль концентрации теофиллина в крови.
В процессе терапии метотрексатом следует избегать избыточного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, кофеинсодержащих напитков, черного чая), поскольку в данной ситуации возможно снижение эффективности метотрексата ввиду возможного взаимодействия между ним и метилксантинами на уровне аденозиновых рецепторов.
Комбинирование метотрексата и лефлуномида может приводить к повышению риска панцитопении. Метотрексат повышает концентрацию меркаптопуринов в плазме крови. Поэтому при таком комбинировании может потребоваться коррекция дозы препаратов.
В процессе терапии метотрексатом не допускается выполнение иммунизаций живыми вакцинами.
Беременность и кормление грудью
Применение в период беременности
Метотрексат противопоказан в течение беременности. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность препарата, особенно в течение первого триместра. Была также показана тератогенность метотрексата у человека; описаны случаи индукции им внутриутробной гибели плодов и врожденных аномалий развития. При наблюдении за ограниченным количеством беременных, получавших метотрексат (42), отмечалось повышение частоты (1:14) аномалий развития (черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей). Однако при отмене метотрексата до зачатия беременность протекала нормально. У женщин, обладающих репродуктивным потенциалом, до начала терапии необходимо исключить беременность адекватными методами, например путем выполнения соответствующих анализов.
Контрацепция у мужчин и женщин
В период терапии метотрексатом женщины должны избегать наступления беременности; пациенты обоего пола, ведущие половую жизнь, должны использовать эффективные методы контрацепции в период терапии и в течение минимум 6 месяцев после ее завершения. Если, тем не менее, в течение этого периода отмечается наступление беременности, следует получить консультацию, учитывая риск неблагоприятных эффектов со стороны плода на фоне проводимой терапии.
Необходимо отметь, что оптимальный период между завершением терапии метотрексатом у одного из половых партнеров и наступлением беременности, точно не известен. Сведения, опубликованные литературе, свидетельствуют о том, что он может варьировать от 3 месяцев до 1 года.
Применение в период грудного кормления
Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может вызывать проявления токсичности у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, использование его в период грудного кормления противопоказано. Если использование данного препарата в период грудного кормления необходимо, до начала лечения следует прекратить грудное кормление.
Влияние на фертильность
Поскольку метотрексат может являться генотоксичным, женщинам, желающим иметь детей в будущем, рекомендуется получить консультацию в центре генетического консультирования, по возможности, до начала лечения; пациенты мужского пола перед началом терапии должны получить консультацию, касающуюся возможности консервирования спермы.
Метотрексат противопоказан в течение беременности. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность препарата, особенно в течение первого триместра. Была также показана тератогенность метотрексата у человека; описаны случаи индукции им внутриутробной гибели плодов и врожденных аномалий развития. При наблюдении за ограниченным количеством беременных, получавших метотрексат (42), отмечалось повышение частоты (1:14) аномалий развития (черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей). Однако при отмене метотрексата до зачатия беременность протекала нормально. У женщин, обладающих репродуктивным потенциалом, до начала терапии необходимо исключить беременность адекватными методами, например путем выполнения соответствующих анализов.
Контрацепция у мужчин и женщин
В период терапии метотрексатом женщины должны избегать наступления беременности; пациенты обоего пола, ведущие половую жизнь, должны использовать эффективные методы контрацепции в период терапии и в течение минимум 6 месяцев после ее завершения. Если, тем не менее, в течение этого периода отмечается наступление беременности, следует получить консультацию, учитывая риск неблагоприятных эффектов со стороны плода на фоне проводимой терапии.
Необходимо отметь, что оптимальный период между завершением терапии метотрексатом у одного из половых партнеров и наступлением беременности, точно не известен. Сведения, опубликованные литературе, свидетельствуют о том, что он может варьировать от 3 месяцев до 1 года.
