Кипролис : инструкция по применению

Кипролис 30 мг лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Каждый флакон содержит 30 мг карфилзомиба.
Кипролис 60 мг лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Каждый флакон содержит 60 мг карфилзомиба.
Активное вещество: После восстановления 1 мл раствора содержит 2 мг карфилзомиба.
Вспомогательные вещества: сульфобутиловый эфир бетадекс натрия, безводная лимонная кислота (Е330), натрия гидроксид (для регулирования pH).
Вспомогательные вещества с известным эффектом:
Каждый мл восстановленного раствора содержит 7 мг натрия.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
Лиофилизат или порошок от белого до желтоватого цвета.

Противоопухолевые средства.
Код ATX: L01XX45

Фармакодинамика
Механизм действия
Карфилзомиб представляет собой тетрапептидэпоксикетонный ингибитор протеасомы, который селективно и необратимо связывается с N-терминальным треонином, содержащимся в активном центре 20S протеосомы, которая является протеолитической центральной частицей в 26S-протеасоме, и оказывает незначительное влияние на протеазы других классов. Карфилзомиб показал антипролиферативный и проапоптический эффекты в доклинических моделях гематологических опухолей. У животных карфилзомиб ингибировал активность протеасомы в клетках крови и тканях и замедлял рост опухоли в моделях множественной миеломы. In vitro карфилзомиб демонстрировал минимальную нейротоксичность и минимальную реактивность в отношении непротеасомных протеаз.
Фармакодинамические эффекты
Внутривенное введение карфилзомиба приводило к подавлению химотрипсиноподобной активности (CT-L) протеасомы при измерении в крови через 1 час после введения первой дозы. Дозы ≥ 15 мг/м² последовательно индуцировали (≥ 80%) ингибирование активности CT-L протеасомы. Кроме того, введение карфилзомиба в дозе 20 мг/м² приводило к ингибированию латентного мембранного белка типа 2 (LMP2) и субъединиц, напоминающих мультикаталитический эндопептидазный комплекс типа 1 (МЕСL1) иммунопротеасомы в пределах от 26% до 32% и от 41% до 49%, соответственно. Ингибирование протеасомы сохранялось ≥ 48 часов после введения первой дозы карфилзомиба при его введении раз в неделю. Комбинированное применение препарата с леналидомидом и дексаметазоном не влияло на ингибирование протеасомы.
При дозе более 56 мг/м² наблюдалось не только увеличение ингибирования субъединиц CT-L (≥ 90%) по сравнению с таковым при введении дозы 15-20 мг/м², но также увеличение ингибирования других субъединиц протеасомы (LMP7, МЕСL1 и LMP2). Наблюдалось увеличение ингибирования на 8%, 23% и 34% для субъединиц LMP7, МЕСL1 и LMP2, соответственно, в дозе 56 мг/м² по сравнению с дозой 15-20 мг/м². Схожее ингибирование протеасомы с помощью карфилзомиба было достигнуто с 2 до 10-минутными и 30-минутными инфузиями для двух протестированных доз препарата (20 и 36 мг/м²).
Клиническая эффективность и безопасность
Кипролис в комбинаиии с леналидомидом и дексаметазоном для лечения пациентов с рецидивирующей множественной миеломой – исследование РХ-171-009 (ASPIRE)
Безопасность и эффективность Кипролиса оценивались в рандомизированном открытом, многоцентровом исследовании 792 пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, которые были рандомизированы 1:1 для оценки комбинации Кипролиса с леналидомидом и дексаметазоном по сравнению с леналидомидом и дексаметазоном.
В данном исследовании оценивали Кипролис в начальной дозе 20 мг/м², которая была увеличена до 27 мг/м² на 8-й день 1-го цикла, препарат вводился два раза в неделю в течение 3 недель из 4 в виде инфузии в течение 10 минут. Лечение Кипролисом проводилось в течение максимум 18 циклов, если не прекращалось раньше по причине прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Леналидомид и дексаметазон могли вводиться до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Пациенты, у которых отмечались следующие состояния, исключались из исследования: скорость клиренса креатинина < 50 мл/мин, застойная сердечная недостаточность III-IV класса в соответствие с NYHA или инфаркт миокарда в течение последних 4 месяцев, прогрессирование заболевания во время лечения с применением схемы, содержащей бортезомиб, или прогрессирование заболевания в течение первых 3 месяцев после начала лечения с применением леналидомида и дексаметазона, или прогрессирование заболевания в любое время во время лечения леналидомидом и дексаметазоном, если это была последняя линия терапии. В соответствие с критериями включения в данное исследование было зарегистрировано небольшое количество пациентов с миеломой, рефрактерной к бортезомибу (n=118) или леналидомиду (n= 57). Зарегистрированные субъекты были определены как рефрактерные к терапии, если они соответствовали любому из следующих 3 критериев: отсутствие ответа (< минимального ответа) на любой режим; прогрессирование заболевания во время применения любого режима; или прогрессирование в течение 60 дней после завершения любого режима. В данном исследовании не оценивалось соотношение польза/риск в рефрактерной популяции.
Статус заболевания и другие исходные характеристики были хорошо сбалансированы между двумя подгруппами, включая возраст (64 года, диапазон 31-91 год), пол (56% мужчин), общее состояние ECOG (48% с общим состоянием 1), генетические мутации с высоким риском, состоящие из генетических подтипов t (4; 14), t (14; 16) или делеции 17р в ≥ 60% плазматических клеток (13%), генетические мутации с неизвестным риском, включавшие субъектов с результатами, которые не были получены или не были проанализированы (47%) и исходной III стадией заболевания по ISS (20%). Субъекты получали от 1 до 3 предшествующих линий терапии (медиана 2), включая предварительное лечение с применением бортезомиба (66%), талидомида (44%) и леналидомида (20%).
Результаты исследования РХ-171-009 приведены в таблице 1 и на рисунке 1 и рисунке 2.
Таблица 1 Общие данные анализа эффективности для рецидивирующей множественной миеломы - исследование РХ-171-009

	KRd комбинированная терапия
	KRd подгруппаa  (N = 396)	RD подгруппаa  (N = 396)
PFS месяцы медиана (95% CI)	26.3 (23.3, 30.5)	17.6 (15.0, 20.6)
HR (95% CI); 1-стороннее р-значениеb	0.69 (0.57, 0.83); < 0.0001
OS месяцы медиана (95% CI)	NE (NE, NE)	NE (32.1, NE)
HR (95% CI); 1-стороннее р-значениес	0.79 (0.63, 0.99); 0.0182
ORR n (%)	345 (87.1)	264 (66.7)
sCR	56 (14.1)	17 (4.3)
CR	70 (17.7)	20 (5.1)
VGPR	151 (38.1)	123 (31.1)
PR	68 (17.2)	104 (26.3)
95% ДИ ORR	83.4, 90.3	61.8, 71.3
1-стороннее р-значениес	< 0.0001

KRd = Кипролис, леналидомид и дексаметазон; Rd = леналидомид и дексаметазон; PFS = выживаемость без прогрессирования; HR = отношение рисков; CI = доверительный интервал; OS = общая выживаемость; ORR = частота общего ответа; NE = не оценивается; sCR = строгий полный ответ; CR = полный ответ; VGPR = очень хороший частичный ответ; PR = частичный ответ; IMWG = международная рабочая группа по миеломе; ЕВМТ = Европейское общество по трансплантации крови и костного мозга
^а Как определено Независимым наблюдательным комитетом с использованием стандартных объективных критериев ответа IMWG / ЕВМТ
^b Статистически значимое
^с Промежуточный OS анализ не соответствует указанной в протоколе раннего досрочного завершения для OS (р = 0,0051); следовательно, из-за иерархичности конструкции исследования все последующие p-значения предоставляются только с целью описания
Пациенты в группе Кипролис, леналидомид и дексаметазон (KRd) продемонстрировали лучшую выживаемость без прогрессирования (PFS) по сравнению с таковыми в подгруппе леналидомида и дексаметазона (Rd), (HR = 0.69, с 1-сторонним р-значением < 0.0001, что представляет собой 45% улучшение PFS или 31% снижение риска случая, определяемое использованием стандартного критерия Международной рабочей группы по миеломе (IMWG)/Европейского общества по трансплантации крови и костного мозга (ЕВМТ) по оценке Независимого наблюдательного комитета (IRC).
Преимущество PFS KRd отмечалось во всех подгруппах, включая пациентов в возрасте ≥ 75 лет (n = 96), пациентов с высоким риском (n = 100) или с неизвестными риском, связанным с генетическими мутациями (n = 375) и пациентов с исходным клиренсом креатинина 30-< 50 мл/мин (n = 56).
Рисунок 1 Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования для рецидивирующей множественной миеломы^a

