Клопидогрел Брест

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, исключая гепарин. 
Код АТС: В01АС04.

Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен подвергнуться метаболизму с помощью ферментов CYP450 для образования активного метаболита. Активный метаболит селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором P2Y12 и последующую, обусловленную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. 
Благодаря необратимости связывания рецепторов тромбоциты теряют свою функцию на весь оставшийся срок своей жизни (приблизительно, 7-10 суток), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также подавляется вследствие блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ. 
Регулярный последующий прием Клопидогрел в суточной дозе 75 мг приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ, с первого дня. 
Подавляющий эффект усиливается прогрессивно, и равновесное состояние достигается через 3-7 дней. При этом средний уровень торможения под действием суточной дозы 75 мг был от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, в среднем через 5 дней после прекращения лечения. 

Профилактика атеротромботических событий у: 

1.  пациентов, перенесших инфаркт миокарда (от нескольких дней до менее, чем 35 дней), ишемический инсульт (от 7 дней до менее, чем 6 месяцев) или имеющих диагностированные заболевания периферических артерий; 
2.  пациентов, страдающих острым коронарным синдромом:

− острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе пациенты, подлежащие чрескожному коронарному вмешательству, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);
− острый инфаркт миокарда c подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой у пациентов, получающих медикаментозное лечение с возможным применением тромболитической терапии. 

Клопидогрел показан к применению взрослым пациентам для предупреждения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии. 
У пациентов с мерцательной аритмией (МА) с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых невозможно применение терапии антагонистами витамина К (АВК), и имеющих низкий риск возникновения кровотечений, Клопидогрел показан к применению в сочетании с АСК для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт. 

− повышенная индивидуальная чувствительность к активному веществу или к любому из компонентов лекарственного средства;
− тяжелое нарушение функции печени;
− острое патологическое кровотечение, например, при язве желудка или двенадцатиперстной кишки, или внутричерепном кровоизлиянии. 

Кровотечения и гематологические побочные эффекты 
В случае появления в ходе лечения клинических симптомов, указывающих на развитие кровотечения и гематологических побочных эффектов, необходимо немедленно провести анализ крови. Ввиду повышенного риска кровотечения следует соблюдать осторожность при совместном приеме Клопидогрел с варфарином. 
Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, связанному с травмой, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также в случае комбинирования Клопидогрел с ацетилсалициловой кислотой, нестероидными противовоспалительными препаратами, в том числе ингибиторами ЦОГ-2, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или другими лекарственными средствами, связанными с риском кровотечения, такими как пентоксифиллин. Необходим тщательный контроль проявления признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных сердечных процедур или хирургического вмешательства. Совместное применение Клопидогрел с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечений. 
В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения Клопидогрел следует прекратить за 7 дней до операции. Необходимо сообщить лечащему врачу и стоматологу о приеме препарата, если пациенту предстоят оперативные вмешательства или если врач назначает новое для пациента лекарственное средство. 
Клопидогрел должен применяться с осторожностью у пациентов с риском кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных). При приеме Клопидогрел следует с осторожностью использовать лекарственные средства, способные вызывать заболевания желудочно-кишечного тракта (например, ацетилсалициловая кислота и НПВП). 
Следует знать, что поскольку остановка кровотечения, возникающего на фоне приема Клопидогрел (одного или в комбинации с АСК), требует больше времени, необходимо сообщать врачу о каждом случае необычного (с точки зрения места и/или продолжительности) кровотечения. 

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) 
Были отмечены очень редкие случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после приема Клопидогрел. Это характеризовалось тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании либо с неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек, либо с лихорадкой. Развитие ТТП может представлять угрозу для жизни и требовать принятия неотложных мер, включая плазмаферез. 

Приобретенная гемофилия 
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после приема Клопидогрел. В случае подтвержденного увеличения изолированного активированного частичного тромбопластинового времени с или без кровотечения, следует рассмотреть вероятность развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением и лечением специалистов, терапию Клопидогрел следует прекратить. 

Ишемический инсульт 
Из-за недостаточного объема данных Клопидогрел не следует назначать в течение первых 7 дней после острого ишемического инсульта. 

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19) 
У пациентов со сниженной метаболической активностью CYP2C19 Клопидогрел в рекомендованных дозах дает меньшее количество активного метаболита Клопидогрел и обладает меньшим антиагрегантным эффектом. Пациенты с пониженной метаболической активностью с острым коронарным синдромом или подвергшиеся чрескожному коронарному вмешательству, проходящие терапию Клопидогрел в рекомендуемых дозах, могут быть подвержены более высокому риску развития сердечно-сосудистых осложнений, чем пациенты с нормальной функциональной активностью CYP2C19. 
Поскольку Клопидогрел метаболизируется до активного метаболита отчасти с помощью CYP2C19, ожидается, что прием лекарственных средств, подавляющих активность данного фермента, приведет к снижению лекарственных концентраций активного метаболита Клопидогрел. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучена. 
Следует отказаться от одновременного применения сильных или умеренных ингибиторов 
CYP2C19. 

CYP2C8 субстраты 
Требуется соблюдать осторожность у пациентов, получающих одновременно с Клопидогрел лекарственные средства – субстраты изофермента CYP2C8. 

Аллергическая перекрестная реактивность 
Следует проверять наличие у пациента в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (например, тиклопидин, прасугрел), поскольку известны случаи развития аллергической перекрестной реактивности с тиенопиридинами. Пациенты с гиперчувствительностью к другим тиенопиридинам в анамнезе должны тщательно наблюдаться во время лечения на признаки гиперчувствительности к Клопидогрел. 
Тиенопиридины могут привести к развитию аллергических реакций различной степени тяжести, таких как сыпь, отек Квинке, или к гематологическим перекрестным реакциям, таким как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых были аллергические реакции в анамнезе и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции на другой тиенопиридин.
 
Нарушения функции почек 
Терапевтический опыт применения Клопидогрел у пациентов с нарушенной функцией почек ограничен. Препарат следует применять таким пациентам с осторожностью. 

Нарушения функции печени 
Клопидогрел следует применять с осторожностью больным с умеренными нарушениями функции печени, у которых возможно возникновение геморрагического диатеза.