Применение в период грудного кормления
Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может вызывать проявления токсичности у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, использование его в период грудного кормления противопоказано. Если использование данного препарата в период грудного кормления необходимо, до начала лечения следует прекратить грудное кормление.
Влияние на фертильность
Поскольку метотрексат может являться генотоксичным, женщинам, желающим иметь детей в будущем, рекомендуется получить консультацию в центре генетического консультирования, по возможности, до начала лечения; пациенты мужского пола перед началом терапии должны получить консультацию, касающуюся возможности консервирования спермы.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами
Поскольку в процессе лечения метотрексатом возможно развитие побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (в частности, утомляемости и головокружения), в отдельных случаях может нарушаться способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. В большей степени это применимо к ситуациям одновременного употребления алкоголя.
Побочное действие
Частота и степень тяжести нежелательных эффектов зависят от дозы и кратности введения препарата. Однако поскольку тяжелые нежелательные реакции могут развиваться даже при использовании препарата в низких дозах, необходимо осуществление регулярного врачебного наблюдения за пациентами через короткие промежутки времени.
Большинство нежелательных эффектов обратимы при раннем выявлении. При развитии таких нежелательных реакций необходимо снизить дозу препарата или временно прекратить лечение, начав соответствующие корригирующие мероприятия. Возобновление терапии метотрексатом после этого должно осуществляться с осторожностью, после тщательной оценки ее необходимости и с учетом возможного рецидива проявлений токсичности.
Ниже использовались следующие категории частоты встречаемости:
очень часто (≥ 1 из 10); часто (≥ 1 из 100, но < 1 из 10); нечасто (≥ 1 из 1000, но < 1 из 100); редко (≥ 1 из 10 000, но < 1 из 1000); очень редко (< 1 из 10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).
В каждой категории частоты встречаемости нежелательные эффекты перечислены в порядке снижения степени серьезности.
Возможно развитие следующих нежелательных реакций:
Инфекции и инвазии:
Нечасто: опоясывающий герпес.
Редко: сепсис.
Очень редко: простой герпес, гепатит.
Частота неизвестна: оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут приводить к летальному исходу), летальный сепсис, гистоплазмоз и криптококковый микоз, нокардиоз, диссеминированный простой герпес, инфекции, вызываемые цитомегаловирусом, в том числе пневмония, реактивация вирусного гепатита В и усугубление течения вирусного гепатита С.
Новообразования (включая кисты и полипы):
Нечасто: отдельные случаи лимфом1.
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем:
Часто: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
Нечасто: панцитопения, агранулоцитоз, нарушения гемопоэза.
Редко: мегалобластная анемия.
Очень редко: тяжелая миелосупрессия, апластическая анемия.
Частота неизвестна: лимфаденопатия, лимфопролиферативные нарушения (частично обратимые), эозинофилия и нейропения2.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Нечасто: тяжелые аллергические реакции, в том числе анафилактический шок.
Очень редко: гипогаммаглобулинемия.
Частота неизвестна: иммуносупрессия, повышение температуры тела3, аллергический васкулит.
Нарушения питания и обмена веществ:
Нечасто: сахарный диабет.
Психические нарушения:
Нечасто: депрессия.
Редко: колебания настроения, транзиторные нарушения восприятия.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто: головная боль, утомляемость, сонливость, парестезия.
Нечасто: гемипарез, головокружение, спутанность сознания, судорожные припадки, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия (при парентеральном введении).
Редко: парез, нарушения речи, в том числе дизартрия и афазия.
Очень редко: боль, миастения конечностей, дисгевзия (металлический привкус во рту), острый асептический менингит, менингизм (паралич, рвота).
Нарушения со стороны органа зрения:
Редко: тяжелые нарушения зрения (снижение четкости зрения), тяжелая дизопия неясной этиологии.
Очень редко: конъюнктивит.
Нарушения со стороны сердца:
Редко: артериальная гипотензия.
Очень редко: перикардит, выпот в полости перикарда, тампонада перикарда.