KRd = Кипролис, леналидомид и дексаметазон; Rd = леналидомид и дексаметазон; PFS = выживаемость без прогрессирования; HR = отношение рисков; CI = доверительный интервал; IMWG = международная рабочая группа по миеломе; ЕВМТ = Европейское общество по трансплантации крови и костного мозга
Примечание: Ответ и PD определялись с применением стандартных объективных критериев ответа IMWG/EBMT.
^а Исследование РХ-171-009
Безсобытийная OS Каплана-Мейера в течение 24 месяцев составила 73.3% (95% ДИ: 68.6%-77.5%) в группе KRd и 65.0% (95% ДИ: 59.9%-69.5%) в группе Rd.
Рисунок 2 Кривая промежуточного анализа общей выживаемости Каплана-Мейера для рецидивирующей множественной миеломы^a

KRd = Кипролис, леналидомид и дексаметазон; Rd = леналидомид и дексаметазон; OS = общая выживаемость; NE = не оценивается; HR = отношение рисков; CI = доверительный интервал
Примечание: Промежуточный OS анализ не соответствует указанным в протоколе критериям раннего досрочного завершения для OS (р = 0,0051).
^а Исследование РХ-171-009
Пациенты, получавшие KRd, сообщали об улучшении состояния здоровья с более высокими показателями состояния здоровья/качества жизни (QoL) по сравнению с Rd за 18 циклов лечения (множественность нескорректированного 1-стороннего р-значения = 0.0001), которое оценивалось с помощью EORTC QLQ-C30 – инструмента, валидированного для множественной миеломы, p-значения для показателей ORR и Глобального состояния здоровья/качества жизни (QoL) являются описательными на основе заранее заданного плана корректировки множественности.
Кипролис в комбинации с дексаметазоном для лечения пациентов с рецидивирующей множественной миеломой – исследование 2011-003 (ENDEAVOR)
Безопасность и эффективность Кипролиса оценивали в рандомизированном открытом, многоцентровом исследовании третьей фазы Кипролис плюс дексаметазон (Kd) по сравнению с бортезомибом и дексаметазоном (Vd). Всего было зарегистрировано и рандомизировано 929 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые получили от 1 до 3 предшествующих линий терапии (464 в группе Kd; 465 в группе Vd).
В данном исследовании Кипролис оценивался в начальной дозе 20 мг/м², которая затем была увеличена до 56 мг/м² на 8 день 1-го цикл, препарат вводился два раза в неделю в течение 3 недель из 4 в виде инфузии в течение 30 минут до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Пациенты, рандомизированные в группу Vd, могли получать бортезомиб либо внутривенно (n = 108), либо подкожно (n = 357). Пациенты, у которых отмечались следующие состояния, исключались из исследования: клиренс креатинина < 15 мл/мин, застойная сердечная недостаточность III-IV класса в соответствие с NYHA или инфаркт миокарда в течение последних 4 месяцев или фракция выброса левого желудочка (LVEF) < 40%. Критерии включения в исследование позволили пациентам, ранее получавшим лечение карфилзомибом (n = 3) или бортезомибом (n = 502), быть включенными в исследование, если пациенты демонстрировали по меньшей мере частичный ответ (PR) на предшествующую терапию ингибиторами протеасом, ингибиторы протеасом не отменялись из-за токсичности, и пациенты находились по меньшей мере 6 месяцев без лечения ингибиторами протеасом, начиная с периода введения последней дозы.
Демографические данные и базовые характеристики в исследовании 2011-003 были хорошо сбалансированы между двумя подгруппами, включая предшествующее лечение бортезомибом (54%), предшествующее лечение леналидомидом (38%), резистентность к лениладомиду (25%), возраст (65 лет, диапазон 30-89 лет), пол (51% мужчины), общее состояние ECOG (45% с общим состоянием 1), генетические мутации с высоким риском, состоящие из генетических подтипов t (4; 14), t (14; 16) или делеции 17р в ≥ 60% плазматических клеток (23%), генетические мутации с неизвестным риском, которые включали субъектов с результатами, которые не были получены или не были проанализированы (9%) и исходной III стадией заболевания по ISS (24%).
Результаты исследования 2011-003 приведены в таблице 2.
Таблица 2 Общие данные анализа эффективности для рецидивирующей множественной миеломы – исследование 2011-003

	Kd подгруппа (N = 464)	Vd подгруппа (N = 465)
PFS месяцы медиана (95% СI)а	18.7 (15.6, NE)	9.4 (8.4, 10.4)
HR (95% CI); 1-стороннее р-значениеb	0.533 (0.44, 0.65); < 0.0001
ORR n (%)a,c	357 (76.9)	291 (62.6)
≥ CRd	58 (12.5)	29 (6.2)
≥ VGPRe	252 (54.3)	133 (28.6)
95% ДИ ORR	72.8, 80.7	58.0, 67.0
1-стороннее р-значениеb	< 0.0001

Kd = Кипролис и дексаметазон; Vd = бортезомиб и дексаметазон; CI = доверительный интервал; NE = не оценивается; HR = отношение рисков; ORR = частота общего ответа; CR = полный ответ; VGPR = очень хороший частичный ответ
^а Эти конечные точки были определены Независимым наблюдательным комитетом
^b Статистически значимое
^с Общий ответ определяется как достижение наилучшего общего ответа для PR, VGPR, CR или sCR
^d Статистически значимое 1-стороннее р-значение = 0.0005
^е Статистически значимое 1-стороннее р-значение = 0.0001
Исследование показало значительное улучшение PFS для пациентов в группе Kd по сравнению с группой Vd (HR: 0.53, 95% ДИ: 0.44, 0.65 [р < 0.0001]) (смотрите Рисунок 3). Аналогичные результаты PFS наблюдались у пациентов, которые получали предшествующее лечение бортезомибом (HR 0.56, 95% ДИ: 0.44, 0.73) и у пациентов, которые ранее не получали лечение бортезомибом (HR 0.48, 95% ДИ: 0.36, 0.66).
Преимущества Kd для PFS наблюдались во всех подгруппах, включая пациентов в возрасте ≥ 75 лет (n = 143), пациентов с генетическими мутациями высокого риска (n = 210) и пациентов с исходным уровнем клиренса креатинина 30-< 50 мл/мин (n = 128).
У пациентов, которые ранее получали бортезомиб (54%), медиана PFS составила 15.6 месяца в группе Kd по сравнению с 8.1 месяцев в группе Vd (HR = 0.56, 95% ДИ: 0.44, 0.73), ORR – 71.2% против 60.3%.
У пациентов, получавших ранее леналидомид (38%), медиана PFS составила 12.9 месяцев в группе Kd против 7.3 месяцев в группе Vd (HR = 0.69, 95% ДИ: 0.52, 0.92), ORR – 70.1% против 59.3%. У пациентов, резистентных к леналидомиду (25%), медиана PFS составила 8.6 месяца в группе Kd против 6.6 месяцев в группе Vd (HR = 0.80, 95% ДИ: 0.57, 1.11), ORR – 61.9% против 54.9%.
Рисунок 3 Кривая Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования (ПТ-популяция) – исследование 2011-003

Kd = Кипролис плюс дексаметазон; Vd = бортезомиб плюс дексаметазон; PFS = выживаемость без прогрессирования; то = месяцы; HR = отношение рисков; CI = доверительный интервал
По состоянию на дату промежуточного анализа 75 (16.2%) субъектов в группе Kd и 88 (18.9%) субъектов в группе Vd умерли, что соответствует 33% от общего количества 496 случаев, необходимых для окончательного анализа (HR = 0.786, 95% ДИ: 0.575, 1.075) (см. рисунок 4).
Рисунок 4 Кривая Каплана-Мейера промежуточного анализа общей выживаемости рецидивирующей множественной миеломы – исследование 2011-003

