Ламолеп таблетки: инструкция по применению

Действующие вещества: 25 мг, 50 мг или 100 мг ламотриджина в каждой таблетке.

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия карбоксиметилкрахмал тип «А», целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат (таблетки 25 мг – 16,25 мг; таблетки 50 мг – 32,5 мг; таблетки 100 мг – 65 мг).

Ламолеп таблетки 25 мг

Белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки с гравировкой «L25» на одной стороне.

Ламолеп таблетки 50 мг

Белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки с гравировкой «L50» на одной стороне.

Ламолеп таблетки 100 мг

Белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки с гравировкой 100» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа: прочие противоэпилептические препараты Код ATX: N03AX09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Результаты фармакологических исследований показали, что ламотриджин является вольтажзависимым блокатором потенциалзависимых натриевых каналов, действие которого обусловлено частотой использования канала. Препарат подавляет активность постоянно возбуждающихся нейронов и ингибирует высвобождение глутамата (нейромедиатора, который играет ключевую роль в развитии эпилептических припадков). Указанные эффекты, вероятно, обуславливают противосудорожную активность ламотриджина.

В отличие от этого, механизмы, обеспечивающие терапевтическую активность препарата при биполярном расстройстве, не установлены, однако, вероятно, влияние на потенциалзависимые натриевые каналы имеет большое значение.

Фармакологические эффекты

В тестах, разработанных для оценки влияния лекарственных средств на центральную нервную систему, результаты применения ламотриджина в дозе 240 мг у здоровых добровольцев не отличались от применения плацебо, в то время как фенитоин в дозе 1000 мг, так и диазепам в дозе 10 мг оказывали значительное негативное влияние на точную визуально-моторную координацию и движение глаз, нарушая при этом равновесие тела и вызывая субъективный седативный эффект.

В другом исследовании однократный прием внутрь карбамазепина 600 мг значительно ухудшал точную визуально-моторную координацию и движение глаз, нарушал равновесие тела, приводил к увеличению пульса, в то время как результаты приема ламотриджина в дозах 150 мг и 300 мг не отличались от результатов приема плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность у детей в возрасте от 1 до 24 месяцев Эффективность и безопасность дополнительной терапии у детей с парциальными припадками в возрасте от 1 до 24 месяцев были оценены в небольшом двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с отменой препарата. У 177 пациентов был начат прием препарата с применением режима титрования, схожего с применяемым у детей в возрасте от 2 до 12 лет. Таблетки ламотриджина 2 мг представляют собой наименьшую доступную дозировку, поэтому в некоторых случаях стандартный режим дозирования был скорректирован в ходе фазы титрования (например, путем приема таблеток дозировкой 2 мг через день, если рассчитанная доза была ниже 2 мг). Концентрации в сыворотке крови измерялись в конце второй недели титрования, последующие дозы снижались или не повышались, если концентрация превышала 0,41 мкг/мл - ожидаемую концентрацию у взрослых в данной временной точке. В конце второй недели некоторым пациентам потребовалось снижение дозы до 90%. 38 пациентов, ответивших на лечение (снижение частоты припадков > 40%), были рандомизированы на прием плацебо или продолжение приема ламотриджина. Процент пациентов, для которых лечение оказалось неэффективным, составил 84% (16 из 19 пациентов) в группе плацебо и 58% (11 из 19 пациентов) в группе приема ламотриджина. Разница не являлась статистически значимой: 26,3%, 95% доверительный интервал -2,6% <>50,2%, р=0,07.

Ламотриджин в дозе 1-15 мг/кг/сут принимали 256 пациентов в возрасте от 1 до 24 месяцев в течение до 72 недель. Профиль безопасности ламотриджина у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет был схож с профилем у детей старшего возраста, за исключением того, что клинически значимое ухудшение припадков (≥ 50%) чаще регистрировалось у детей в возрасте до двух лет (26%) по сравнению со старшими детьми (14%).

Клиническая эффективность и безопасность при синдроме Леннокса-Гасто Данные по монотерапии припадков при синдроме Леннокса-Гасто отсутствуют.

Клиническая эффективность в предотвращении эпизодов мании и депрессии у пациентов с биполярными расстройствами

Эффективность ламотриджина в предотвращении эпизодов мании и депрессии у пациентов с биполярным расстройством 1 типа была показана в двух клинических исследованиях.

