Состав
действующее вещество: 5 мл готовой суспензии содержат кларитромицина 125.0 или 250.0 мг;
вспомогательные вещества: 5 мл готовой суспензии содержат карбопол 974Р 75.0 или 150.0 мг, повидон К90 -17.5 или 35.0 мг, гипромеллозы фталат (НР-55) 152.1 или 304.3 мг, касторовое масло 16.1 или 32.1 мг, кремния диоксид 5.0 или 10.0 мг, мальто декстрин 285.7 или 238.1 мг, сахароза 2748.3 или 2276.2 мг, титана диоксид (Е 171) 35.7 мг, ксантановая камедь 3.8 мг, ароматизатор фруктовый комбинированный 35.7 мг, калия сорбат 20.0 мг, кислота лимонная безводная 4.20 или 4.24 мг.
Описание
гранулы легкосыпучие гранулы, от белого до почти белого цвета, с фруктовым ароматом; готовая суспензия непрозрачная, от белого до почти белого цвета, с фруктовым ароматом.
Фармакотерапевтическая группа
Противомикробные средства для системного применения. Макролиды. Код АТС: J01FA09
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Кларитромицин является полусинтетическим макролидным антибиотиком, полученным путем замещения СН3О-группы гидроксильной (ОН) группой в 6-м положении лактонного кольца эритромицина, более точно это 6-О-метилэритромицин А. Данный антибиотик представляет собой белый или почти белый порошок с горьким вкусом, практически без запаха, фактически нерастворимый в воде и малорастворимый в этаноле, метаноле и ацетонитриле. Его молекулярная масса равна 747.96.
Микробиология
Кларитромицин оказывает свое антибактериальное действие, присоединяясь к 5OS рибосомальным субъединицам чувствительных бактерий и подавляя синтез белков.
Кларитромицин продемонстрировал высокую активность in vitro в отношении стандартных штаммов бактерий и клинических изолятов. Проявляет высокую активность в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальная подавляющая концентрация кларитромицина, как правило, на одно log2 разведение мощнее, чем у эритромицина.
Данные, полученные in vitro, указывают также на то, что кларитромицин обладает высокой активностью в отношении Legionella pneumophila, и Mycoplasma pneumoniae. Он оказывает бактерицидное действие в отношении Helicobacter pylori; эта активность кларитромицина более высокая при нейтральном pH, чем при кислом. Данные, полученные in vitro и in vivo, показывают, что этот антибиотик обладает активностью в отношении клинически значимых видов микобактерий. Данные, полученные in vitro, указывают на то, что виды Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и другие, не ферментирующие лактозу грамотрицательные бактерии, не чувствительны к кларитромицину.
Показано, что кларитромицин активен в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов как in vitro, так и при клинических инфекциях, указанных в разделе «Показания к медицинскому применению»:
Аэробные грамположительные микроорганизмы
Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Listeria monocytogenes
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Legionella pneumophila
Другие микроорганизмы
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydia pneumoniae (TWAR)
Микобактерии
Mycobacterium leprae
Mycobacterium kansasii
Mycobacterium chelonae
Mycobacterium fortuitum
Mycobacterium avium complex (MAC), комплекс, включающий Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare
Бета-лактамазы не оказывают влияния на активность кларитромицина.
ПРИМЕЧАНИЕ: Большинство штаммов стафилококков, устойчивых к метициллину и оксациллину, устойчивы и к кларитромицину.
Helicobacter
Helicobacter pylori
В культурах, приготовленных до проведения терапии, выделяли Н pylori и перед началом лечения определяли минимальную подавляющую концентрацию у 104 пациентов. Из них у 4 пациентов были выявлены резистентные к кларитромицину штаммы Н. pylori, у 2 пациентов штаммы с промежуточной чувствительностью, и у 98 пациентов изоляты Н. pylori были чувствительны к кларитромицину.
Имеются следующие данные, полученные in vitro, но их клиническая значимость не известна. Кларитромицин демонстрирует активность in vitro в отношении большинства штаммов нижеследующих микроорганизмов, однако безопасность и эффективность кларитромицина в клинической практике не подтверждена контролируемыми клиническими исследованиями.
Аэробные грамположительные микроорганизмы
Streptococcus agalactiae
Стрептококки (группы С, F, G)
Стрептококки группы Viridans
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы
Bordetella pertussis
Pasteurella multocida
Анаэробные грамположительные микроорганизмы
Clostridium perfringens
Peptococcus niger
Propionibacterium acnes
Анаэробные грамотрицательные микроорганизму
Bacteroides melaninogenicus
Кампилобактерии
Campylobacter jejuni
Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-ОН-кларитромицин. Для большинства микроорганизмов этот метаболит столь же активен или в 1-2 раза менее активен, чем исходное соединение, за исключением Н. influenzae, в отношении которого он в два раза более активен. Исходное соединение и 14-ОН-метаболит вызывают аддитивный или синергический эффект в отношении Н. influenzae в условиях in vitro и in vivo (в зависимости от культуры бактерий).
На нескольких животных инфекционных моделях в эксперименте было обнаружено, что кларитромицин в 2-10 раз активнее эритромицина. Было, например, показано, что он более эффективен, чем эритромицин при генерализованной инфекции у мышей, подкожном абсцессе у мышей и инфекциях дыхательных путей у мышей, вызываемых S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes, и H. influenzae. У морских свинок с Legionella-инфекцией этот эффект был более выраженным: интраперитонеальная доза кларитромицина 1.6 мг/кг/сут была эффективнее, чем 50 мг/кг/сут эритромицина.
Тесты на чувствительность
Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны, дают наиболее точные оценки чувствительности бактерий к противомикробным препаратам. В одной из рекомендуемых процедур для тестирования чувствительности используют диски, импрегнированные 15 мкг кларитромицина (диффузионный тест Kirby-Bauer); толкования соотносят диаметр зоны подавления для этого диска со значениями минимальной подавляющей концентрации для кларитромицина. Минимальная подавляющая концентрация определяется методом разведения в бульоне или агаре.