Kd = Кипролис плюс дексаметазон; Vd = бортезомиб плюс дексаметазон; OS = общая выживаемость; то = месяцы; NE = не оценивается; HR = отношение рисков; CI = доверительный интервал
Кипролис в качестве монотерапии у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой
Дополнительный клинический опыт был получен по применению Кипролиса в качестве монотерапии у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой. Исследование РХ-171-011 – открытое рандомизированное исследование третьей фазы (N = 315, применение ≥ 3 циклов предшествующей терапии). Пациенты, включенные в исследование РХ-171-011, получали предшествующую терапию, были более соматически ослаблены по сравнению с пациентами, включенными в исследовании РХ-171-009. В исследовании РХ-171-011 оценивали Кипролис в качестве монотерапии по сравнению с контролем (кортикостероиды и циклофосфамид). Исследование не достигло первичной конечной точке эффективности – превосходство Кипролиса в качестве монотерапии по сравнению с подгруппой активного контроля в общей выживаемости (HR = 0.975 [95% ДИ: 0.760-1.249]). РХ-171-003А1 – несравнительное исследование второй фазы (N = 266, ≥ 2 цикла предшествующей терапии) достигло первичной конечной точке эффективности IRC, оцененной для ORR (22.9%).
Электрофизиология сердца
Оценка возможных эффектов Карфилзомиба на сердечную функцию была выполнена путем анализа трехкратной ЭКГ у 154 пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями, включая множественную миелому. Влияние Карфилзомиба на реполяризацию сердца с использованием интервала QT с коррекцией Фридерика (интервал QTcF) и анализа концентрации QTc не демонстрирует четкого сигнала для любого дозозависимого эффекта. Верхняя граница одностороннего доверительного интервала 95% (CI) для прогнозируемого эффекта на QTcF при С_max составляла 4.8 мс. При коррекции Базетта (интервал QTcB) верхняя граница одностороннего доверительного интервала 95% (CI) для прогнозируемого эффекта на QTcB при С_max составляла 5.9 мс.
Детская популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило на время обязательства представить результаты исследований Кипролиса во всех подгруппах детской популяции с множественной миеломой (см. Раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении в детской популяции).
Фармакокинетика
Всасывание
С_max и AUC после 2-10 минут внутривенной инфузии дозы 27 мг/м² составили 4,232 нг/мл и 379 нг∙ч/мл, соответственно. При многократном введении Кипролиса в дозах 15 и 20 мг/м², значения системной экспозиции (AUC) и периода полувыведения на день 1 и 15 или 16 первого цикла терапии были аналогичными, что свидетельствует об отсутствии системной кумуляции карфилзомиба. При применении препарата в дозах от 20 до 56 мг/м² отмечалось дозозависимое увеличение экспозиции.
При 30-минутной инфузии достигались сходные параметры периода полувыведения и AUC, однако, отмечалось 2-3-кратное снижение С_max по сравнению с концентрацией, полученной при введении той же дозы в течение 2-10 минут инфузии. После 30-минутной инфузии дозы 56 мг/м², отмечено 2,5-кратное превышение AUC (948 нг∙ч/мл) по сравнению с дозой 27 мг/м², а С_max (2,079 нг/мл) была ниже по сравнению с инфузией в течение 2-10 минут в дозе 27 мг/м².
Распределение
Средний объем распределения карфилзомиба в равновесном состоянии в дозе 20 мг/м² составил 28 л. В экспериментах in vitro связывание карфилзомиба с белками плазмы крови человека составляло в среднем 97% в диапазоне концентраций от 0,4 до 4 мкмоль.
Биотрансформация
Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основные метаболиты, измеряемые в плазме крови человека и моче, образовывались также in vitro гепатоцитами человека и соответствовали пептидным фрагментам и диолу карфилзомиба, что свидетельствует о его расщеплении пептидазой и эпоксидном гидролизе, являющимися основными путями метаболизма. Опосредованные цитохромом Р450 механизмы играют незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты препарата не обладают известной биологической активностью.
Выведение
После внутривенного введения в дозе ≥ 15 мг/м², карфилзомиб быстро выводится из системной циркуляции с периодом полувыведения ≤ 1 час в 1 день 1 цикла терапии. Системный клиренс варьирует от 151 до 263 л/час и превышает печеночный кровоток, что свидетельствует о том, что карфилзомиб преимущественно элиминируется непеченочными путями. Карфилзомиб подвергается интенсивному метаболизму с последующим выведением метаболитов с мочой.
Специальные популяции
Данные популяционного фармакокинетического анализа показывают, что возраст, пол или раса не влияют на фармакокинетику карфилзомиба.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика была оценена у 33 пациентов с рецидивирующими или прогрессирующими злокачественными новообразованиями (солидные опухоли, n = 31 или гематологические злокачественные опухоли, n = 2), у которых сохранялась нормальная функция печени (билирубин ≤ верхнего предела нормы [ULN], аспартат-аминотрансфераза [AST] ≤ ULN , n = 10), с легкой степенью печеночной недостаточности (билирубин > 1-1.5 × ULN или AST > ULN, но билирубин ≤ ULN, n = 14) или средней степенью печеночной недостаточности (билирубин > 1.5-3 × ULN, любой уровень AST, n = 9). Фармакокинетика карфилзомиба не изучалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (билирубин > 3 × ULN и любой уровень AST). Кипролис вводили в качестве монотерапии внутривенно в течение 30 минут в дозе 20 мг/м² в день 1 и 2 и в дозе 27 мг/м² в день 8, 9, 15 и 16 цикла 1. Если данные дозы хорошо переносились, пациентам вводили дозу 56 мг/м², начиная с цикла 2. Статус базовой печеночной функции не оказывал заметного влияния на общую системную экспозицию (AUC_last) карфилзомиба после однократного или многократного введения дозы (среднее геометрическое соотношение AUC_last для дозы 27 мг/м² в цикле 1, день 16 для легкой и средней недостаточности по сравнению с нормальной функцией печени составило 144.4% и 126.1% соответственно; а при дозе 56 мг/м² в цикле 2, день 1 составило 144.7% и 121.1%). Однако, у пациентов с солидными опухолями с исходной легкой или средней степенью печеночной недостаточности, наблюдалась более высокая степень нарушений функции печени, побочных эффектов ≥ 3- й степени и серьезных побочных эффектов по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).
Почечная недостаточность
Фармакокинетика карфилзомиба изучалась в двух исследованиях у пациентов с почечной недостаточностью.
Первое исследование было проведено с участием 50 пациентов с множественной миеломой с нормальной почечной функцией (CrCL > 80 мл/мин, n = 12), легкой (CrCL 50-80 мл/мин, n = 12), средней (CrCL 30-49 мл/мин, n = 10) и тяжелой (CrCL < 30 мл/мин, n = 8) почечной недостаточностью и пациентов на хроническом диализе (n = 8). Кипролис вводили в качестве монотерапии внутривенно в течение 2-10 минут в дозе до 20 мг/м². Фармакокинетические данные собирались у пациентов после дозы 15 мг/м² в цикле 1 и дозе 20 мг/м² в цикле 2. Второе исследование проводилось с участием 23 пациентов с рецидивирующей множественной миеломой с клиренсом креатинина ≥ 75 мл/мин (n = 13) и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD), требующей диализа (n= 10). Фармакокинетические данные собирались у пациентов после введения дозы 27 мг/м² в виде 30-минутной инфузии в течение цикла 1, день 16 и в дозе 56 мг/м² в цикле 2, день 1.
Результаты обоих исследований показывают, что статус функции почек не оказывал заметного влияния на экспозицию карфилзомиба после однократной или многократных инфузий. Среднее геометрическое соотношение AUC_last в дозе 15 мг/м², день 1 для легкой, средней, тяжелой почечной недостаточности и хронического диализа по сравнению с нормальной функцией почек составило 124.36%, 111.07%, 84.73% и 121.72% соответственно. Среднее геометрическое соотношение AUC_last в дозе 27 мг/м², цикл 1, день 16 и в дозе 56 мг/м², цикл 2 день 1 для терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD) по сравнению с нормальной функцией почек составило 139.72% и 132.75%, соответственно. В первом исследовании метаболиты М14, фрагменты пептида и наиболее распространенные циркулирующие метаболиты, увеличились в 2 и 3 раза у пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью, соответственно, и в 7 раз у пациентов, нуждающихся в диализе (на основании AUC_last). Во втором исследовании экспозиция для была выше (примерно в 4 раза) у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD), чем у пациентов с нормальной функцией почек. Этот метаболит не имеет известных биологических активностей. Серьезные побочные эффекты, связанные с ухудшением функции почек, чаще встречались у пациентов с базовой почечной дисфункцией (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).
Доклинические данные по безопасности
В анализе хромосомной аберрации in vitro в лимфоцитах периферической крови карфилзомиб был кластогенным. Карфилзомиб не демонстрировал мутагенность в тесте бактериальной обратной мутации (Ames) in vitro и не был кластогенным в анализе микроядер мышиного костного мозга in vivo.
У обезьян, которым вводили однократно внутривенно болюсную дозу карфилзомиба 3 мг/кг (что соответствовало 36 мг/м² и было аналогичным рекомендованной дозе для человека 27 мг/м² на основе ППТ), наблюдалась гипотония, увеличение частоты сердечных сокращений и увеличение уровни тропонина Т в сыворотке. Повторное болюсное внутривенное введение карфилзомиба ≥ 2 мг/кг/доза для крыс и 2 мг/кг/доза для обезьян с использованием схем дозирования, аналогичных тем, которые применялись клинически, приводило к смертности, вызванной токсичностью, которая приводила к сердечно-сосудистым заболеваниям (сердечная недостаточность, сердечный фиброз, накопление перикардиальной жидкости, сердечно-сосудистые кровоизлияния/дегенерация), заболеваниям желудочно-кишечного тракта (некроз/кровоизлияние), заболеваниям почек (гломерулонефропатия, трубчатый некроз, дисфункция) и заболеваниям легких (кровоизлияния/воспаление). Доза 2 мг/кг/доза у крыс составляет приблизительно половину рекомендованной дозы для человека 27 мг/м² на основе ППТ. Самая высокая нетоксичная доза 0.5 мг/кг у обезьян приводила к образованию интерстициального воспаления в почках наряду с легкой гломерулопатией и воспалением сердечной мышцы легкой степени. Эти данные были зарегистрированы для дозы 6 мг/м², которая ниже, чем рекомендуемая доза для человека 27 мг/м².
Исследования фертильности при применении карфилзомиба не проводились. Никаких эффектов на репродуктивные ткани не отмечалось при исследовании токсичности 28-дневных повторных доз у крыс и обезболивающих токсинов или при изучении хронической токсичности в течение 6 месяцев у крыс и 9 месяцев у обезьян. Карфилзомиб демонстрировал эмбриональную токсичность у беременных кроликов в дозах, которые были ниже, чем для пациентов, получавших рекомендованную дозу. Карфилзомиб, вводимый беременным крысам в период органогенеза, не демонстрировал тератогененность в дозе до 2 мг/кг/день, что составляет примерно половину рекомендованной дозы для человека 27 мг/м² на основе ППТ.