Нарушения со стороны сосудистой системы:
Нечасто: васкулит (являвшийся симптомом тяжелой токсичности).
Редко: тромбоэмболии4.
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения:
Часто: осложнения со стороны легких вследствие интерстициального альвеолита / пневмонита, в том числе с летальным исходом5.
Нечасто: фиброз легких, плевральный выпот.
Редко: фарингит, остановка дыхания.
Очень редко: пневмоцистная пневмония, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта6:
Очень часто: потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, воспаление и изъязвление слизистой оболочки полости рта и глотки7.
Часто: диарея7.
Нечасто: изъязвление желудочно-кишечного тракта и кровотечение, панкреатит.
Редко: энтерит, мелена, гингивит.
Очень редко: рвота с кровью.
Частота неизвестна: неинфекционный перитонит.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы:
Очень часто: повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина).
Нечасто: стеатоз, фиброз и цирроз печени8; снижение концентрации альбумина в сыворотке крови.
Редко: острый гепатит и гепатотоксичность.
Очень редко: острый некроз печени.
Частота неизвестна: печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:
Часто: экзантема, эритема, зуд
Нечасто: крапивница, фотосенсибилизация, усиление пигментации кожи, алопеция, образование узелков, болезненные изменения псориатических бляшек, тяжелые токсические реакции: герпетиформные кожные высыпания, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Редко: усиление пигментации ногтей, онихолизис, акне, петехии, экхимозы, полиморфная эритема, кожные эритематозные высыпания.
Очень редко: острая паронихия, фурункулез, телеангиоэктазии.
Частота неизвестна: нарушение заживления ран.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:
Нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз.
Редко: стрессовый перелом.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы:
Нечасто: воспаление и изъязвление слизистой мочевого пузыря (возможно с гематурией), дизурия.
Редко: азотемия
Очень редко: протеинурия.
Осложнения беременности, послеродового и перинатального периода:
Нечасто: аномалии развития у плода.
Редко: аборт.
Очень редко: внутриутробная гибель плода.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
Нечасто: воспаление и изъязвление слизистой влагалища.
Редко: олигоспермия, нарушения менструального цикла, регрессирующие после завершения терапии.
Очень редко: нарушения овогенеза, сперматогенеза, отсутствие либидо, импотенция, выделения из влагалища, бесплодие.
Системные нарушения и осложнения в месте введения:
Нечасто: после внутримышечного введения - местные нежелательные реакции (ощущение жжения) или повреждение (образование стерильного абсцесса, деструкция жировой клетчатки) ткани в месте инъекции.
Очень редко: повышение температуры тела9.
1В ряде случаев разрешается после завершения терапии метотрексатом.
2Первыми признаками этих угрожающих жизни осложнений могут являться: повышение температуры тела, саднение в глотке, изъязвление слизистой полости рта, гриппоподобный синдром, выраженная слабость, носовое кровотечение и дерматоррагия. При значительном снижении количества форменных элементов крови терапию метотрексатом следует немедленно прекратить.
3Необходимо исключить бактериальный и грибковый сепсис!
4В том числе артериальный и церебральный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбоэмболия легочной артерии).
5Вероятность не зависит от дозы и длительности терапии метотрексатом.
6При развитии диареи или изъязвления слизистой полости рта и глотки может потребоваться временное прекращение терапии вследствие риска перфорации желудочно- кишечного тракта и геморрагического энтерита.
7Особенно в течение первых 24-48 часов после введения.
8Встречаются часто, несмотря на регулярный мониторинг и нормальные значения активности печеночных ферментов.
9Подкожное введение метотрексата характеризуется хорошей местной переносимостью. До настоящего времени отмечались лишь местные кожные реакции легкой степени тяжести, количество которых снижалось по мере продолжения терапии.
Нежелательные реакции, обычно отмечающиеся при использовании более высоких доз метотрексата при злокачественных опухолях:
Нечасто: тяжелая нефропатия, почечная недостаточность.