При проведении этих процедур сообщение из лаборатории о чувствительности указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, вероятнее всего, ответит на терапию. Сообщение со словом «устойчивый» указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, вероятнее всего, не ответит на терапию. Сообщение со словами «промежуточная чувствительность» говорит о том, что терапевтический эффект данного препарата может быть сомнительным или же микроорганизм будет чувствительным, если использовать более высокие дозы (о промежуточной чувствительности говорят также как об умеренной чувствительности).
См. специфические для вашей страны или региона сведения относительно диапазона абсолютных пограничных значений для чувствительности, устойчивости и промежуточной чувствительности.
Клинические исследования
Клинический опыту пациентов с немикобактериальными инфекциями
В клинических исследованиях было показано, что кларитромицин в дозе 7.5 мг/кг дважды в день эффективен и обладает благоприятным профилем безопасности при лечении детей с инфекциями, получающих пероральную антибиотикотерапию. Исследования проводились с участием более чем 1200 детей в возрасте от шести месяцев до 12 лет со средним отитом, фарингитом, кожными инфекциями и инфекциями нижних дыхательных путей.
В этих исследованиях кларитромицин в дозе 7.5 мг/кг дважды в день показал сопоставимую клиническую и бактериологическую эффективность по отношению к средствам, включавшим пенициллин V, амоксициллин, амоксициллин-клавуланат, эритромицина этилсукцинат, цефаклор и цефадроксил.
Клинический опыту пациентов с микобактериальными инфекциями
Предварительное исследование у детей (некоторые из них были ВИЧ-положительными) с микобактериальными инфекциями показало, что кларитромицин был эффективным средством с благоприятным профилем безопасности как сам по себе, так и в сочетании с зидовудином или дидезоксиинозином. Педиатрическую суспензию кларитромицина принимали в дозах 7.5,15 или 30 мг/кг/сут, поделенных на два приема.
Некоторое статистически существенное влияние на Фармакокинетические показатели наблюдали, когда кларитромицин принимали вместе сантиретровирусными соединениями, однако эти изменения были незначительными, и их клиническая значимость маловероятна. Кларитромицин в дозах до 30 мг/кг/сут переносился хорошо.
Кларитромицин был эффективен при лечении диссеминированных инфекций, вызванных комплексом Mycobacterium avium у больных детей со СПИДом, при этом некоторые пациенты демонстрировали сохраняющуюся эффективность по прошествии более года терапии.
Фармакокинетика
Всасывание
Исходные фармакокинетические данные были получены при изучении таблетированных форм кларитромицина. Эти данные указывали на то, что препарат быстро всасывался из желудочно-кишечного тракта, а абсолютная биодоступность таблеток кларитромицина по 250 мг и 500 мг составляла приблизительно 50%. Пища задерживает начало всасывания и образование активного метаболита 14-ОН-кларитромицина, однако не влияет на биодоступность препарата.
Распределение, метаболизм и выведение
После 5 дней перорального или внутривенного применения радиоактивно меченного кларитромицина (С 14), примерно от 35% до 36% дозы С14-кларитромицина было обнаружено в неизмененном виде в моче, и примерно 52% в фекалиях. Кларитромицин метаболизируется преимущественно в печени. Его главным метаболитом является 14-гидрокси-N-деметил кларитромицина, который достигает пиковой концентрации в плазме крови 0.5 мкг/мл и 1.2 мкг/мл через промежуток времени от 2 до 4 часов после применения 250 мг и 1200 мг, соответственно. Только после перорального приема дозы в 1200 мг, был обнаружен декладинозил-кларитромицин в низких концентрациях в плазме пациента; метаболизм кларитромицина достигает предела при очень высоких дозах.
In vivo
Результаты показали, что концентрации кларитромицина во всех тканях, кроме ЦНС, в несколько раз выше, чем уровни циркулирующего в крови.
Наиболее высокие концентрации в основном определялись в печени и легких, где соотношения ткань/плазма достигли значений от 10 до 20.
Фармакокинетика кларитромицина не является линейной. У пациентов, которые принимали с пищей суточную дозу 500 мг кларитромицина модифицированного высвобождения, пик равновесных концентраций в плазме кларитромицина и 14-ОН кларитромицина составлял 1.3 мкг/мл и 0.48 мкг/мл, соответственно. При повышении суточной дозы до 1000 мг, значения равновесных концентраций составляли 2.4 мкг/мл и 0.67 мкг/мл, соответственно. Кларитромицин метаболизируется в печени при участии цитохрома Р450. Были выделены и описаны три метаболита: N-диметил-кларитромицин, дескладинозил-кларитромицин и 14-гидрокси-кларитромицин.
Период полувыведения кларитромицина и его активного метаболита, составлял 5.3 и 7.7 часов, соответственно.
При более высоких концентрациях, периоды полувыведения кларитромицина и его гидроксилированного метаболита имеют тенденцию к увеличению.
In vitro
Исследования in vitro показали связывание кларитромицина с белками плазмы человека в среднем, на 70%, при клинически значимой концентрации от 0.45 мкг/мл до 4.5 мкг/мл.
Здоровые лица
Биодоступность и фармакокинетику педиатрической суспензии кларитромицина изучали у здоровых взрослых и детей. При однократном приеме у взрослых биодоступность суспензии была эквивалентной, или чуть более высокой, чем для таблеток (в каждом случае доза составляла 250 мг). Как и в случае таблеток, прием суспензии с пищей приводит к небольшой отсрочке начала всасывания, но не влияет на биодоступность кларитромицина в целом. В сравнении Сmах, AUC и T1/2 кларитромицина для суспензии (не натощак) составляли 0.95 мкг/мл, 6.5 мкг/ч/мл и 3.7 часа, соответственно, а для таблетки 250 мг (натощак) 1.10 мкг/мл, 6.3 мкг/ч/мл и 3.3 часа, соответственно.