Кипролис показан для лечения рецидивирующей множественной миеломы у взрослых пациентов в составе комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном или только с дексаметазоном, которые получили минимум одну линию предшествующей терапии (смотрите раздел «Фармакодинамика»).

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, указанным в разделе «Состав».
• Женщины в период грудного вскармливания (смотрите раздел «Применение в Период беременности и грудного вскармливания»).
Так как Кипролис применяется в комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, обратитесь к инструкциям по медицинскому применению лекарственных средств за дополнительной информацией по противопоказаниям.

Женщины детородного периода/Контрацепция у мужчин и женщин
Женщины детородного периода (и/или их партнеры), должны использовать эффективные способы контрацепции во время и в течение одного месяца после лечения.
Не исключено, что эффективность оральных контрацептивов может быть снижена при лечении карфилзомибом (смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Кроме того, из-за повышенного риска развития случаев венозных тромбоэмболий, связанных с карфилзомибом, женщинам следует избегать использования гормональных контрацептивов, которые ассоциированы с риском тромбоза во время лечения карфилзомибом (смотрите разделы «Особые указания» и «Побочное действие»). Если пациент в настоящее время использует оральные контрацептивы или гормональные методы контрацепции, которые ассоциированы с риском тромбоза, пациент должен переключиться на альтернативный метод эффективной контрацепции.
Пациенты-мужчины должны использовать эффективные меры контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения, если их партнерша беременна или имеет потенциал для деторождения и не использует эффективную контрацепцию.
Беременность
Отсутствуют данные о применении карфилзомиба у беременных женщин.
Исследования на животных демонстрировали репродуктивную токсичность (смотрите раздел «Доклинические данные по безопасности»).
Основываясь на механизме действия и данных, полученных в исследованях на животных, Кипролис может оказать влияние на плод при введении беременной женщине. Кипролис не следует применять во время беременности, если потенциальная польза не превышает потенциальный риск для плода. Если Кипролис применяется во время беременности, или если пациентка забеременела во время применения данного лекарственного средства, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.
Леналидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид является известным активным тератогенным веществом для человека, которое вызывает тяжелые опасные для жизни врожденные дефекты. Если во время беременности принимается леналидомид, ожидается тератогенный эффект леналидомида на человека. Условия Программы профилактики во время беременности для леналидомида должны выполняться для всех пациенток, если нет достоверных доказательств того, что у пациентки нет потенциала к деторождению. Пожалуйста, обратитесь к действующей инструкции по применению для ленолидомида.
Кормление грудью
Неизвестно, выводится ли карфилзомиб или его метаболиты с материнским молоком. Основываясь на его фармакологических свойствах, нельзя исключить риск для ребенка во время грудного вскармливания. Следовательно, в качестве меры предосторожности грудное вскармливание противопоказано во время и в течение как минимум 2 дней после лечения Кипролисом.
Фертильность
Не проводилось исследование фертильности у животных (смотрите раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Лечение Кипролисом должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.
Дозировка
Доза рассчитывается с использованием базовой площади поверхности тела пациента (ППТ). Пациенты с ППТ более 2.2 м² должны получать дозу, рассчитанную для ППТ 2.2 м². Корректировка дозы не требуется при изменении массы тела менее или равное 20%.
Кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном
При комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном, Кипролис вводится в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут на протяжении двух последовательных дней, каждую неделю в течение трех недель (день 1, 2, 8, 9, 15 и 16), с последующим перерывом в течение 12 дней (день 17-28) как показано в таблице 3. Каждый 28-дневный период расценивается как один цикл терапии.
Кипролис вводится в начальной дозе 20 мг/м² (максимальная доза 44 мг) в 1 и 2 дни цикла 1. При переносимости данной дозы, доза должна быть увеличена до 27 мг/м² на 8 день цикла 1 (максимальная доза 60 мг). Начиная с цикла 13, дозы Кипролиса в день 8 и 9 пропускают.
Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Применение Кипролиса в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном более 18 циклов должно основываться на оценке индивидуального риска, поскольку данные о переносимости и токсичности карфилзомиба при применении свыше 18 циклов ограничены (смотрите раздел «Фармакодинамика»).
В комбинации с Кипролисом леналидомид применяется перорально в дозе 25 мг в дни 1-21, дексаметазон применяется перорально или внутривенно в дозе 40 мг в дни 1, 8, 15 и 22 каждого 28-дневного цикла. Снижение начальной дозы леналидомида следует рассматривать в соответствии с рекомендациями, указанными в действующей инструкции по медицинскому применению для леналидомида, например, для пациентов с исходной почечной недостаточностью. Дексаметазон следует назначать за 30 минут-4 часа до применения Кипролиса.
Таблица 3 Кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном^a

	Цикл 1
	Неделя 1			Неделя 2			Неделя 3			Неделя 4
	День 1	День 2	Дни 3-7	День 8	День 9	Дни 10-14	День 15	День 16	Дни 17-21	День 22	Дни 23-28
Кипролис (мг/м2)	20	20	-	27	27	-	27	27	-	-	-
Дексаметазон (мг)	40	-	-	40	-	-	40	-	-	40	-
Леналидомид	25 мг в сутки									-	-
	Циклы 2-12
	Неделя 1			Неделя 2			Неделя 3			Неделя 4
	День 1	День 2	Дни 3-7	День 8	День 9	Дни 10-14	День 15	День 16	Дни 17-21	День 22	Дни 23-28
Кипролис (мг/м2)	27	27	-	27	27	-	27	27	-	-	-
Дексаметазон (мг)	40	-	-	40	-	-	40	-	-	40	-
Леналидомид	25 мг в сутки									-	-
	Начиная с Цикла 13
	Неделя 1			Неделя 2			Неделя 3			Неделя 4
	День 1	День 2	Дни 3-7	День 8	День 9	День 10-14	День 15	День 16	День 17-21	День 22	Дни 23-28
Кипролис (мг/м2)	27	27	-	-	-	-	27	27	-	-	-
Дексаметазон (мг)	40	-	-	40	-	-	40	-	-	40	-
Леналидомид	25 мг в сутки									-	-

^а Время инфузии составляет 10 минут и остается неизменным на протяжении всего режима
Кипролис в комбинации с дексаметазоном
В комбинации с дексаметазоном, Кипролис вводят внутривенно в виде 30-минутной инфузии в течение двух последовательных дней, каждую неделю в течение трех недель (день 1, 2, 8, 9, 15 и 16), с последующим 12-дневным перерывом (день 17-28) как показано в таблице 4. Каждый 28-дневный период расценивается как один цикл терапии.
Кипролис вводят в начальной дозе 20 мг/м² (максимальная доза 44 мг) в 1 и 2 дни цикла 1. При переносимости данной дозы, доза должна быть увеличена до 56 мг/м² на 8 день цикла 1 (максимальная доза 123 мг).
Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития недопустимой токсичности.
В комбинации с Кипролисом дексаметазон применяется перорально или внутривенно в дозе 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23 каждого 28-дневного цикла. Дексаметазон следует назначать за 30 минут-4 часа до применения Кипролиса.
Таблица 4 Кипролис в комбинации с дексаметазоном^a

	Цикл 1
	Неделя 1			Неделя 2			Неделя 3			Неделя 4
	День 1	День 2	Дни 3-7	День 8	День 9	Дни 10-14	День 15	День 16	Дни 17-21	День 22	День 23	Дни 24-28
Кипролис (мг/м2)	20	20	-	56	56	-	56	56	-	-	-	-
Дексаметазон (мг)	20	20	-	20	20	-	20	20	-	20	20	-
	Цикл 2 и все последующие циклы
	Неделя 1			Неделя 2			Неделя 3			Неделя 4
	День 1	День 2	Дни 3-7	День 8	День 9	Дни 10-14	День 15	День 16	Дни 17-21	День 22	День 23	Дни 24-28
Кипролис (мг/м2)	56	56	-	56	56	-	56	56	-	-	-	-
Дексаметазон (мг)	20	20	-	20	20	-	20	20	-	20	20	-