Очень редко: необычные ощущения в голове, преходящая слепота, утрата зрения.
Большинство нежелательных эффектов обратимы при раннем выявлении. При развитии таких нежелательных реакций необходимо снизить дозу препарата или временно прекратить лечение, начав соответствующие корригирующие мероприятия. Возобновление терапии метотрексатом после этого должно осуществляться с осторожностью, после тщательной оценки ее необходимости и с учетом возможного рецидива проявлений токсичности.
Ниже использовались следующие категории частоты встречаемости:
очень часто (≥ 1 из 10); часто (≥ 1 из 100, но < 1 из 10); нечасто (≥ 1 из 1000, но < 1 из 100); редко (≥ 1 из 10 000, но < 1 из 1000); очень редко (< 1 из 10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).
В каждой категории частоты встречаемости нежелательные эффекты перечислены в порядке снижения степени серьезности.
Возможно развитие следующих нежелательных реакций:
Инфекции и инвазии:
Нечасто: опоясывающий герпес.
Редко: сепсис.
Очень редко: простой герпес, гепатит.
Частота неизвестна: оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут приводить к летальному исходу), летальный сепсис, гистоплазмоз и криптококковый микоз, нокардиоз, диссеминированный простой герпес, инфекции, вызываемые цитомегаловирусом, в том числе пневмония, реактивация вирусного гепатита В и усугубление течения вирусного гепатита С.
Новообразования (включая кисты и полипы):
Нечасто: отдельные случаи лимфом1.
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем:
Часто: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
Нечасто: панцитопения, агранулоцитоз, нарушения гемопоэза.
Редко: мегалобластная анемия.
Очень редко: тяжелая миелосупрессия, апластическая анемия.
Частота неизвестна: лимфаденопатия, лимфопролиферативные нарушения (частично обратимые), эозинофилия и нейропения2.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Нечасто: тяжелые аллергические реакции, в том числе анафилактический шок.
Очень редко: гипогаммаглобулинемия.
Частота неизвестна: иммуносупрессия, повышение температуры тела3, аллергический васкулит.
Нарушения питания и обмена веществ:
Нечасто: сахарный диабет.
Психические нарушения:
Нечасто: депрессия.
Редко: колебания настроения, транзиторные нарушения восприятия.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто: головная боль, утомляемость, сонливость, парестезия.
Нечасто: гемипарез, головокружение, спутанность сознания, судорожные припадки, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия (при парентеральном введении).
Редко: парез, нарушения речи, в том числе дизартрия и афазия.
Очень редко: боль, миастения конечностей, дисгевзия (металлический привкус во рту), острый асептический менингит, менингизм (паралич, рвота).
Нарушения со стороны органа зрения:
Редко: тяжелые нарушения зрения (снижение четкости зрения), тяжелая дизопия неясной этиологии.
Очень редко: конъюнктивит.
Нарушения со стороны сердца:
Редко: артериальная гипотензия.
Очень редко: перикардит, выпот в полости перикарда, тампонада перикарда.
Нарушения со стороны сосудистой системы:
Нечасто: васкулит (являвшийся симптомом тяжелой токсичности).
Редко: тромбоэмболии4.
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения:
Часто: осложнения со стороны легких вследствие интерстициального альвеолита / пневмонита, в том числе с летальным исходом5.
Нечасто: фиброз легких, плевральный выпот.
Редко: фарингит, остановка дыхания.
Очень редко: пневмоцистная пневмония, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта6:
Очень часто: потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, воспаление и изъязвление слизистой оболочки полости рта и глотки7.
Часто: диарея7.
Нечасто: изъязвление желудочно-кишечного тракта и кровотечение, панкреатит.
Редко: энтерит, мелена, гингивит.
Очень редко: рвота с кровью.
Частота неизвестна: неинфекционный перитонит.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы:
Очень часто: повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина).