В исследовании с многократным приемом препарата, во время которого взрослые испытуемые принимали 250 мг педиатрической суспензии кларитромицина каждые 12 часов, равновесные концентрации кларитромицина в крови почти достигались к приему пятой дозы. Фармакокинетические показатели для педиатрической суспензии кларитромицина после пятой дозы составляли: Сmах 1.98 мкг/мл, AUC 11.5 мкг/ч/мл, Тmах 2.8 часа и T1/2 3.2 часа для кларитромицина, и 0.67, 5.33, 2.9 и 4.9, соответственно, для 14-ОН-кларитромицина.
У здоровых людей максимальная концентрация в сыворотке (натощак) после перорального приема достигалась в пределах двух часов. При приеме дважды в день таблетки 250 мг (каждые 12 часов), максимальная равновесная концентрация кларитромицина в сыворотке достигалась через 2-3 дня и составляла приблизительно 1 мкг/мл. Соответствующая максимальная концентрация в сыворотке, при приеме 500 мг каждые 12 часов, составляла 2-3 мкг/мл.
Период полувыведения кларитромицина составлял около 3-4 часов при приеме таблетки 250 мг каждые 12 часов, но возрастал до 5-7 часов при приеме 500 мг каждые 12 часов. Главный метаболит (14-ОН-кларитромицин) достигает максимальной равновесной концентрации около 0.6 мкг/мл и имеет период полувыведения 5-6 часов после приема дозы 250 мг каждые 12 часов. После приема дозы 500 мг каждые 12 часов, максимальная равновесная концентрация 14-ОН-кларитромицина несколько выше (до 1 мкг/мл), а его период полувыведения составляет около 7 часов. При применении любой из доз равновесная концентрация этого метаболита, как правило, достигается за 2-3 дня.
Приблизительно 20% дозы 250 г при приеме внутрь, принимаемой каждые 12 часов, выводится с мочой в виде неизмененного кларитромицина. После приема дозы 500 мг каждые 12 часов, экскреция неизмененного исходного препарата с мочой составляет приблизительно 30%. Почечный клиренс кларитромицина, однако, относительно независим от величины дозы, и приближается к нормальной скорости клубочковой фильтрации. Главный метаболит, который находят в моче это 14-ОН-кларитромицин, отвечающий за дополнительные 10-15% дозы в 250 мг или 500 мг, вводимой каждые 12 часов.
Пациенты
Кларитромицин и его 14-ОН-метаболит легко распределяются в тканях и жидкостях организма. Тканевые концентрации обычно в несколько раз выше сывороточных. Ниже представлены примеры концентрации в тканях и сыворотке человека:
| КОНЦЕНТРАЦИЯ (после 250 мг каждые 12 ч) | ||
| Тип ткани | Ткань (мкг/г) | Сыворотка (мкг/мл) |
| Миндалины | 1.6 | 0.8 |
| Легкие | 8.8 | 1.7 |
У детей, нуждающихся в пероральной антибиотикотерапии, кларитромицин показал хорошую биодоступность с фармакокинетическим профилем сходным с таковым у взрослых, принимающих ту же форму выпуска в виде суспензии. Полученные результаты показали быстрое и обширное всасывание у детей и, если не считать небольшой задержки начала всасывания, то складывалось впечатление об отсутствии существенного влияния пищи на биодоступность или фармакокинетический профиль препарата. Равновесные параметры фармакокинетики кларитромицина, достигнутые на 5 день (после приема 9-й дозы) были следующими: Сmax 4.60 мкг/мл, AUC 15.7 мкг/ч/мл и Тmax 2.8 часа; соответствующие значения для 14-ОН-метаболита равнялись: 1.64 мкг/мл, 6.69 мкг/ч/мл и 2.7 часа. Расчетные периоды полувыведения кларитромицина и его метаболита составляют приблизительно 2.2 часа и 4.3 часа, соответственно.
В другом исследовании были получены сведения о проникновении кларитромицина в жидкость среднего уха у больных со средним отитом. Приблизительно через 2.5 часа после получения пятой дозы (доза составляла 7.5 мг/кг дважды в день), средняя концентрация кларитромицина равнялась 2.53 мкг/г жидкости в среднем ухе, а для 14-ОН-метаболита 1.27 мкг/г. Концентрация исходного препарата и 14-ОН-метаболита была, как правило, в два раза выше соответствующей концентрации в сыворотке.
Нарушения функции печени
Равновесные концентрации кларитромицина у пациентов с нарушением функции печени не отличались от таковых у здоровых людей, однако концентрации 14-ОН-кларитромицина у пациентов с нарушением функции печени были ниже. Снижение образования 14-ОН-кларитромицина у пациентов с нарушением функции печени частично нивелировалось увеличением почечного клиренса кларитромицина по сравнению с таковым у здоровых людей.
Нарушения функции почек
Фармакокинетика кларитромицина изменялась также у пациентов с нарушением функции почек, получавших препарат в повторных дозах по 500 мг. У таких больных концентрации в плазме, период полувыведения, Сmax и Сmin кларитромицина и его 14-ОН-метаболита были выше, и AUC был больше, чем у здоровых людей. Отклонения этих параметров коррелировали со степенью почечной недостаточности: при более выраженном нарушении функции почек различия были более значительными (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты пожилого возраста
В сравнительном исследовании с участием здоровых молодых и здоровых пожилых людей, получавших множественные 500 мг дозы кларитромицина внутрь, концентрация препарата в плазме была выше, а выведение медленнее в группе пожилых, по сравнению с группой более молодых. Однако при условии корреляции почечного клиренса кларитромицина с клиренсом креатинина, никаких различий между двумя группами установлено не было. Из этих результатов сделан вывод, что любое влияние на фармакокинетику кларитромицина связано с функцией почек, а не с возрастом, как таковым.