^а Время инфузии составляет 30 минут и остается неизменным на протяжении всего режима
Сопутствующие лекарственные средства
Следует рассмотреть вопрос о проведении профилактической противовирусной терапии у пациентов, получающих Кипролис, для снижения риска реактивации опоясывающего герпеса. Большинство пациентов, включенных в исследования Кипролиса, получили противовирусную профилактику; поэтому невозможно рассчитать точное количество случаев опоясывающего герпеса у пациентов, получавших Кипролис.
Рекомендуется профилактика тромбозов у пациентов, получающих Кипролис в сочетании с дексаметазоном или с леналидомидом и дексаметазоном, она должна основываться на оценке основных рисков и клинического статуса пациента. Смотрите инструкции по медицинскому применению леналидомида и дексаметазона на предмет других сопутствующих лекарственных средств, которые могут потребоваться при использовании данных препаратов, например, антацидная профилактика.
Гидратация и мониторинг водного баланса и электролитов
Перед началом введения дозы в цикле 1 необходима адекватная гидратация, особенно у пациентов с высоким риском развития синдрома лизиса опухоли или нефротоксичности. Все пациенты должны наблюдаться на наличие признаков гиперволемии, потребность в инфузионной терапии должна быть адаптирована в зависимости от индивидуальных потребностей пациентов. Коррекция общего объема инфузионной терапии по клиническим показаниям возможна у пациентов с сердечной недостаточностью или у пациентов, у которых есть риск развития сердечной недостаточности (смотрите раздел «Особые указания»).
Рекомендуемый режим гидратации включает как пероральные (30 мл/кг/день в течение 48 часов до дня 1 цикла 1), так и внутривенные (250 мл-500 мл соответствующего раствора для внутривенного введения перед введением каждой дозы в течение цикла 1) введения жидкости. Внутривенное введение дополнительных 250 мл-500 мл жидкости, при необходимости, производится после введения Кипролиса в цикле 1. При необходимости, оральную и/или внутривенную гидратацию следует продолжать при последующих циклах. Уровни калия в сыворотке следует контролировать ежемесячно или чаще во время лечения с применением Кипролиса, как указано клинически и будет зависеть от уровня калия, измеренного до начала лечения, а также от применяемой сопутствующей терапии (например, лекарственные средства, которые, как известно, увеличивают риск гипокалиемии) и сопутствующих заболеваний.
Рекомендуемая коррекция дозы
При развитии токсичности требуется коррекция режима дозирования Кипролиса. Рекомендации по корректирующим действиям и модификации дозы представлены в таблице 5. Снижение уровня дозы представлено в таблице 6.
Таблица 5 Корректировка дозы во время применения Кипролиса

Гематологическая токсичность	Рекомендуемые действия
• Абсолютное число нейтрофилов < 0.5 × 109/л (смотрите раздел «Особые указания»)	• Отмена дозы   - При восстановлении до ≥ 0.5 × 109/л, продолжить терапию в той же дозе • При последующем снижении до < 0.5 × 109/л, следовать приведенной выше рекомендации и рассмотреть вопрос о снижении дозы Кипролис на 1 уровень при возобновлении терапииa
• Фебрильная нейтропения • Абсолютное число нейтрофилов < 0.5 × 109/л и оральная температура > 38.5 °C или два последующих измерения > 38.0 °C в течение 2 часов	• Отмена дозы • Если абсолютное количество нейтрофилов возвращается к исходному уровню, прекращается лихорадка, возобновить терапию в той же дозе
• Тромбоциты < 10×109/л или признаки кровотечения на фоне тромбоцитопении (смотрите раздел «Особые указания»)	• Отмена дозы   - При восстановлении до ≥ 10 × 109/л и/или достижении контроля кровотечения, продолжить терапию в той же дозе • При последующем снижении до < 10 × 109/л, следовать приведенной выше рекомендации и рассмотреть вопрос о снижении дозы Кипролис на 1 уровень при возобновлении терапииa
Негематологическая токсичность (почечная)	Рекомендуемые действия
• Креатинин сыворотки крови эквивалентен или в 2 и более раза выше × исходного значения; или • Клиренс креатинина < 15 мл/мин (или клиренс креатинина снижен до ≤ 50% исходного) или необходим диализ (смотрите раздел «Особые указания»)	• Отмена дозы и продолжение контроля функции почек (креатинина в сыворотке крови или клиренса креатинина)   - Возобновить применение Кипролиса при восстановлении функции почек до 25% от исходного; рассмотреть вопрос о снижении дозы на 1 уровеньa • Для пациентов на диализе, получающих Кипролис, доза вводится после диализа
Другие виды негематологической токсичности	Рекомендуемые действия
• Все другие виды негематологической токсичности 3 или 4 степени (смотрите раздел «Особые указания»)	• Отмена до разрешения или возврата на исходный уровень • Рассмотреть вопрос о проведении следующей запланированной терапии в дозе, сниженной на 1 уровеньa

^a снижение уровня дозы смотрите в таблице 6
Таблица 6 Снижение уровня дозы для Кипролиса

Режим	Доза Кипролиса	Первое снижение дозы Кипролиса	Второе снижение дозы Кипролиса	Третье снижение дозы Кипролиса
Кипролис, леналидомид и дексаметазон	27 мг/м2	20 мг/м2	15 мг/м2 а	-
Кипролис и дексаметазон	56 мг/м2	45 мг/м2	36 мг/м2	27 мг/м2 а

Примечание: Время инфузии для Кипролиса остается неизменным при снижении уровня дозы
^а если симптомы не разрешаются, применение Кипролиса следует прекратить
Применение в отдельных популяциях пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
Пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени были включены в комбинированное исследование Кипролис-дексаметазон, но исключались из комбинированного исследования Кипролис-леналидомид. Таким образом, данные по применению Кипролиса в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном у пациентов с клиренсом креатинина (CrCL < 50 мл/мин) ограничены. Соответствующее снижение исходной дозы леналидомида у пациентов с исходной почечной недостаточностью должно учитываться в соответствии с рекомендациями в инструкции по применению для леналидомида.
На основании имеющихся фармакокинетических данных не рекомендуется коррекция начальной дозы Кипролиса для пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью в начальной стадии или пациентам на хроническом диализе (смотрите раздел «Фармакокинетика»). Однако, в клинических исследованиях фазы 3 частота побочных эффектов острой почечной недостаточности была выше у пациентов с более низким начальным клиренсом креатинина, по сравнению с пациентами с более высоким начальным клиренсом креатинина.
Почечная функция должна оцениваться вначале лечения и контролироваться не реже одного раза в месяц или в соответствии с принятыми клиническими рекомендациями, особенно у пациентов с более низким начальным клиренсом креатинина (CrCL < 30 мл/мин). Необходимо применять соответствующие модификации дозы, основанные на токсичности (смотрите таблицу 5). Данные по эффективности и безопасности для пациентов с исходным клиренсом креатинина < 30 мл/мин ограничены. Поскольку диализный клиренс концентрации Кипролиса не изучался, лекарственное средство следует вводить после процедуры диализа.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Пациенты печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени были исключены из исследований Кипролиса в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном или только с дексаметазоном.
Фармакокинетика Кипролиса не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. На основании имеющихся фармакокинетических данные не рекомендуется корректировать начальную дозу у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени. Тем не менее, у пациентов с исходной печеночной недостаточностью легкой или средней степени отмечалась более высокая частота нарушений функций печени, побочные эффекты ≥ 3-й степени и серьезные побочные эффекты, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (смотрите разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»). Ферменты и билирубин печени следует оценивать вначале лечения и контролировать ежемесячно в течение лечения карфилзомибом независимо от исходных значений, необходимо применять соответствующие модификации дозы, основанные на токсичности (смотрите таблицу 5). Особое внимание следует уделять пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени ввиду очень ограниченных данных по эффективности и безопасности в этой популяции.
Пожилые пациенты
В целом, в клинических испытаниях частота некоторых нежелательных явлений (включая сердечную недостаточность) была выше у пациентов в возрасте старше 75 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 75 лет (смотрите раздел «Особые указания»).
Детская популяция
Безопасность и эффективность Кипролиса в детской популяции не изучалась. Данные отсутствуют.
Способ применения
Кипролис вводится внутривенно. Дозу 20/27 мг/м² необходимо вводить в течение 10 минут. Дозу 20/56 мг/м² необходимо вводить в течение 30 минут.
Кипролис не должен вводиться болюсно.
Систему для внутривенного введения следует промывать обычным раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы для инъекций непосредственно перед и после введения Кипролиса.
Не смешивайте Кипролис и не вводите в качестве инфузии с другими лекарственными средствами.
Инструкции по восстановлению лекарственного средства перед введением смотрите в разделе «Специальные меры предосторожности при утилизации и другой обработке».
Специальные меры предосторожности при утилизации и другой обработке
Восстановление препарата и подготовка к внутривенному введению
Флакон с Кипролисом не содержат антимикробных консервантов и предназначен только для однократного применения. Следует соблюдать надлежащую асептическую технику. Восстановленный раствор содержит карфилзомиб в концентрации 2 мг/мл. Прочтите полностью инструкцию по подготовке раствора перед восстановлением.
1. Извлеките флакон из холодильника непосредственно перед применением.
2. Рассчитайте дозу (в мг/м²) и необходимое количество флаконов Кипролиса, исходя из исходной ППТ пациента. Пациенты с ППТ более 2.2 м² должны получать дозу, рассчитанную для ППТ 2.2 м². Корректировка дозы не требуется при изменении массы тела ≤ 20%.
3. Используйте только иглу 21 калибра или более (иглу с внешним диаметром 0.8 мм или меньше) для асептического восстановления каждого флакона путем медленного введения 15 мл (для флакона 30 мг) или 29 мл (для флакона 60 мг) стерильной воды для инъекций через пробку, направляя раствор на ВНУТРЕННЮЮ СТЕНКУ ФЛАКОНА для минимизации вспенивания.
4. Аккуратно медленно вращайте и/или переворачивайте флакон примерно в течение 1 минуты или до полного растворения. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ. В случае пенообразования, необходимо дать раствору отстояться во флаконе до тех пор, пока количество пены не уменьшится (приблизительно 5 минут), и раствор не станет прозрачным.
5. Визуально осмотрите раствор на наличие посторонних частиц и изменение цвета перед введением. Восстановленный раствор должен быть прозрачным, бесцветным или слегка желтым и не должен вводиться, если наблюдаются какие-либо изменения цвета или наличие посторонних частиц.
6. Утилизируйте весь остаток раствора во флаконе.
7. Опционально, Кипролис может быть введен в пакет для внутривенных инъекций.
8. При введении в пакет для внутривенных инъекций используйте только иглу 21 калибра и более (внешний диаметр иглы 0.8 мм или меньше) для извлечения рассчитанной дозы из флакона и разведения в пакете объемом 50 или 100 мл, содержащем 5% раствор глюкозы для инъекций.
Утилизация
Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Несовместимость
Из-за отсутствия исследований по совместимости данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.
Кипролис, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий не должен смешиваться с раствором хлорида натрия для инъекций 9 мг/мл (0,9%).