Исследование SCAB2003 – многоцентровое двойное слепое, контролируемое с помощью двух плацебо и литий-контролируемое рандомизированное исследование для оценки применения фиксированной дозы ламотриджина в целях долгосрочной профилактики рецидивов депрессии и/или мании у пациентов с биполярным расстройством I типа, у которых незадолго до включения или при включении в исследование наблюдался большой депрессивный эпизод. После стабилизации с использованием ламотриджина в качестве монотерапии или дополнительной терапии пациенты были рандомизированы в 5 групп, получавших ламотриджин (50, 200, 400 мг/сут), литий (содержание в сыворотке крови 0,8-1,1 ммоль/л) или плацебо в течение периода не более 76 недель (18 месяцев). Первичной конечной точкой исследования являлось «время до начала терапевтического вмешательства (дополнительной фармакотерапии или электрошоковой терапии) с целью контроля эпизода мании и депрессии». Исследование SCAB2006 имело схожий с исследованием SCAB2003 дизайн, однако его отличие состояло в оценке изменяемой дозы ламотриджина (100-400 мг/сут), в исследование включались пациенты с биполярным расстройством I типа, у которых незадолго до включения или при включении в исследование наблюдался маниакальный эпизод. Результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1. Резюме результатов исследований эффективности ламотриджина в предотвращении расстройств мании и депрессии у пациентов с биполярным расстройством I типа

Соотношение пациентов, у которых на 76 неделю лечения не было зарегистрировано явлений
	Исследование SCAB2003 Биполярное расстройство I типа			Исследование SCAB2006 Биполярное расстройство I типа
Критерий включения	Большой депрессивный эпизод			Большой маниакальный эпизод
	Ламотриджин	Литий	Плацебо	Ламотриджин	Литий	Плацебо
Отсутствиедополнительноговмешательства	0,22	0,21	0,12	0,17	0,24	0,04
р-значение, Логранговый критерий	0,004	0,006		0,023	0,006
Время до депрессии	0,51	0,46	0,41	0,82	0,71	0,40
р-значение, Логранговый критерий	0,047	0,209		0,015	0,167	'
Время до мании	0,70	0,86	0,67	0,53	0,64	0,37
р-значение, Логранговый критерий	0,339	0,026		0,280	0,006

В результате вспомогательного анализа времени до возникновения первого эпизода депрессии и до первого эпизода мании/гипомании/смешанного эпизода, было установлено, что время до возникновения первого эпизода депрессии было значительно больше в группе ламотриджина по сравнению с группой плацебо, в то время как разница во времени возникновения первого эпизода мании/гипомании/смешанного эпизода в группах плацебо и ламотриджина не являлась статистически значимой.

Эффективность ламотриджина в комбинации со стабилизаторами настроения не была в достаточной мере изучена.

Исследование влияния ламотриджина на сердечную проводимость В ходе исследования у здоровых добровольцев оценивалось влияние повторных доз ламотриджина (до 400 мг/сут) на сердечную проводимость на основе ЭКГ в 12 отведениях. Клинически значимого влияния ламотриджина на удлинение интервала QT по сравнению с плацебо выявлено не было.

Фармакокинетика.

Всасывание

Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника, практически не подвергаясь пресистемному метаболизму первого прохождения. Максимальная концентрация в плазме достигается приблизительно через 2,5 ч после перорального приема препарата. Время достижения максимальной концентрации слегка увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной. Наблюдаются значительные межиндивидуальные колебания максимальной концентрации в равновесном состоянии, однако, с редкими колебаниями у каждого отдельного человека.

Распределение

Ламотриджин связывается с белками плазмы приблизительно на 55 %; маловероятно, чтобы высвобождение препарата из связи с белком могло приводить к развитию токсического эффекта.

Объем распределения составляет 0,92-1,22 л/кг.

Метаболизм

В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент УДФ-глюкуронилтрансфераза. Ламотриджин индуцирует свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Однако нет данных, подтверждающих, что ламотриджин влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов (ПЭП) и что между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися ферментами системы цитохрома Р450, возможно взаимодействие.

Выведение

У здоровых добровольцев кажущийся плазменный клиренс ламотриджина составляет примерно 30 мл/мин. Ламотриджин метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся почками. Менее 10% ламотриджина выделяется с мочой в неизмененном виде. Только около 2% производных ламотриджина выводится с калом. Клиренс и период полувыведения препарата не зависят от дозы. Период полувыведения у здоровых людей составляет в среднем 33 часа (от 14 до 103 часов). У пациентов с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса ламотриджина на 32% по сравнению с контрольной группой, что, однако, не выходило за границы нормальных значений для общей популяции.

На период полувыведения ламотриджина большое влияние оказывают совместно принимаемые лекарственные препараты. Средний период полувыведения снижается приблизительно до 14 ч при одновременном применении с препаратами, индуцирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 70 ч при совместном применении с вальпроатом (см. раздел „Способ применения и дозы”).

Линейность

Фармакокинетика ламотриджина линейна вплоть до наибольшей разовой исследованной дозы 450 мг.