Пациенты с микобактериальными инфекциями
Равновесные концентрации кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина после приема обычных доз пациентами с ВИЧ-инфекциями (таблетки для взрослых, суспензия для детей), была подобна той, которую наблюдали у здоровых людей. Однако при более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечения микобактериальных инфекций, концентрация кларитромицина может быть намного выше той, которую наблюдали при обычных дозах. У детей с ВИЧ-инфекцией, принимавших кларитромицин в дозе 15-30 мг/кг/сут в два приема, равновесные значения Сmax, как правило, составляли от 8 до 20 мкг/мл. Однако у детей с ВИЧ-инфекцией, получавших суспензию кларитромицина в дозе 30 мг/кг/сут в два приема, Сmax достигала 23 мкг/мл. При приеме этих более высоких доз препарата, период полувыведения удлинялся по сравнению с таковым у здоровых лиц, получавших кларитромицин в обычных дозах. Повышение концентрации в плазме и увеличение периода полувыведения при применении более высоких доз связано с нелинейной фармакокинетикой кларитромицина.
Показания к медицинскому применению
Лечение инфекций легкой и средней степени тяжести, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами, детям с 6 месяцев до 12 лет:
инфекции верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит, синусит); инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония негоспитальная бактериальная и атипичная) (см. разделы «Меры предосторожности при медицинском применении» и «Фармакодинамика» относительно тестов на чувствительность); неосложненные инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, рожистое воспаление, фолликулит, фурункулы и инфицированные раны) (см. разделы «Меры предосторожности при медицинском применении» и «Фармакодинамика» относительно тестов на чувствительность); диссеминированные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией; острый средний отит.Необходимо принимать во внимание официальные руководства по надлежащему использованию антибактериальных средств.
Способ применения и дозы
Проведены клинические исследования с использованием педиатрической суспензии кларитромицина с участием детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Таким образом, для детей младше 12 лет следует использовать педиатрическую суспензию кларитромицина (гранулы для приготовления суспензии для внутреннего применения).
Рекомендуемая суточная доза кларитромицина гранулы для приготовления суспензии для внутреннего применения (125 мг/5 мл или 250 мг/5 мл) у детей составляет 7.5 мг/кг 2 раза в сутки до максимальной дозы 500 мг 2 раза в сутки при немикобактериальных инфекциях. Обычная продолжительность лечения составляет 5-10 дней в зависимости от возбудителя и тяжести состояния пациента. Готовую суспензию следует принимать внутрь независимо от приема пищи (можно с молоком).
В таблице приведены рекомендации по дозированию у детей с учетом массы тела и концентрации суспензии (125 мг/5 мл или 250 мг/5 мл).
| Рекомендации по дозированию у детей с учетом массы тела в кг | ||
| 125 мг/5 мл | 250 мг/5 мл | |
| Масса тела* | Доза (мл), даваемая 2 раза в сутки | Доза (мл), даваемая 2 раза в сутки |
| От 8 до 11 кг (от 1 года до 2 лет)** | 2.5 мл | 1.25 мл |
| От 12 до 19 кг (от 2 до 4 лет) | 5.0 мл | 2.5 мл |
| От 20 до 29 кг (от 4 до 8 лет) | 7.5 мл | 3.75 мл |
| От 30 до 40 кг (от 8 до 12 лет) | 10.0 мл | 5.0 мл |
| *Детям с массой тела до 8 кг дозу необходимо рассчитывать на килограмм массы тела (примерно 7.5 мг/кг 2 раза в сутки).**Ориентировочный возраст. | ||
Дети с микобактериальными инфекциями
Кларитромицин рекомендуется как препарат первого выбора в лечении диссеминированных инфекций, вызванных комплексом Mycobacterium avium (МАС). Кларитромицин следует назначать в комбинации с другими антимикобактериальными препаратами, которые показали активность in vitro в отношении МАС, включая этамбутол и рифампин. Несмотря на то, что отсутствуют данные контролируемых клинических исследований по комбинированной терапии с кларитромицином, оперативная рабочая группа Государственной службы здравоохранения США представила рекомендации для лечения МАС.
Рекомендуемая суточная доза для лечения микобактериальных инфекций у детей составляет от 7.5 мг/кг 2 раза в сутки до 500 мг 2 раза в сутки. Рекомендации относительно дозирования для применения у детей приведены выше в таблице.
Лечение диссеминированных МАС инфекций у пациентов со СПИДом следует продолжать в течение всей жизни, если наблюдается клиническое или микобактериальное улучшение.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин/1.73 кв.м, доза кларитромицина должна быть уменьшена на половину до 7.5 мг/кг в день. Продолжительность лечения не должна превышать 14 дней у этих пациентов.
Коррекция доз у пациентов с нарушением функции почек (см. таблицу ниже)
Для корректировки доз у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек с или без сопутствующих схем лечения, содержащих атазанавир или ритонавир, смотрите
раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
Коррекция доз у пациентов с нарушением функции почек:
| Рекомендации по снижению доз | |
| Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) | Уменьшить дозу на 50% |
| Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин), получающие сопутствующее лечение атазанавиром или ритонавиром | Уменьшить дозу на 50% |
| Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), получающие сопутствующее лечение атазанавиром или ритонавиром | Уменьшить дозу на 75% |
Коррекция дозы из-за взаимодействия с лекарственными средствами
Уменьшите дозу кларитромицина на 50% при совместном применении с атазанавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Корректировка дозы для других препаратов при совместном применении с кларитромицином может быть рекомендована из-за взаимодействия с лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Нарушение функции печени
Основываясь на исследованиях, проведенных с использованием кларитромицина, таблеток немедленного высвобождения, у лиц с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, при сохранении нормальной функции почек, коррекции дозы кларитромицина не требуется.