Общие данные по профилю безопасности
Наиболее серьезными побочными реакциями, которые могут возникнуть в процессе лечения препаратом Кипролис, являются: кардиотоксичность, легочная токсичность, легочная гипертензия, одышка, артериальная гипертензия, включая гипертонические кризы, острая почечная недостаточность, синдром лизиса опухоли, инфузионные реакции, тромбоцитопения, печеночная токсичность, синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром (ТТП/ГУС). В клинических исследованиях с применением Кипролиса кардиотоксичность и одышка обычно возникали вначале терапии Кипролисом (смотрите раздел «Особые указания»), Наиболее распространенными побочными реакциями (встречающимися у > 20% пациентов) были: анемия, усталость, диарея, тромбоцитопения, тошнота, пирексия, одышка, инфекции дыхательных путей, кашель и периферические отеки.
После первоначальной дозы карфилзомиба 20 мг/м² дозу увеличивали до 27 мг/м² в исследовании РХ-171-009 и до 56 мг/м² в исследовании 2011-003 (смотрите раздел «Фармакодинамика»). Перекрестное сравнение побочных реакций в исследовании, возникающих в подгруппе Кипролис и дексаметазон (Kd) исследования 2011-003 по сравнению с подгруппой Кипролис, леналидомид и дексаметазон (KRd) исследования РХ-171-009, предполагает, что может существовать потенциальная зависимость от дозы для следующих побочных реакций: сердечная недостаточность (Kd 8.2%, KRd 6.4%), одышка (Kd 30.9%, KRd 22.7%), артериальная гипертензия (Kd 25.9%, KRd 15.8%) и легочная гипертензия (Kd 1.3%, KRd 0.8%).
Табличный список побочных реакций
Побочные реакции представлены ниже в соответствие с классом систем органов и частотой встречаемости (таблица 7). Частота встречаемости определялись по показателю заболеваемости, зарегистрированному для каждой побочной реакции на основании данных объединенных клинических исследований (n = 2 044). В рамках каждого класса систем органов и категории частоты встречаемости побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени серьезности.
Таблица 7 Табличный список побочных реакций

Класс систем органов MedDRA	Очень часто (≥ 1/10)	Часто (≥ 1/100 - < 1/10)	Нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100)	Редко (≥ 1/10000 - < 1/1000)
Инфекции и инвазии	Пневмония Инфекции дыхательных путей Назофарингит	Сепсис Грипп Инфекции мочевыводящих путей Бронхит Вирусная инфекция Ринит	Легочные инфекции
Нарушения со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Тромбоцитопения Нейтропения Анемия Лимфопения	Фебрильная нейтропения Лейкопения	ГУС	ттп Тромботическая микроангиопатия
Нарушение питания и обмена веществ	Гипокалиемия Гипергликемия Снижение аппетита	Дегидратация Гиперкалиемия Гипомагниемия Гипонатриемия Гиперкальциемия Гипокальциемия Гипофосфатемия Гиперурикемия Гипоальбуминемия	Синдром лизиса опухоли
Нарушения со стороны психики	Бессонница	Тревожность
Нарушения со стороны нервной системы	Головокружение Периферическая нейропатия Головная боль	Парестезия Гипестезия	Внутричерепное кровоизлияние Острое нарушение мозгового кровообращения	СОЗЭ
Нарушения со стороны органа зрения		Катаракта Снижение четкости зрения
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта		Шум в ушах
Нарушения со стороны сердца		Сердечная недостаточность Фибрилляция предсердий Тахикардия Ощущение сердцебиения	Остановка сердца Инфаркт миокарда Ишемия миокарда Снижение фракции выброса левого желудочка Перикардит Экссудативный перикардит
Нарушения со стороны сосудистой системы	Артериальная гипертензия	Тромбоз глубоких вен Гипотензия Гиперемия	Гипертонический криз Геморрагии	Осложненный гипертонический криз
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	Одышка Кашель	Легочная эмболия Отек легких Носовое кровотечение Боль в ротоглотке Дисфония Стерторозное дыхание Легочная гипертония	Острый респираторный дистресс-синдром Острая легочная недостаточность Легочное кровотечение Интерстициальная болезнь легких Пневмония
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Рвота Диарея Запор Боль в животе Тошнота	Диспепсия Зубная боль	Желудочно-кишечное кровотечение Перфорация желудочно-кишечного тракта
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы		Увеличение аланинаминотрансферазы Увеличение аспартатаминотрансферазы Увеличение гаммаглютамилтрансферазы Гипербилирубинемия	Печеночная недостаточность Холестаз
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки		Сыпь Зуд Эритема Гипергидроз
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Боль в спине Артралгия Боли в конечностях Мышечные спазмы	Скелетно-мышечная боль Скелетно-мышечная боль в груди Боль в костях Миалгия Мышечная слабость
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Увеличение концентрации креатинина в моче	Острая почечная недостаточность Почечная недостаточность Нарушение функции почек Снижение почечного клиренса креатинина
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Инфузионные реакции Пирексия Периферические отеки Астения Утомляемость	Боль в груди Боль Реакции в месте введения Озноб	Полиорганная недостаточность
Исследования		Повышение концентрации С-реактивного белка Повышение концентрации мочевой кислоты в крови

Описание отдельных побочных реакций
Сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и ишемия миокарда
В клинических исследованиях препарата Кипролис сердечная недостаточность была зарегистрирована примерно у 7% пациентов (у < 5% пациентов отмечалась ≥ 3 степень тяжести), инфаркт миокарда был зарегистрирован примерно у 2% пациентов (< 1,5% пациентов отмечалась ≥ 3 степень тяжести) и ишемия миокарда была зарегистрирована примерно у 1% пациентов (< 1% пациентов отмечалась ≥ 3 степень тяжести). Эти события обычно возникали на ранних стадиях лечения Кипролисом (< 5 циклов). Принципы клинического ведения кардиологических нарушений, возникающих на фоне лечения препаратом Кипролис, приведены в разделе «Особые указания».
Одышка
Одышка отмечалась примерно у 30% пациентов в клинических исследованиях препарата Кипролис. В большинстве случаев одышка была несерьезной (< 5% испытуемых отмечалась ≥ 3 степень тяжести), разрешалась самостоятельно, редко требовала отмены лечения и отмечалась на ранних сроках (< 3 циклов). Принципы клинического ведения одышки, возникающих на фоне лечения препаратом Кипролис, приведены в разделе «Особые указания».
Артериальная гипертензия, включая гипертонические кризы
Сообщалось о развитии гипертонических кризов (в том числе осложненных) после введения Кипролиса. Некоторые из этих событий закончились летальным исходом. О нежелательных реакциях повышения артериального давления сообщалось у 20% пациентов в исследованиях, из которых 6% были степени тяжести 3 или выше, хотя гипертонический криз развился у < 0,5% пациентов. Частота нежелательных явлений артериальной гипертензии была сравнима у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе или без таковой. Рекомендации по клиническому ведению пациентов с артериальной гипертензией, получающих Кипролис, приведены в разделе «Особые указания».
Тромбоцитопения
Тромбоцитопения сообщалась примерно у 40% пациентов в клинических исследованиях препарата Кипролис, которая у 20% пациентов была степени тяжести 3 или выше. Кипролис вызывает тромбоцитопению за счет ингибирования отшнуровки тромбоцитов из мегакариоцитов, что приводит к развитию классической цикличной тромбоцитопении с надиром, который отмечается на 8 или 15 дни каждого цикла длительностью 28 дней, и обычно характеризующуюся восстановлением до исходных значений к началу следующего цикла терапии. Принципы клинического ведения тромбоцитопении, возникающей на фоне лечения препаратом, приведены в разделе «Особые указания».
Венозные тромбоэмболии
Случаи венозной тромбоэмболии, в том числе тромбоз глубоких вен и легочная эмболия с летальным исходом сообщались у пациентов, получавших Кипролис (смотрите раздел «Особые указания».
Общая распространенность венозных тромбоэмболических событий была выше в группах Кипролиса в двух исследованиях третьей фазы. В исследовании РХ-171-009 частота венозных тромбоэмболий составляла 15.3% в группе KRd и 9.0% в группе Rd. Степень тяжести ≥ 3 для венозных тромбоэмболий отмечалась у 5.6% пациентов в группе KRd и у 3.9% пациентов в группе Rd. В исследовании 2011-003 частота венозных тромбоэмболий составила 10.6% в группе Kd и 3.1% в группе бортезомиб плюс дексаметазон (Vd). Степень тяжести ≥ 3 для венозных тромбоэмболий отмечалась у 3.0% пациентов в группе Kd и у 1.5% пациентов в группе Vd.
Печеночная недостаточность
Случаи печеночной недостаточности, включая случаи с летальным исходом, сообщались у < 1% пациентов в клинических исследованиях препарата Кипролис. Принципы клинического ведения гепатотоксичности, возникающей на фоне лечения препаратом Кипролис, приведены в разделе «Особые указания».
Периферическая невропатия
В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании у пациентов, получавших Кипролис 20/56 мг/м², который вводили в течение 30 минут в сочетании с дексаметазоном (Kd, n = 464) по сравнению с группой бортезомиб плюс дексаметазон (Vd, n = 465), случаи степени тяжести 2 и выше для периферической невропатии были зарегистрированы у 6% пациентов с рецидивирующей множественной миеломой в группе Kd по сравнению с 32% в группе Vd.
Другие особые популяции
Пациенты пожилого возраста (≥ 75 лет)
В целом, частота отдельных нежелательных явлений (включая, аритмию, сердечную недостаточность (смотрите раздел «Особые указания», одышку, лейкопению и тромбоцитопению) в клинических исследованиях препарата Кипролис была выше у пациентов в возрасте ≥ 75 лет по сравнению с пациентами в возрасте < 75 лет.
Сообщения о предполагаемых побочных реакциях
Представление сообщений о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжить мониторинг баланса польза/риск для лекарственного средства. Специалистам здравоохранения необходимо сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», Республиканскую клиническо-фармакологическую лабораторию.