Нечасто: стеатоз, фиброз и цирроз печени8; снижение концентрации альбумина в сыворотке крови.
Редко: острый гепатит и гепатотоксичность.
Очень редко: острый некроз печени.
Частота неизвестна: печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:
Часто: экзантема, эритема, зуд
Нечасто: крапивница, фотосенсибилизация, усиление пигментации кожи, алопеция, образование узелков, болезненные изменения псориатических бляшек, тяжелые токсические реакции: герпетиформные кожные высыпания, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Редко: усиление пигментации ногтей, онихолизис, акне, петехии, экхимозы, полиморфная эритема, кожные эритематозные высыпания.
Очень редко: острая паронихия, фурункулез, телеангиоэктазии.
Частота неизвестна: нарушение заживления ран.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:
Нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз.
Редко: стрессовый перелом.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы:
Нечасто: воспаление и изъязвление слизистой мочевого пузыря (возможно с гематурией), дизурия.
Редко: азотемия
Очень редко: протеинурия.
Осложнения беременности, послеродового и перинатального периода:
Нечасто: аномалии развития у плода.
Редко: аборт.
Очень редко: внутриутробная гибель плода.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
Нечасто: воспаление и изъязвление слизистой влагалища.
Редко: олигоспермия, нарушения менструального цикла, регрессирующие после завершения терапии.
Очень редко: нарушения овогенеза, сперматогенеза, отсутствие либидо, импотенция, выделения из влагалища, бесплодие.
Системные нарушения и осложнения в месте введения:
Нечасто: после внутримышечного введения - местные нежелательные реакции (ощущение жжения) или повреждение (образование стерильного абсцесса, деструкция жировой клетчатки) ткани в месте инъекции.
Очень редко: повышение температуры тела9.
1В ряде случаев разрешается после завершения терапии метотрексатом.
2Первыми признаками этих угрожающих жизни осложнений могут являться: повышение температуры тела, саднение в глотке, изъязвление слизистой полости рта, гриппоподобный синдром, выраженная слабость, носовое кровотечение и дерматоррагия. При значительном снижении количества форменных элементов крови терапию метотрексатом следует немедленно прекратить.
3Необходимо исключить бактериальный и грибковый сепсис!
4В том числе артериальный и церебральный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбоэмболия легочной артерии).
5Вероятность не зависит от дозы и длительности терапии метотрексатом.
6При развитии диареи или изъязвления слизистой полости рта и глотки может потребоваться временное прекращение терапии вследствие риска перфорации желудочно- кишечного тракта и геморрагического энтерита.
7Особенно в течение первых 24-48 часов после введения.
8Встречаются часто, несмотря на регулярный мониторинг и нормальные значения активности печеночных ферментов.
9Подкожное введение метотрексата характеризуется хорошей местной переносимостью. До настоящего времени отмечались лишь местные кожные реакции легкой степени тяжести, количество которых снижалось по мере продолжения терапии.
Нежелательные реакции, обычно отмечающиеся при использовании более высоких доз метотрексата при злокачественных опухолях:
Нечасто: тяжелая нефропатия, почечная недостаточность.
Очень редко: необычные ощущения в голове, преходящая слепота, утрата зрения.
Передозировка
Симптомы передозировки
На практике зарегистрировано, что в процессе применения передозировка метотрексатом обычно возникала при его пероральном приеме (внутрь), но также возможна и при внутривенном и внутримышечном введении. В сообщениях о передозировке при приеме внутрь сообщалось, что пациенты принимали недельную дозу ежедневно. Симптомы передозировки, отмеченные при его приеме внутрь, свидетельствуют о поражении кроветворной системы и желудочно-кишечного тракта.
Они включают лейкопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, мукозит, стоматит, изъязвление слизистой полости рта, тошноту, рвоту, изъязвление слизистой желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечное кровотечение. У некоторых пациентов передозировка может протекать бессимптомно.