Продолжительность лечения
Обычная продолжительность лечения составляет 5-10 дней. Лечение следует продолжать не менее двух дней после уменьшения симптомов заболевания. При стрептококковой инфекции продолжительность лечения составляет 10 дней, в соответствии с рекомендациями ВОЗ.
Если Вы забыли дать Клацид Педиатрическую Суспензию 125 мг/5мл или 250 мг/5 мл
Если Вы забыли дать Вашему ребенку дозу препарата Клацид гранулы для приготовления суспензии 125 мг/5 мл или 250 мг/5 мл, дайте ее сразу, как только вспомните. Не следует увеличивать суточную дозу препарата Клацид® гранулы для приготовления суспензии 125 мг/5 мл или 250 мг/5 мл, рекомендованную лечащим врачом. Не прекращайте давать этот препарат, даже если Ваш ребенок чувствует себя лучше.
Важно давать лекарственный препарат так долго, как назначил лечащий врач, в противном случае проблема может вернуться.
Способ приготовления суспензии
Для приготовления суспензии необходимо во флакон с гранулами постепенно добавлять воду до метки, указанной на этикетке флакона, и встряхивать до образования однородной суспензии. Избегать интенсивного и/или длительного встряхивания. Перед каждым приемом препарата флакон с суспензией следует тщательно взбалтывать. Концентрация кларитромицина в приготовленной суспензии 125 мг/5 мл или 250 мг/5 мл.
Готовую суспензию можно хранить в течение 14 дней при комнатной температуре (от 15 °C до 30°С). Не замораживать.
Побочное действие
Самыми частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей являются; боль в. животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти побочные реакции, обычно незначительно выраженные, и согласовываются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. Во время клинических исследований не было выявлено существенных различий в частоте побочных реакций со стороны пищеварительной системы между группами пациентов, у которых имелись или отсутствовали микобактериальные инфекции.
Ниже представлены побочные реакции, возникшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, в том числе гранул для приготовления суспензии для внутреннего применения. Побочные реакции, по крайней мере, вероятно связанные с кларитромицином, распределены по классам систем органов в соответствии с классификацией MedDRA и частотой сообщений: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100, но < 1/10); нечастые (≥ 1/1000, но < 1/100); частота не установлена* (побочные реакции из постмаркетингового опыта, невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечастые - целлюлит1, кандидоз, гастроэнтерит2, инфекция3, вагинальная инфекция; частота не установлена - псевдомембранозный колит, рожа.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечастые - лейкопения, нейтропения4, тромбоцитемия3, эозинофилия4; частота не установлена - агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые - анафилактоидная реакция1, гиперчувствительность; частота не установлена - анафилактическая реакция, ангионевротический отек.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечастые - анорексия, снижение аппетита.
Нарушения психики: частые - бессонница; нечастые - беспокойство, повышенная возбудимость3; частота не установлена - психотические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.
Нарушения со стороны нервной системы: частые - дисгевзия, головная боль, искажение вкуса; нечастые потеря сознания1, дискинезия1, головокружение, сонливость, тремор; частота не установлена - судороги, агевзия, паросмия, аносмия, парестезия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечастые - вертиго, нарушения слуха, звон в ушах; частота не установлена - глухота.
Нарушения со стороны сердца: нечастые - остановка сердца1, фибрилляция предсердий1, удлинение интервала QT, экстрасистолы1, сердцебиение; частота не установлена - желудочковая тахикардия типа «пируэт», желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.
Нарушения со стороны сосудов: частые - вазодилатация1; частота не установлена - кровотечение.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечастые - астма1, носовое кровотечение2, эмболия сосудов легких1.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частые - диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота; нечастые - эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запоры, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; частота не установлена - острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частые - отклонение от нормы функциональных тестов печени; нечастые - холестаз4, гепатит4, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартат-аминотрансферазы, повышение уровня гаммаглютамилтрансферазы4; частота не установлена - печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частые - сыпь, гипергидроз; нечастые - буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь3; частота не установлена - синдром Стивенса-Джонсона, тяжелые кожные побочные реакции (ТКПР) (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), акне.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечастые - мышечный спазм3, скелетно-мышечная ригидность1, миалгия2; частота не установлена - рабдомиолиз2 **, миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечастые - повышение уровня креатинина крови1, повышение уровня мочевины крови1; частота не установлена - почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень частые - флебит в месте инъекции1; частые - боль в месте инъекции1, воспаление в месте инъекции1; нечастые - недомогание4, гипертермия3, астения, боли в грудной клетке4, озноб4, повышенная утомляемость4.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечастые - изменение отношения альбумин-глобулин1, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови4, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови4; частота не установлена - увеличение значения международного нормализованного отношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.
* Поскольку об этих реакциях по своей инициативе сообщали из группы неопределенных размеров, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с приемом препарата. Общий опыт применения кларитромицина составляет более 1 миллиарда пациентодней.
**В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин принимали одновременно с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциированы с развитием рабдомиолиза (такие как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).
Сообщения о неблагоприятных реакциях были только для формы выпуска порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий.
2Сообщения о неблагоприятных реакциях были только для формы выпуска таблетки пролонгированного действия.
3Сообщения о неблагоприятных реакциях были только для формы выпуска гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь.
4Сообщения о неблагоприятных реакциях были только для формы выпуска таблетки немедленного высвобождения.
Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей такие же, как у взрослых.
Пациенты с нарушением иммунной системы
У больных СПИДом и других пациентов с нарушением иммунной системы, длительно применявших высокие дозы кларитромицина для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, от симптомов ВИЧ инфекции или сопутствующих заболеваний.