В настоящее время нет достаточных данных для того, чтобы делать выводы о безопасности доз, которые превышают значения доз в клинических исследованиях. При ошибочном введении препарата Кипролис в дозе 200 мг, сообщалось об остром развитии озноба, понижении артериального давления, почечной недостаточности, тромбоцитопении и лимфопении.
Специфический антидот для карфилзомиба в случае передозировки неизвестен. В случае передозировки необходимы стандартные мероприятия и контроль, особенно на предмет развития нежелательных явлений при применении Кипролис, перечисленных в разделе «Побочное действие».

Карфилзомиб преимущественно метаболизируется пептидазой и эпоксидгидролазой, и как следствие, не ожидается влияния на фармакокинетический профиль карфлзомиба при одновременном назначении ингибиторов и индукторов цитохрома Р450.
В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что карфилзомиб не индуцирует CYP3A4 человека в культивируемых человеческих гепатоцитах. Клиническое исследование с использованием мидазолама перорально в качестве пробы CYP3A вместе с применением карфилзомиба в дозе 27 мг/м² (инфузия в течение 2-10 минут), продемонстрировало, что фармакокинетика мидазолама не зависит от сопутствующего применения карфилзомиба, что указывает на то, что карфилзомиб не ингибирует метаболизм субстратов CYP3A4/5 и не является индуктором CYP3A4 у людей. Клинические исследования с дозой 56 мг/м² не проводились. Однако неизвестно, является ли карфилзомиб индуктором CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2В6 в терапевтических концентрациях. Следует соблюдать осторожность, когда карфилзомиб применяется с лекарственными средствами, которые являются субстратами этих ферментов, такими как оральные контрацептивы. Необходимо принять эффективные меры по предотвращению беременности (смотрите раздел «Применение в период беременности и грудного вскармливания», а также инструкцию по применению для леналидомида), если пациентка использует оральные контрацептивы, следует использовать альтернативные методы эффективной контрацепции.
Карфилзомиб не ингибирует CYP1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2D6 in vitro и поэтому не будет влиять на лекарственные средства, которые являются субстратами этих ферментов в результате ингибирования.
Карфилзомиб представляет собой гликопротеин Р (P-gp), но не является субстратом BCRP. Однако, учитывая тот факт, что Кипролис вводится внутривенно и интенсивно метаболизируется, маловероятно, что на фармакокинетический профиль карфилзомиба будут влиять ингибиторы или индукторы P-gp или BCRP. In vitro при концентрациях (3 мкМ) ниже, чем в терапевтических дозах, карфилзомиб ингибировал эффлюкс транспорта дигоксина, который является субстратом P-gp, на 25%. Следует соблюдать осторожность при комбинации карфилзомиба с субстратами P-gp (например, дигоксином, колхицином).
In vitro карфилзомиб ингибирует ОАТР1В1 пос IC50 = 2,01 мкМ, тогда как неизвестно, может ли карфилзомиб ингибировать другие транспортеры ОАТР1ВЗ, ОАТ1, OАТЗ, ОСТ2 и BSEP на системном уровне. Карфилзомиб не ингибирует UGT2B7 человека, но ингибирует UGT1A1 человека c IC50, равным 5,5 мкМ. Тем не менее, учитывая быструю элиминацию карфилзомиба, особенно быстрое снижение системной концентрации через 5 минут после окончания инфузии, риск клинически значимых взаимодействий с субстратами ОАТР1В1 и UGT1A1, вероятно, является низким.