Особые группы пациентов

Дети

У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых (наиболее высок у детей до 5 лет). Период полувыведения ламотриджина у детей, как правило, короче, чем у взрослых, его среднее значение составляет приблизительно 7 ч при одновременном применении с препаратами, индуцирующими „печеночные” ферменты, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45-50 ч при совместном применении с вальпроатом (см. раздел „Способ применения и дозы”).

Дети в возрасте от 2 до 26 месяцев

У 143 детей в возрасте от 2 до 26 месяцев с массой тела от 3 до 16 кг клиренс был снижен по сравнению с детьми более старшего возраста с такой же массой тела, получающими такие же пероральные дозы лекарственного средства на килограмм массы тела, как и дети старше 2 лет. Средний период полувыведения составил 23 часа у детей младше 26 месяцев, получающих препараты, индуцирующие «печеночные» ферменты, 136 часов - при совместном применении с вальпроатом и 38 часов - у пациентов, не получающих индукторы/ингибиторы «печеночных» ферментов. Межиндивидуальная вариабельность клиренса ламотриджина после приема внутрь была высокой в группе детей в возрасте от 2 до 26 месяцев (47%). Предполагаемые концентрации ламотриджина в сыворотке крови у детей в возрасте от 2 до 26 месяцев были в основном в том же диапазоне, что и у более старших детей, хотя, вероятно, у некоторых детей с массой тела менее 10 кг должны наблюдаться более высокие величины Сmах.

Пожилые пациенты

Результаты фармакокинетического анализа популяции, включающей как молодых, так и пожилых пациентов с эпилепсией, вовлеченных в одни и те же исследования, показали, что клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина у пациентов пожилого возраста в сравнении с молодыми пациентами отсутствуют. После однократных доз клиренс снижался на 12%, с 35 мл/мин в возрасте 20 лет до 31 мл/мин в возрасте 70 лет. Снижение после 48 недель лечения составило 10%, от 41 до 37 мл/мин в группах молодых и пожилых пациентов. Кроме того, фармакокинетика ламотриджина изучалась у 12 здоровых пожилых добровольцев после однократного приема 150 мг. Средний клиренс ламотриджина у пожилых пациентов (0,39 мл/мин/кг) находится в диапазоне средних величин клиренса (0,31-0,65 мл/мин/кг), полученных в девяти исследованиях с участием взрослых, не относящихся к группе пожилых, которые принимали однократные дозы от 30 до 450 мг.

Почечная недостаточность

12 добровольцам с хронической почечной недостаточностью и 6 другим пациентам, находящимся на гемодиализе, был назначен ламотриджин 100 мг однократно. Средний клиренс ламотриджина составил 0,42 мл/мин/кг у пациентов с хронической почечной недостаточностью, 0,33 мл/мин/кг между сеансами гемодиализа и 1,57 мл/мин/кг во время гемодиализа по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы составил 42,9 часов у пациентов с хронической почечной недостаточностью, 57,4 часа между сеансами гемодиализа и 13 часов во время гемодиализа по сравнению с 26,2 часами у здоровых добровольцев. В среднем, около 20% (диапазон от

до 35,1) от количества ламотриджина в организме выводилось в ходе четырехчасового сеанса гемодиализа. В данной группе пациентов при выборе начальных доз ламотриджина следует учитывать прием сопутствующих лекарственных средств; при значительном снижении функции почек может потребоваться снижение поддерживающей дозы ламотриджина (см. разделы „Способ применения и дозы” и „Меры предосторожности”).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетическое исследование при однократном приеме препарата было проведено у 24 пациентов с различной степенью печеночной недостаточности и 12 здоровых добровольцев в качестве группы контроля. Медианный клиренс ламотриджина составил 0,31, 0,24 или 0,10 мл/мин/кг у пациентов с печеночной недостаточностью класс А, В или С (по классификации Чайлд-Пью), соответственно, по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Начальная, возрастающая и поддерживающая дозы, как правило, должны быть снижены у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. раздел „Способ применения и дозы”).

Эпилепсия;

Взрослые и подростки 13 лет и старше

- в качестве дополнительной или монотерапии парциальных и генерализованных припадков, в том числе тонико-клонических судорог.

- припадки, связанные с синдромом Леннокса-Гасто. Ламолеп применяется в качестве дополнительной терапии у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто, также препарат может применяться в качестве препарата первого выбора для лечения эпилепсии (ПЭП).

Дети и подростки в возрасте от 2 до 12 лет

- В качестве дополнительной терапии парциальных и генерализованных припадков, в том числе тонико-клонических судорог, а также судорог, связанных с синдромом Леннокса-Гасто.

- Монотерапия малых эпилептических припадков.

Биполярное расстройство

Взрослые 18 лет и старше

- Профилактика депрессивных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством личности 1 типа, имеющих, главным образом, эпизоды депрессии (см. раздел „Фармакодинамика”).

Ламолеп не рекомендуется применять для неотложного лечения маниакальных или депрессивных приступов.