Сообщалось о летальных исходах в результате передозировки. В этих случаях также отмечалось развитие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.
Лечение передозировки
Специфическим антидотом метотрексата, нейтрализующим его нежелательные токсические эффекты, является кальция фолинат.
При снижении количества лейкоцитов на фоне терапии метотрексатом в низкой дозе (например, 6-12 мг) первая доза кальция фолината может быть введена внутривенно или внутримышечно в кратчайшие возможные сроки, затем введения повторяют минимум 4 раза в той же дозе, с интервалами 3-6 часов.
При массивной передозировке может потребоваться гидратация пациента и подщелачивание мочи с целью профилактики преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не продемонстрировали эффекта в улучшении элиминации метотрексата. Об эффективном удалении метотрексата сообщалось при проведении острого интермиттирующего гемодиализа на диализаторе с высокой интенсивностью потока.
У больных ревматоидным артритом, полиартритными формами ювенильного идиопатического артрита, псориатическим артритом или обыкновенным псориазом введение фолиевой или фолиниевой кислот может снижать токсичность метотрексата (симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта, воспаления слизистой полости рта, алопеции и повышения активности печеночных ферментов). Перед использованием препаратов фолиевой кислоты рекомендуется оценить концентрацию витамина B12, поскольку введение фолиевой кислоты может маскировать дефицит витамина В12, особенно у взрослых в возрасте старше 50 лет.
На практике зарегистрировано, что в процессе применения передозировка метотрексатом обычно возникала при его пероральном приеме (внутрь), но также возможна и при внутривенном и внутримышечном введении. В сообщениях о передозировке при приеме внутрь сообщалось, что пациенты принимали недельную дозу ежедневно. Симптомы передозировки, отмеченные при его приеме внутрь, свидетельствуют о поражении кроветворной системы и желудочно-кишечного тракта.
Они включают лейкопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, мукозит, стоматит, изъязвление слизистой полости рта, тошноту, рвоту, изъязвление слизистой желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечное кровотечение. У некоторых пациентов передозировка может протекать бессимптомно.
Сообщалось о летальных исходах в результате передозировки. В этих случаях также отмечалось развитие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.
Лечение передозировки
Специфическим антидотом метотрексата, нейтрализующим его нежелательные токсические эффекты, является кальция фолинат.
При снижении количества лейкоцитов на фоне терапии метотрексатом в низкой дозе (например, 6-12 мг) первая доза кальция фолината может быть введена внутривенно или внутримышечно в кратчайшие возможные сроки, затем введения повторяют минимум 4 раза в той же дозе, с интервалами 3-6 часов.
При массивной передозировке может потребоваться гидратация пациента и подщелачивание мочи с целью профилактики преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не продемонстрировали эффекта в улучшении элиминации метотрексата. Об эффективном удалении метотрексата сообщалось при проведении острого интермиттирующего гемодиализа на диализаторе с высокой интенсивностью потока.
У больных ревматоидным артритом, полиартритными формами ювенильного идиопатического артрита, псориатическим артритом или обыкновенным псориазом введение фолиевой или фолиниевой кислот может снижать токсичность метотрексата (симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта, воспаления слизистой полости рта, алопеции и повышения активности печеночных ферментов). Перед использованием препаратов фолиевой кислоты рекомендуется оценить концентрацию витамина B12, поскольку введение фолиевой кислоты может маскировать дефицит витамина В12, особенно у взрослых в возрасте старше 50 лет.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые средства; антиметаболиты, аналоги фолиевой кислоты.
Код АТХ: L01BA01.
Код АТХ: L01BA01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Метотрексат представляет собой антагонист фолиевой кислоты, принадлежащий к классу цитотоксических препаратов, носящих название антиметаболитов. Его эффект обусловлен конкурентным ингибированием фермента дигидрофолатредуктазы и, таким образом, ингибированием синтеза ДНК. В настоящее время неясно, обусловлен ли эффект метотрексата при псориазе, псориатическом артрите и хроническом полиартрите его противовоспалительным или иммуносупрессивным действием, а также то, в какой степени индуцированное метотрексатом повышение внеклеточной концентрации аденозина в очаге воспаления способствует реализации этих эффектов.