У взрослых пациентов, которые получали кларитромицин в суточной дозе 1000 мг и 2000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, искажение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение уровней АЛТ и ACT в сыворотке крови. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту. У пациентов с нарушением иммунной системы проводили оценку лабораторных показателей, анализируя их значительные отклонения от нормативных значений (т. е. крайнего верхнего или нижнего пределов) для определенных тестов. На основании данного критерия у 2-3% пациентов, получавших 1000 мг кларитромицина в сутки, было зарегистрировано значительное повышение уровней ACT и АЛТ, а также значительное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение уровней мочевины в уровни
В случае появления перечисленных побочных реакций, а также реакции, не упомянутой в инструкции по применению, необходимо обратиться к врачу.
Противопоказания
Меры предосторожности при медицинском применении
Кларитромицин не следует назначать беременным женщинам без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности.
Длительное применение может, как и в случае с другими антибиотиками, вызвать избыточный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции, следует начать соответствующую терапию.
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Кларитромицин выводится из организма главным образом печенью. Таким образом, следует проявлять осторожность при назначении антибиотика пациентам с нарушенной функцией печени. Следует проявлять осторожность при назначении кларитромицина пациентам с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени.
При применении кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и гепатоцеллюлярной желтухе. Это нарушение функции печени может быть тяжелой степени и является обычно обратимым. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая, в основном, была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или болезненная чувствительность в области живота.
Сообщения о псевдомембранозном колите поступали при использовании почти всех антибактериальных средств, в том числе макролидов; тяжесть такого колита может варьировать от легкой степени до опасного для жизни. При использовании почти всех антибактериальных средств (включая кларитромицин) сообщали о диарее, вызванной Clostridium difficile (CDAD); ее тяжесть может варьировать от диареи легкой степени до колита с летальным исходом. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору толстой кишки, что может вести к чрезмерному росту С. difficile. Возможность развития CDAD нужно рассматривать у всех больных с диареей после использования антибиотиков. Необходимо тщательно собирать анамнез, так как были сообщения о возникновении CDAD через два месяца после приема антибактериальных средств.
Кларитромицин преимущественно выводится печенью. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени, а также у пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек.
Колхицин
Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина с колхицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, такие как триазолам и мидазолам для внутривенного или оромукозального введения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Сердечно-сосудистые нежелательные реакции
При применении макролидов, включая кларитромицин, было выявлено удлинение фазы реполяризации и интервала QT, которые являются риском развития сердечной аритмии и желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Побочное действие»). Поскольку следующие состояния могут повышать риск развития желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), кларитромицин следует применять с осторожностью:
у пациентов с заболеваниями коронарных артерий, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости и клинически значимой брадикардией; у пациентов с нарушением электролитного баланса, таким как гипомагниемия. Кларитромицин не следует назначать пациентам с гипокалиемией (см. раздел «Противопоказания»); при одновременном применении других лекарственных средств с установленным риском удлинения интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); противопоказано одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином (см. раздел «Противопоказания»); кларитромицин не следует применять у пациентов с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT или наличием желудочковой аритмии в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).Эпидемиологические исследования по оценке риска сердечно-сосудистых неблагоприятных исходов показали вариабельные результаты. В некоторых наблюдательных исследованиях выявлен риск развития аритмии, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. При назначении кларитромицина необходимо принимать во внимание полученную информацию и учитывать преимущества лечения.
Кветиапин
При одновременном приеме кветиапина и кларитромицина следует соблюдать осторожность. Совместное применение может приводить к увеличению воздействия кветиапина и связанных с кветиапином токсическим эффектам, таким как, сонливость и удлинение интервала QT. Обратитесь к инструкции по применению кветиапина относительно рекомендаций по снижению дозы при совместном применении с ингибиторами CYP3A4, такими как кларитромицин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пневмония
Учитывая растущую резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии, кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.
Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести
Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, аллергия), в качестве препаратов первого выбора могут применяться другие антибиотики, например, клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например: инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, рожистое воспаление; и в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами.
При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (ТКПР) (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.
Кларитромицин нужно применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Следует обратить внимание на возможную перекрестную резистентность между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Были сообщения о развитии рабдомиолиза у пациентов, принимающих кларитромицин и статины. Необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков и симптомов миопатии. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не метаболизирующегося CYP3A (например, флувастатина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пероральные гипогликемические средства / инсулин
Одновременный прием кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может привести к выраженной гипогликемии. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы в крови.
Непрямые антикоагулянты
При одновременном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. Пока пациенты принимают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время.
Вспомогательные вещества
Клацид®, гранулы для приготовления суспензии содержат сахарозу, поэтому пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции или сахаразо-изомальтазной недостаточностью не должны использовать этот препарат.
При назначении пациентам с диабетом содержание сахарозы должно учитываться.
Аминогликозиды
Следует соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина и других ототоксических средств, особенно аминогликозидов. Рекомендуется периодический контроль вестибулярной функции и слуха во время и после лечения.
Передозировка
Симптомы
Имеющиеся сообщения указывают на то, что прием большой дозы кларитромицина может вызвать симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема 8 г кларитромицина описаны изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.
Лечение
При передозировке следует удалить из организма неабсорбированный препарат и проводить симптоматическую терапию. Как и в случае других макролидов, гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывает существенного влияния на концентрацию кларитромицина в сыворотке.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Использование следующих препаратов одновременно с кларитромицином строго противопоказано в связи с возможностью развития серьезных последствий взаимодействий:
Цизаприд, пимозид, астемизол и терфенадин
О повышении уровней цизаприда в сыворотке крови сообщалось у пациентов, получающих кларитромицин и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsades de pointes.
