Капецитабин-KGP: инструкция по применению

Таблетки по 500 мг, покрытые пленочной оболочкой, продолговатой формы, с двояковыпуклой поверхностью, красновато-коричневого цвета.

1 таблетка содержит:
Действующее вещество: капецитабин 500 мг.
Вспомогательные вещества: моногидрат лактозы, крахмал кукурузный, повидон К-30, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки:
вещество для покрытия Instacoat universal (гипромеллоза, титана диоксид, полиэтиленгликоль, тальк), вещество для покрытия Insta glow white (IG-001) (гипромеллоза, глицерин, полиэтиленгликоль, тальк), железа оксид (Е 172), титана диоксид (Е 171).

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты, аналоги пиримидиновых оснований.
Код АТХ. L01В С06.

Фармакодинамика 
Капецитабин – производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие.
In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму.
Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.
Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации лекарственного вещества в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (N=8) концентрация 5-ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0,9 до 8,0).
Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ влияет незначительно. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м² на 14 день максимальные концентрации в плазме (Сmах) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составили соответственно: 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) равнялось 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч. AUC0-∞ составила 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг х ч/мл, соответственно.
Распределение (связывание с белками)
Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54 %, 10 %, 62 % и 10 %, соответственно.
Метаболизм
Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы.
AUC для 5-ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в 5-ФУ и метаболиты 5-ФУ.
Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Выведение
Период полувыведения из организма (t½) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа, соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'- ДФУР на 1 и 14 день были одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивалась к 14 дню на 30-35 % и больше не возрастала (22 день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носили дозозависимый характер.
После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95,5 %) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2,6 %). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57 % принятой дозы. Около 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Комбинированная терапия
Какого-либо воздействия лекарственного средства Капецитабин на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Сmах и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5'-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.
Фармакокинетика в особых клинических группах
Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность ACT и АЛТ не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
Больные с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени
У больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Больные с нарушением функции почек
Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного лекарственного средства и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ (увеличение AUC на 35 % при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5'-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ.
Больные пожилого возраста
Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.
Раса
Фармакокинетика лекарственного средства Капецитабин у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