Фармакокинетика
После перорального приема метотрексат абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. При использовании в низких дозах (7,5-80 мг/м2 площади поверхности тела) средняя биодоступность метотрексата составляет приблизительно 70 %, хотя возможна значительная меж- и внутрииндивидуальная вариабельность (25-100 %). Максимальные концентрации препарата в плазме крови достигаются через 1-2 часа. Подкожное, внутривенное и внутримышечное введение характеризуется сравнимой биодоступностью. Приблизительно 50 % метотрексата связано с белками сыворотки крови. После распределения в ткани организма высокие концентрации препарата создаются в печени, почках и селезенке, где препарат присутствует в виде полиглутаматов и может задерживаться на срок от нескольких недель до нескольких месяцев. При использовании в низких дозах метотрексат проникает в спинномозговую жидкость в минимальных количествах, однако при высоких дозах (300 мг/кг массы тела) концентрации метотрексата в ликворе составляют 4-7 мкг/мл. Средний терминальный период полувыведения препарата составляет 6-7 часов и характеризуется значительной вариабельностью (3-17 часов). Возможно удлинение периода полувыведения в ≤ 4 раза относительно обычных значений у пациентов, имеющих выпоты в третьем пространстве (плевральный выпот, асцит). Приблизительно 10 % введенной дозы метотрексата метаболизируется в печени. Основной метаболит препарата - 7-гидроксиметотрексат.
Метотрексат экскретируется преимущественно в неизмененном виде, главным образом - почками, путем клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальных извитых канальцах. Приблизительно 5-20 % метотрексата и 1-5 % 7-гидроксиметотрексата элиминируется с желчью. Имеет место выраженная кишечно-печеночная рециркуляция.
У больных почечной недостаточностью элиминация метотрексата значительно замедляется. Сведения о возможности замедления элиминации при печеночной недостаточности отсутствуют.
У крыс и обезьян метотрексат проникает через плацентарный барьер.
Несовместимость
Метотрексат Сандоз не должен смешиваться с другими лекарственными средствами.
Метотрексат представляет собой антагонист фолиевой кислоты, принадлежащий к классу цитотоксических препаратов, носящих название антиметаболитов. Его эффект обусловлен конкурентным ингибированием фермента дигидрофолатредуктазы и, таким образом, ингибированием синтеза ДНК. В настоящее время неясно, обусловлен ли эффект метотрексата при псориазе, псориатическом артрите и хроническом полиартрите его противовоспалительным или иммуносупрессивным действием, а также то, в какой степени индуцированное метотрексатом повышение внеклеточной концентрации аденозина в очаге воспаления способствует реализации этих эффектов.
Фармакокинетика
После перорального приема метотрексат абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. При использовании в низких дозах (7,5-80 мг/м2 площади поверхности тела) средняя биодоступность метотрексата составляет приблизительно 70 %, хотя возможна значительная меж- и внутрииндивидуальная вариабельность (25-100 %). Максимальные концентрации препарата в плазме крови достигаются через 1-2 часа. Подкожное, внутривенное и внутримышечное введение характеризуется сравнимой биодоступностью. Приблизительно 50 % метотрексата связано с белками сыворотки крови. После распределения в ткани организма высокие концентрации препарата создаются в печени, почках и селезенке, где препарат присутствует в виде полиглутаматов и может задерживаться на срок от нескольких недель до нескольких месяцев. При использовании в низких дозах метотрексат проникает в спинномозговую жидкость в минимальных количествах, однако при высоких дозах (300 мг/кг массы тела) концентрации метотрексата в ликворе составляют 4-7 мкг/мл. Средний терминальный период полувыведения препарата составляет 6-7 часов и характеризуется значительной вариабельностью (3-17 часов). Возможно удлинение периода полувыведения в ≤ 4 раза относительно обычных значений у пациентов, имеющих выпоты в третьем пространстве (плевральный выпот, асцит). Приблизительно 10 % введенной дозы метотрексата метаболизируется в печени. Основной метаболит препарата - 7-гидроксиметотрексат.