Подобные эффекты отмечались у пациентов, принимавших кларитромицин и пимозид одновременно (см. раздел «Противопоказания»),
Сообщалось, что макролиды влияют на метаболизм терфенадина, приводя к повышенному уровню терфенадина, что иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и желудочковая тахикардия типа «пируэт» (см. раздел «Противопоказания»). В одном из исследований с участием 14 здоровых добровольцев одновременный прием кларитромицина и терфенадина привел к двух-трехкратному повышению уровня кислотного метаболита терфенадина в сыворотке и удлинению интервала QT, что не вызвало какого-либо клинически значимого эффекта. Подобные эффекты отмечались и при одновременном применении астемизола и других макролидов.
Колхицин
Колхицин является субстратом как изофермента CYP3А, так и белка-переносчика, Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами изофермента CYP3А и Pgp. При одновременном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или изофермента CYP3А кларитромицином может привести к усилению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности при медицинском применении»).
Тикагрелор
Совместное применение кларитромицина увеличивает концентрацию тикагрелора за счет снижения его метаболизма в печени и уменьшения концентрации активного метаболита. Одновременное применение кларитромицина и тикагрелора противопоказано (см. разделы «Противопоказания»).
Алкалоиды спорыньи
Постмаркетинговые исследования свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с признаками острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Мидазолам для перорального применения
При одновременном применении мидазолама и кларитромицина в таблетках (500 мг два раза в сутки), AUC мидазолама увеличился в 7 раз после перорального приема мидазолама. Одновременное назначение мидазолама для перорального применения и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной мере метаболизируются CYP3A4 и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Были сообщения о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечения кларитромицином избежать невозможно, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения.
Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не метаболизирующегося CYP3A (например, флувастатина). Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков и симптомов миопатии.
Кветиапин
Кветиапин является субстратом для CYP3A4, который ингибируется кларитромицином. Совместное применение с кларитромицином может привести к увеличению воздействия кветиапина и связанных с кветиапином токсическим эффектам. Имеются постмаркетинговые сообщения о сонливости, ортостатической гипотензии, измененном состоянии сознания, злокачественном нейролептическом синдроме и удлинении интервала QT при совместном применении с кларитромицином. Обратитесь к инструкции по применению кветиапина относительно рекомендаций по снижению дозы при совместном применении с ингибиторами CYP3A4, такими как кларитромицин.
Влияние других лекарственных средств на кларитромицин
Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3А (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию для медицинского применения соответствующего индуктора CYP3А4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска развития увеита.
Нижеуказанные лекарственные средства влияют или предполагается, что влияют на концентрацию кларитромицина в крови, поэтому может понадобиться корректировка дозы кларитромицина или применение альтернативной терапии.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина микробиологически активного метаболита. Так как микробиологическая активность кларитромицина, и 14-ОН-кларитромицина разная относительно различных бактерий, терапевтический эффект может быть снижен во время одновременного применения кларитромицина и индукторов ферментов.
Этравирин
Действие кларитромицина ослаблялось этравирином; однако, концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет пониженную активность против Mycobacterium avium complex (МАС), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.
Флуконазол
Одновременный прием флуконазола 200 мг ежедневно и кларитромицина 500 мг дважды в день 21 здоровым добровольцем привел к повышению средней минимальной равновесной концентрации кларитромицина (Cmin) и площади под кривой (AUC) на 33% и 18%, соответственно. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при одновременном применении с флуконазолом. Коррекция дозы кларитромицина не требуется.
Ритонавир
Фармакокинетическое исследование показало, что одновременный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые восемь часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов вел к заметному ингибированию метаболизма кларитромицина. При одновременном приеме ритонавира Сmах кларитромицина повышалось на 31 %, Cmin -на 182% и AUC на 77%. Отмечалось практически полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического диапазона уменьшение дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако, у пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы. У пациентов с клиренсом креатинина (КК) 30-60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50%, у пациентов с КК < 30 мл/мин на 75%. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром.
Такие же корректировки дозы следует проводить у пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двунаправленные лекарственные взаимодействия»).
Влияние кларитромицина на другие лекарственные препараты
Взаимодействия, обусловленные CYP3A
Одновременное применение кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP3A, и препарата, в основном метаболизирующегося CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.
Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина у пациентов, получающих терапию лекарственными средствами субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или в значительной степени метаболизируется этим энзимом.
Может понадобиться изменение дозы, и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A. у пациентов, которые одновременно применяют кларитромицин.
Известно (или предполагается), что следующие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A изоферментом: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды рожков спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), атипичные антипсихотические препараты (например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не полный. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.
Антиаритмические средства
В постмаркетинговый период сообщалось о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторирование для своевременного выявления удлинения интервала QT во время одновременного применения кларитромицина с этими препаратами. Во время терапии кларитромицином следует проводить мониторинг концентраций этих препаратов в сыворотке крови.
В постмаркетинговый период сообщалось о развитии гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида. Таким образом, требуется тщательный контроль уровня глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.
Пероральные гипогликемические средства/инсулин
При одновременном применении с некоторыми гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать CYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.
Омепразол
В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев кларитромицин (500 мг каждые 8 часов) принимали с омепразолом (40 мг ежедневно). При одновременном приеме кларитромицина повысились равновесные концентрации омепразола в плазме (Сmax, AUC0-24 и Т1/2 увеличились на 30%, 89% и 34%, соответственно). Среднее значение pH желудка составляло 5.2 при приеме одного омепразола, и 5.7 при приеме омепразола вместе с кларитромицином.
Силденафил, тадалафил и варденафил
Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере, частично) с участием CYP3A, a CYP3A может ингибироваться одновременно принимаемым кларитромицином. Одновременный прием кларитромицина и силденафила, тадалафила или варденафила может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы. При применении этих препаратов одновременно с кларитромицином следует рассматривать вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила.