Меры предосторожности при применении
Поскольку Кипролис вводится в комбинации с другими лекарственными средствами, перед тем, как начать лечение препаратом Кипролис, необходимо ознакомиться с инструкциями по применению для других лекарственных средств. Поскольку леналидомид может применяться в комбинации с Кипролис, особое внимание необходимо уделять диагностике беременности и профилактике беременности (смотрите раздел «Применение в период беременности и грудного вскармливания»).
Заболевания сердца
При введении препарата Кипролис отмечались случаи первичного развития или усугубления сердечной недостаточности (в частности, хронической сердечной недостаточности, отека легких, снижения фракции выброса левого желудочка), ишемии миокарда и инфаркта. Летальные исходы вследствие остановки сердца возникали в течение суток после введения препарата Кипролис, и сообщалось о летальных случаях сердечной недостаточности и инфаркта миокарда.
Перед началом дозирования в цикле 1 необходима адекватная гидратация, также необходим мониторинг всех пациентов на предмет гиперволемии, особенно пациентов с риском развития сердечной недостаточности. При необходимости, у пациентов с сердечной недостаточностью или составляющих группу высокого риска данной патологии, может потребоваться коррекция общего объема инфузионной терапии (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).
При развитии нежелательных явлений со стороны сердца 3 или 4 степени, необходимо отменить Кипролис до разрешения явлений и рассмотреть вопрос о возобновлении применения препарата Кипролис в дозе, сниженной на 1 уровень на основании оценки соотношения польза/риск (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).
Риск сердечной недостаточности возрастает у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет). Пациенты с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), недавно перенесшие инфаркт миокарда и имевшие неконтролируемые лекарственной терапией нарушения проводимости, не включались в клинические исследования. Эти пациенты могут быть подвержены более высокому риску развития осложнений со стороны сердца. Пациенты с признаками или симптомами сердечной недостаточности III или IV функционального класса по классификации NYHA, инфаркта миокарда в анамнезе (за последние 4 месяца) и пациенты с неконтролируемой стенокардией или аритмиями должны пройти комплексное медицинское обследование до начала лечения с помощью препарата Кипролис. Эти обследования должны оптимизировать состояние пациента, уделяя особое внимание артериальному давлению и контролю признаков гиперволемии. Впоследствии пациенты должны находиться под строгим контролем при применении препарата.
Электрокардиографические изменения
В клинических исследованиях наблюдались случаи удлинения интервала QT. Воздействие Кипролиса на интервал QT не может быть исключено (смотрите раздел «Фармакодинамика»).
Легочная токсичность
Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), острая дыхательная недостаточность и острые диффузные инфильтративные заболевания легких, такие как пневмония и интерстициальная болезнь легких, развивались у пациентов, получавших Кипролис. Некоторые из этих состояний были летальными. В случае развития легочной токсичности, связанной с применением препарата, необходимо отменить Кипролис до разрешения явлений и рассмотреть вопрос о возобновлении применения препарата Кипролис на основании оценки соотношения польза/риск (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).
Легочная гипертензия
О развитии легочной гипертензии сообщалось у пациентов, получавших Кипролис. Некоторые из этих состояний были летальными. Необходима оценка состояния. Следует приостановить введение препарата Кипролис в случае развития легочной гипертензии до разрешения симптоматики или возврата к исходному состоянию и оценить индивидуальное соотношение польза/риск для возобновления применения препарата Кипролис (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).
Диспноэ
О развитии одышки сообщалось у пациентов, получавших Кипролис. При развитии одышки следует исключить сердечно-легочные осложнения, включая сердечную недостаточность или легочные синдромы. При одышке степени тяжести 3 или 4, следует приостановить применение Кипролиса до разрешения симптомов или возврата к исходному состоянию. Решение о продолжении терапии препаратом Кипролис должно приниматься на основании индивидуальной оценки соотношения польза/риск (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).
Артериальная гипертензия
При применении Кипролиса сообщалось о развитии артериальной гипертензии, включая гипертонический криз или осложненный гипертонический криз. Некоторые из этих событий были летальными. У всех пациентов необходим регулярный мониторинг артериального давления. Если отсутствует адекватный контроль артериального давления, применение Кипролиса следует приостановить. В случае гипертонического криза следует приостановить применение Кипролиса до разрешения симптомов или возврата к исходному состоянию, решение о продолжении терапии препаратом Кипролис должно приниматься на основании индивидуальной оценки соотношения польза/риск (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).
Острая почечная недостаточность
У пациентов, получавших Кипролис, сообщалось о развитии острой почечной недостаточности. Острая почечная недостаточность регистрировалась более часто у пациентов с распространенной рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получали Кипролис в качестве монотерапии. В клинических исследованиях фазы 3 частота острой почечной недостаточности была выше у пациентов с более низким исходным клиренсом креатинина, чем у пациентов с более высоким исходным клиренсом креатинина. Клиренс креатинина был стабильным с течением времени для большинства пациентов. Необходим контроль функции почек не реже одного раза в месяц или в соответствии с принятыми клиническими рекомендациями, особенно у пациентов с более низким исходным клиренсом креатинина. Следует уменьшить дозу или приостановить применение препарата при необходимости (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).
Синдром лизиса опухоли
Синдром лизиса опухоли (СЛО), в том числе с летальным исходом, отмечался у пациентов, получавших Кипролис. Пациенты, имеющие высокую опухолевую массу, должны рассматриваться, как имеющие более высокий риск СЛО. Необходимо обеспечить хорошую гидратацию пациентов перед введением препарата Кипролис в цикле 1 терапии, а также, при необходимости, при последующих циклах (смотрите раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов, имеющих высокий риск развития СЛО, следует рассмотреть вопрос об использовании средств, снижающих концентрацию мочевой кислоты в крови. В процессе лечения необходим мониторинг признаков СЛО, в том числе регулярная оценка концентрации электролитов в сыворотке крови и адекватной коррекции выявленных изменений. Необходимо временное прекращение лечения препаратом Кипролис до разрешения СЛО (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).
Инфузионные реакции
Инфузионные реакции, в том числе жизнеугрожающие, отмечались у пациентов, получавших препарат Кипролис. Симптомы могут включать повышение температуры тела, озноб, артралгию, миалгию, рвоту, слабость, затруднение дыхания, понижение артериального давления, обморок, чувство стеснения грудной клетки или стенокардию. Эти реакции могут развиваться немедленно или в течение 24 часов после введения Кипролиса. С целью снижения частоты и степени тяжести данных реакций, перед введением препарата Кипролис необходимо введение дексаметазона (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).
Кровотечение и тромбоцитопения
Сообщалось о случаях кровотечения (например, желудочно-кишечное, легочное и внутричерепное кровотечение) у пациентов, получавших Кипролис, которые часто были связаны с тромбоцитопенией. Некоторые из этих случаев были с летальным исходом (смотрите раздел «Побочное действие»).
Препарат Кипролис вызывает развитие тромбоцитопении с надиром, наблюдавшимся в день 8 и день 15 каждого цикла длительностью 28 дней с последующим восстановлением до исходных значений к началу следующего цикла (смотрите раздел «Побочное действие»). Необходим частый мониторинг количества тромбоцитов при лечении препаратом Кипролис. При необходимости следует снизить или отменить дозу (смотрите раздел «Способ применения и дозы»).
Венозный тромбоз
Сообщалось о тромбоэмболии вен, включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии с летальными исходами при применении Кипролис.
Необходимо наблюдение за пациентами с известными факторами риска тромбоэмболии, включая предшествующий тромбоз. Необходимо принимать меры для минимизации Всех изменяемых факторов риска (например, курение, гипертония и гиперлипидемия). Следует проявлять осторожность при одновременном назначении других препаратов, которые могут увеличить риск тромбоза (например, эритропоэзстимулирующих препаратов или заместительной гормональной терапии). Пациентам и врачам рекомендовано учитывать признаки и симптомы тромбоэмболии. Пациентам следует обратиться за медицинской помощью, если развиваются такие симптомы, как одышка, боль в груди, кровохарканье, отеки и боль в руках или ногах.
Рекомендуется профилактика тромбозов на основании индивидуальной оценки соотношения польза/риск.
Гепатотоксичность
Сообщались случаи гепатотоксичности, в том числе с летальным исходом. Кипролис может вызывать повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови (смотрите раздел «Побочное действие»). Следует снизить или отменить дозу при необходимости (смотрите раздел «Способ применения и дозы»). Необходим регулярный мониторинг печеночных ферментов и билирубина вначале лечения и затем каждый месяц в течение применения карфилзомиба, вне зависимости от исходных значений.
Тромботическая микроангиопатия
У пациентов, получавших Кипролис, регистрировались случаи тромботической микроангиопатии, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитико-уремический синдром (TTP/ГУС). Некоторые из них были с летальным исходом. Необходим мониторинг признаков и симптомов TTP/ГУС. При подозрении на развитие данных состояний, необходимо отменить Кипролис и обследовать пациентов на наличие TTP/ГУС. После исключения TTP/ГУС, возможно возобновление лечения препаратом Кипролис. Безопасность возобновления лечения препаратом Кипролис у пациентов, у которых ранее отмечался TTP/ГУС, неизвестна.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)
Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) регистрировался у пациентов, получавших Кипролис. Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ), ранее носивший название синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, представляет собой редкое неврологическое нарушение, которое может проявляться судорожными припадками, головной болью, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой, изменением уровня сознания, а также другими зрительными и неврологическими нарушениями, наряду с повышением артериального давления, диагноз подтверждается данными рентгенологических исследований нервной системы. При подозрении на наличие СОЗЭ, необходимо отменить Кипролис. Безопасность возобновления лечения препаратом Кипролис у пациентов, у которых ранее отмечался СОЗЭ, не известна.
Контрацепция
Женщины с детородным потенциалом (и/или их партнеры) должны использовать эффективные меры контрацепции во время и в течение одного месяца после лечения. Мужчины должны использовать эффективные меры контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения, если их партнерша беременна или детородного возраста и не использует эффективную контрацепцию (смотрите раздел «Применение в период беременнности и грудного вскармливания»). Карфилзомиб может снизить эффективность оральных контрацептивов (смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Содержание натрия
Данное лекарственное средство содержит 0,3 ммоль (7 мг) натрия на мл восстановленного раствора. Данную информацию необходимо учитывать для пациентов с контролируемой натриевой диетой.

Кипролис оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
В клинических исследованиях наблюдались утомляемость, головокружение, обморок и/или снижение артериального давления. Поэтому пациентам, получающим препарат Кипролис, следует рекомендовать отказаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами, если они испытывают любой из этих симптомов.

Лиофилизат во флаконах
3 года.
Восстановленный раствор
Химическая и физическая стабильность восстановленного раствора в флаконе, шприце или пакете для внутривенного введения была продемонстрирована в течение 24 часов при 2-8 °C или в течение 4 часов при 25 °C. Время от восстановления раствора до его введения не должно превышать 24 часа.
С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если немедленного применения не последовало, сроки и условия хранения разведенного препарата перед использованием остаются на ответственности потребителя и не должны превышать 24 часа при 2-8 °C.

Хранить при температуре 2-8 °C.
Не замораживать.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.
Для условий хранения после восстановления раствора смотрите раздел «Срок годности».
Хранить в недоступном для детей месте!

Кипролис 30 мг лиофилизат для приготовления раствора для инфузии
Флакон объемом 30 мл из прозрачного стекла типа I, закрытый эластомерной пробкой, ламинированной фторполимером, алюминиевым колпачком и отламывающимся пластиковым колпачком оранжевого цвета.
Кипролис 60 мг лиофилизат для приготовления раствора для инфузии
Флакон объемом 50 мл из прозрачного стекла типа I, закрытый эластомерной пробкой, ламинированной фторполимером, алюминиевым колпачком и отламывающимся пластиковым колпачком пурпурного цвета.
Маркированные флаконы могут быть помещены в пластиковый жесткий контейнер.
По 1 флакону помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.
На каждую пачку наклеивают защитные этикетки – контроль первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.

По рецепту.

Производитель, отвечающий за выпуск партии
Амджен Европа Б.В.
Минервум 7061
NL-4817 ZK Бреда
Нидерланды
Держатель регистрационного удостоверения
Амджен Европа Б.В.
Минервум 7061
NL-4817 ZK Бреда
Нидерланды
Официальный представитель в Республике Беларусь
Представительство ООО «AlenMed Promotion» (Латвия) в Республике Беларусь
220020, Минск, пр. Победителей, 103, 7-й этаж, помещение 4
Тел: +375 17 308-73-84
Факс: +375 17 308-73-88