Метотрексат экскретируется преимущественно в неизмененном виде, главным образом - почками, путем клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальных извитых канальцах. Приблизительно 5-20 % метотрексата и 1-5 % 7-гидроксиметотрексата элиминируется с желчью. Имеет место выраженная кишечно-печеночная рециркуляция.
У больных почечной недостаточностью элиминация метотрексата значительно замедляется. Сведения о возможности замедления элиминации при печеночной недостаточности отсутствуют.
У крыс и обезьян метотрексат проникает через плацентарный барьер.
Несовместимость
Метотрексат Сандоз не должен смешиваться с другими лекарственными средствами.
Срок годности
2 года. Не использовать после окончания срока годности.
Шприц необходимо использовать сразу после вскрытия.
Шприц необходимо использовать сразу после вскрытия.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке с целью защиты от света.
Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте. Не замораживать.
Специальные меры предосторожности при утилизации и других видах работ
Только для однократного применения.
Препарат является токсичным, что требует соблюдения специальных мер предосторожности при работе и утилизации.
Персонал должен быть обучен правилам работы с цитостатиками и работать с препаратом в защитной одежде, очках, одноразовых перчатках и маске.
Беременные женщины не должны контактировать с метотрексатом.
При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо сразу промыть загрязненное место большим количеством воды с мылом или раствором натрия бикарбоната. Необходимо обратиться за медицинской помощью.
Весь неиспользованный остаток препарата и загрязненные им материалы необходимо утилизировать в соответствии с требованиями местных нормативных актов, касающихся цитостатиков.
Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте. Не замораживать.
Специальные меры предосторожности при утилизации и других видах работ
Только для однократного применения.
Препарат является токсичным, что требует соблюдения специальных мер предосторожности при работе и утилизации.
Персонал должен быть обучен правилам работы с цитостатиками и работать с препаратом в защитной одежде, очках, одноразовых перчатках и маске.
Беременные женщины не должны контактировать с метотрексатом.
При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо сразу промыть загрязненное место большим количеством воды с мылом или раствором натрия бикарбоната. Необходимо обратиться за медицинской помощью.
Весь неиспользованный остаток препарата и загрязненные им материалы необходимо утилизировать в соответствии с требованиями местных нормативных актов, касающихся цитостатиков.
Упаковка
Шприцы по 10 мг /0,5 мл; 15 мг /0,75 мл; 20 мг/1 мл раствора для инъекций, изготовленные из бесцветного стекла (I типа) с эластомерным колпачком и поршнем с эластомерной пробкой.
По 1 шприцу вместе с инъекционной иглой, упакованные в запаянный прозрачный контейнер, и инструкцией по применению в картонной коробке. Размер упаковки: 1 шприц и 4 х 1 шприц. На рынке могут быть представлены шприцы не всех объемов.
Информация о производителе
«Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ», Мондзеештрассе 11, А-4866 Унтерах, Австрия.
Владелец регистрационного удостоверения
«Сандоз Фармасьютикалз д.д.», Веровшкова 57, Любляна, Словения
По 1 шприцу вместе с инъекционной иглой, упакованные в запаянный прозрачный контейнер, и инструкцией по применению в картонной коробке. Размер упаковки: 1 шприц и 4 х 1 шприц. На рынке могут быть представлены шприцы не всех объемов.
Информация о производителе
«Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ», Мондзеештрассе 11, А-4866 Унтерах, Австрия.
Владелец регистрационного удостоверения
«Сандоз Фармасьютикалз д.д.», Веровшкова 57, Любляна, Словения