Теофиллин, карбамазепин
Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое увеличение (р < 0.05) концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином. Следует рассматривать возможность снижения дозы теофиллина или карбамазепина при необходимости.
Толтеродин
Толтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у пациентов без CYP2D6, метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции угнетение CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов понижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.
Триазолбензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)
Когда мидазолам принимали одновременно с таблетками кларитромицина (500 мг дважды в день), AUC мидазолама увеличивалась в 2.7 раза при внутривенном введении мидазолама. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы.
При оромукозальном пути введения препарата мидазолам может исключаться предсистемная элиминация препарата, что наиболее вероятно приведет к взаимодействию подобному тому, которое наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном. Следует соблюдать те же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.
Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (таких как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за состоянием пациента для выявления увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.
Другие взаимодействия с препаратами
Дигоксин
Дигоксин считается субстратом Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин способен ингибировать Pgp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина, ингибирование Pgp кларитромицином может привести к повышению экспозиции дигоксина. В постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, получающих кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигоксиновой токсичности, в том числе потенциально фатальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови в то время, когда пациенты одновременно получают дигоксин и кларитромицин.
Зидовудин
Одновременное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина. Кларитромицин способен препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, но этого в существенной степени можно избежать путем соблюдения 4часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксинозина у детей не сообщалось. Такое взаимодействие маловероятно при применении кларитромицина посредством внутривенной инфузии.
Фенитоин и вальпроат
Имеются спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3А, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые, как полагают, не метаболизируются CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Сообщалось о повышении их концентраций в плазме. Рекомендуется определение концентраций этих препаратов в плазме при одновременном назначении с кларитромицином.
Аминогликозиды
Целесообразно обратить внимание на сопутствующее применение кларитромицина с другими ототоксическими препаратами, особенно с аминогликозидами (см. раздел «Меры предосторожности при медицинском применении»).
Двунаправленные лекарственные взаимодействия
Атазанавир
Кларитромицин и атазанавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и имеются данные об их двусторонне направленном лекарственном взаимодействии.
Одновременное применение кларитромицина (500 мг дважды в день) с атазанавиром (400 мг один раз в день) приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Поскольку кларитромицин имеет широкий терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50% у пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин. У пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75%, используя соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Дозы кларитромицина выше чем 1000 мг в день не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.
Блокаторы кальциевых каналов
Из-за риска развития артериальной гипотензии, следует с осторожностью применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин и верапамил одновременно, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.
Итраконазол
Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводя к возникновению двусторонне направленного лекарственного взаимодействия. Кларитромицин может повышать уровни итраконазола в плазме, тогда как итраконазол может увеличивать уровни кларитромицина в плазме. Пациенты, принимающие итраконазол и кларитромицин одновременно, должны находиться под пристальным наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного, или пролонгированного фармакологического эффекта.
Саквинавир
Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и имеются данные об их двусторонне направленном лекарственном взаимодействии.
Одновременное применение кларитромицина (500 мг дважды в день) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг трижды в день) у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177% и Сmах на 187% в сравнении с применением только саквинавира. При этом AUC и Сmах кларитромицина увеличивались приблизительно на 40% в сравнении с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба лекарственных средства применяют одновременно на протяжении ограниченного промежутка времени и в исследованных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдающимся при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдающимся при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяется вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Безопасность применения кларитромицина в период беременности не установлена. Поэтому применение препарата не рекомендуется в период беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск. На основании результатов, полученных при исследовании на мышах, крысах, кроликах и обезьянах, возможность вредного воздействия на развитие эмбриона и плода не может быть исключена.
Период грудного вскармливания
Безопасность применения кларитромицина в период грудного вскармливания не установлена.
Кларитромицин выделяется в грудное молоко. Не существует адекватных исследований у женщин для определения риска у младенцев при использовании кларитромицина во время грудного вскармливания. Поступление кларитромицина с грудным молоком в организм младенца может привести к изменениям в кишечной флоре, диарее и грибковой колонизации. Следует так же принимать во внимание возможность сенсибилизации. Преимущества лечения для матери должны быть тщательно взвешены против потенциального риска для ребенка. Может быть рассмотрено прерывание кормления грудью.
Влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами
Данные о влиянии отсутствуют. Однако следует принимать во внимание возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как головокружение, вертиго, спутанность сознания, дезориентация.
Срок годности
2 года.
Срок хранения готовой суспензии 14 дней. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Упаковка
Гранулы для приготовления суспензии для внутреннего применения 125 мг/5 мл или 250 мг/5 мл во флаконах по 100 мл из полиэтилена высокой плотности, с завинчивающейся крышкой из полипропилена высокой плотности с прокладкой из полиэтилена низкой плотности.
1 флакон 100 мл в комплекте с мерным шприцем из полипропилена и адаптером или мерной ложкой из полистирола в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению.
Условия отпуска
По рецепту.
Информация о производителе
Владелец регистрационного удостоверения:
Эбботт Лабораториз ГмбХ,
Фройндаллее, 9А, 30173, Ганновер, Германия.
Производитель:
ЭббВи С.р.Л.,
С.Р. 148 Понтина, Км 52, СНС Камповерде ди Априлиа, (лок. Априлиа) 04011 Априлиа (ЛТ), Италия.
Претензии по качеству лекарственного препарата направлять по адресу: Представительство АО «Abbott Laboratories S.A.» (Швейцарская Конфедерация), Республика Беларусь, 220073, Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503, тел.: +375 17 202 23 61, факс: +375 17 256 7920, e-mail: pv.belarus@:abbott.com.
Также сообщить в Абботт о нежелательном явлении при применении препарата или о жалобе на качество можно по телефону +380 44 498 6080 (круглосуточно).