Рак молочной железы
• Комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей лекарственное средство антрациклинового ряда.
• Монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.
Колоректальный рак
• Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения.
Рак желудка
• Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Внутрь, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды.
Стандартный режим дозирования.
Капецитабин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, можно применять в режиме стандартного дозирования для начальной дозы 1250 мг/м2 только для пациентов с площадью поверхности тела < 1,26 м²; от 1,53 до 1,66 м² и от 1,93 до 2,06 м²:
- Стандартная дозировка для начальной дозы 1250 мг/м² для пациентов с площадью поверхности тела < 1,26 м² – по 3 таблетки (500 мг) 2 раза в день.
- Стандартная дозировка для начальной дозы 1250 мг/м² для пациентов с площадью поверхности тела от 1,53 до 1,66 м² – по 4 таблетки (500 мг) 2 раза в день.
- Стандартная дозировка для начальной дозы 1250 мг/м² для пациентов с площадью поверхности тела от 1,93 до 2,06 м² – по 5 таблеток (500 мг) 2 раза в день.
Капецитабин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, можно применять в режиме стандартного дозирования для начальной дозы 1000 мг/м² только для пациентов с площадью поверхности тела от 1,93 до 2,06 м²:
- Стандартная дозировка для начальной дозы 1000 мг/м² для пациентов с площадью поверхности тела от 1,93 до 2,06 м² – по 4 таблетки (500 мг) 2 раза в день.
Для всех иных случаев (пациентов с другой площадью поверхности тела, необходимости коррекции (снижения) дозы) Капецитабин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, не могут обеспечить рекомендуемый режим дозирования, поскольку отсутствует необходимая для этого таблетка с дозировкой 150 мг, см. Таблицы 1 и 2.
Монотерапия
Рак толстой кишки, колоректальный рак и рак молочной железы
В качестве монотерапии рекомендуемая начальная доза капецитабина в адъювантной терапии рака толстой кишки, метастатического колоректального рака или местно-распространенного или метастического рака молочной железы составляет 1250 мг/м², которая применяется 2 раза в день (утром и вечером; 2500 мг/м2 в пересчете на общую дневную дозу) в течение 14 дней с последующим перерывом сроком в 7 дней. Для пациентов, страдающих раком толстой кишки III стадии, рекомендуется адъювантная терапия общим сроком в 6 месяцев.
Комбинированная терапия
Рак толстой кишки, колоректальный рак и рак желудочно-кишечного тракта
В качестве комбинированной терапии рекомендуемая начальная доза капецитабина должна быть снижена до 800-1000 мг/м² при приеме 2 раза в день в течение 14 дней с последующим приостановлением сроком в 7 дней или до 625 мг/м² при приеме два раза в день при длительном приеме. В комбинации с иринотеканом рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м² при применении два раза в день в течение 14 дней с последующим перерывом сроком в 7 дней в комбинации с приемом иринотекана 200 мг/м² в 1 день. Включение бевацизумаба в комбинированный курс лечения не влияет на начальную дозу капецитабина. Пациентам, получающим комбинированную терапию цисплатином и капецитабином, рекомендуется проведение премедикации для поддержания адекватного водного баланса и назначение противорвотных лекарственных средств согласно инструкции по медицинскому применению цисплатина перед назначением данного препарата. Премедикация назначением противорвотных препаратов рекомендуется пациентам, получающим комбинированную терапию оксалиплатином и капецитабином перед назначением оксалиплатина. Для пациентов с раком толстой кишки III стадии рекомендуется адъювантная терапия общим сроком в 6 месяцев.
Рак молочной железы
В комбинации доцетакселом рекомендуемая начальная доза капецитабина для лечения метастатического рака молочной железы составляет 1250 мг/м²два раза в день в течение 14 дней с последующей приостановкой сроком в 7 дней в комбинации с приемом доцетаксела дозировкой 75 мг/м² в виде часового внутривенного вливания каждые 3 недели. Рекомендуется премедикация посредством приема таких кортикостероидов, как дексаметазон внутрь, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению доцетаксела для пациентов, получающих комбинацию препаратов капецитабина и доцетаксела.
Расчет дозы для лекарственного средства Капецитабин
Таблица 1. Стандартная и сниженная доза Капецитабин для начальной дозы 1250 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела

	Доза – по 1250 мг/м2 (2 раза в сутки)
	Полная доза 1250 мг/м2	Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки – утром и вечером)		Сниженная доза (75 % от начальной дозы) 950 мг/м2	Сниженная доза (50 % от начальной дозы) 625 мг/м2
Площадь поверхности тела (м2)	Доза на прием (мг)	150 мг	500 мг	Доза на прием (мг)	Доза на прием (мг)
≤ 1,26	1500	-	3	1150*	800*
1,27-1,38*	1650*	1	3	1300*	800*
1,39-1,52*	1800*	2	3	1450*	950*
1,53-1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67-1,78*	2150*	1	4	1650*	1000
1,79-1,92*	2300*	2	4	1800*	1150*
1,93-2,06	2500	-	5	1950*	1300*
2,07-2,18*	2650*	1	5	2000	1300*
≥ 2,19*	2800*	2	5	2150*	1450*

Таблица 2. Стандартная и сниженная доза Капецитабин для начальной дозы 1000 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела

	Доза – по 1000 мг/м2 (2 раза в сутки)
	Полная доза 1000 мг/м2	Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки – утром и вечером)		Сниженная доза (75 % от начальной дозы) 950 мг/м2	Сниженная доза (50 % от начальной дозы) 625 мг/м2
Площадь поверхности тела (м2)	Доза на прием (мг)	150 мг	500 мг	Доза на прием (мг)	Доза на прием (мг)
≤ 1,26*	1150*	1	2	800*	600*
1,27-1,38*	1300*	2	2	1000	600*
1,39-1,52*	1450*	3	2	1100*	750*
1,53-1,66*	1600*	4	2	1200*	800*
1,67-1,78*	1750*	5	2	1300*	800*
1,79-1,92*	1800*	2	3	1400*	900*
1,93-2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07-2,18*	2150*	1	4	1600*	1050*
≥ 2,19*	2300*	2	4	1750*	1100*

Условные обозначения:
…* использование Капецитабин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, не может обеспечить рекомендуемый режим дозирования.
Коррекция дозы в ходе лечения
Общие рекомендации
Уровень токсичности, вызванный приемом капецитабина, может быть снижен посредством симптоматического лечения и/или изменения дозы (приостановление лечения или сокращение дозы). При сокращении дозы ее уровень не должен повышаться в дальнейшем. Для тех уровней токсичности, которые, по мнению лечащего врача, не представляют собой серьезную угрозу или угрозу жизни пациента, например, алопеция, нарушение вкусовых ощущений, изменения ногтевых пластин, следует продолжить лечение в такой же дозе без сокращения или приостановления лечения. Пациенты, принимающие капецитабин, должны быть проинформированы о необходимости приостановления лечения незамедлительно при появлении токсичности средней или тяжелой степени тяжести. Дозы капецитабина, которые были пропущены вследствие проявлений токсичности, не замещаются. Ниже представлены рекомендуемые изменения в дозировках в связи с токсичностью:
Таблица 3. План уменьшения дозировки капецитабина (3-недельного курса лечения или продолжительное лечение)

Степень токсичности*	Изменение дозы в ходе цикла терапии	Коррекция дозы в ходе следующего цикла терапии (% от начальной дозы)
● Степень 1	Продолжать в той же дозе	Продолжать в той же дозе
● Степень 2
1 появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	100 %
2 появление		75 %
3 появление		50 %
4 появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо
● Степень 3
1 появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	75 %
2 появление		50 %
3 появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо
● Степень 4
1 появление	Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1	50 %
2 появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо

*В соответствии с Общими Критериями Токсичности (версия 1) Группы по Проведению Клинических Исследований Национального Института Онкологии Канады (NCIC CTG) или Общими Терминологическими Критериями Нежелательных Явлений (СТСАЕ) или Программы по Оценке Противоопухолевой Терапии, Национального Института Онкологии США, версия 4.0. Информация по ладонно-подошвенному синдрому и повышенном содержании билирубина в сыворотке крови подробно описана в разделе «Особые указания»
Гематология
Пациентам с исходным уровнем нейтрофилов ˂ 1,5х109/л и/или тромбоцитов ˂ 100х10⁹/л применение капецитабина противопоказано. Если результаты неплановых лабораторных исследований в течение курса лечения выявляют количество нейтрофилов ниже 1,0х10⁹/л или количество тромбоцитов ниже 75х10⁹/л, то применение капецитабина должно быть прекращено.
Изменение дозы в связи с токсичностью при применении капецитабина в течение 3-недельного курса лечения в комбинации с другими лекарственными средствами
Изменение дозировки в связи с токсичностью при применении капецитабина в течение 3-недельного курса лечения в комбинации с другими лекарственными средствами должно проводиться в соответствии с Таблицей 3, представленной выше, для капецитабина и в соответствии с инструкцией по медицинскому применению для другого (-их) лекарственного (-ых) средства (средств).
На начальной стадии курса лечения, если показан перерыв в применении либо капецитабина, либо другого (-их) лекарственного (-ых) средства (средств), вся терапия должна быть приостановлена до момента соблюдения условий, разрешающих возобновление применения всех лекарственных средств.
В течение курса лечения при проявлении токсических воздействий, которые, по мнению лечащего врача, не связаны с применением капецитабина, прием капецитабина должен быть продолжен, в то время как доза другого лекарственного средства должна быть откорректирована в соответствии с надлежащей Инструкцией по медицинскому применению.
При отмене другого (-их) лекарственного (-ых) средства (средств) навсегда лечение капецитабином может быть возобновлено, при условии удовлетворения всех требований по возобновлению приема капецитабина.
Настоящая рекомендация применима по всем показаниям и всем отдельным популяциям.
Изменение дозы в связи с токсичностью при продолжительном применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами
Изменение дозы в связи с токсичностью при продолжительном применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами должно проводиться в соответствии с Таблицей 3, представленной выше, для капецитабина и в соответствии с инструкцией по медицинскому применению для другого (-их) лекарственного (-ых) средства (средств).
Коррекция дозы в особых случаях
Нарушение функции печени
Отсутствует надлежащая информация по безопасности и эффективности у пациентов с нарушениями функции печени для рекомендаций по коррекции дозы. Отсутствует информация по нарушению функции печени, вызванной циррозом или гепатитом.
Нарушение функции почек
Капецитабин противопоказан к применению у пациентов, страдающих тяжелой степенью нарушения функции почек (исходный уровень клиренса креатина ниже 30 мл/мин [Кокрофт и Гаулт]). Частота проявления нежелательных реакций 3 или 4 степени у пациентов, страдающих средней степенью нарушения функции почек (исходный уровень клиренса креатина 30-50 мл/мин) повышена по сравнению с общей популяцией. У пациентов с умеренной степенью нарушения функции почек рекомендуется снижение стартовой дозы 1250 мг/м2 на 75 %. Сокращение стартовой дозы 1000 мг/м² у пациентов с умеренным нарушением функции почек не требуется. У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (исходный уровень креатина 51-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Тщательный мониторинг и оперативное принятие решения о перерыве терапии рекомендуется у пациентов с развитием нежелательных реакций 2, 3 и 4 степени, и соответствующая коррекция дозы, как показано в Таблице 3. При снижении уровня креатина в процессе лечения ниже 30 мл/мин прием лекарственного средства капецитабин следует прекратить. Настоящие рекомендации по коррекции дозы при нарушении функции почек применимы как к монотерапии, так и к комбинированному лечению (см. раздел «Пациенты пожилого возраста» ниже).
Пациенты пожилого возраста
Во время монотерапии капецитабином нет необходимости в коррекции стартовой дозы. Тем не менее, нежелательные реакции 3 или 4 степени, связанные с проводимой терапией, наблюдаются чаще всего у пациентов ≥ 60 лет по сравнению с более молодыми пациентами.
При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами, у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) развивается большее количество нежелательных явлений 3 и 4 степени, включая реакции, приводящие к перерыву в терапии, по сравнению с более молодыми пациентами. Рекомендуется тщательное наблюдение пациентов в возрасте ≥ 60 лет.
- В комбинации с доцетакселом: у пациентов возрастом 60 лет и старше наблюдалась повышенная частота развития нежелательных реакций 3 или 4 степени, связанных с проводимой терапией, и нежелательных реакций тяжелой степени, связанных с проводимой терапией (см. раздел «Фармакодинамика»). Для пациентов возрастом 60 лет и старше рекомендуется сокращение начальной дозы до 75 % (950 мг/м² два раза в день). Если у пациентов ≥ 60 лет, которые применяли сокращенную начальную дозу капецитабина в комбинации с доцетакселом, не наблюдаются признаки токсичности, то дозу капецитабина можно постепенно увеличивать до 1250 мг/м² два раза в день.

Нет данных о применении капецитабина в детской популяции по показаниям рака толстой кишки, колоректальный рак и рак молочной железы.

Резюме профиля безопасности
Общий профиль безопасности для капецитабина сформирован на основании информации, полученной при лечении 3000 пациентов капецитабином в монотерапии или капецитабином в комбинации с разными режимами химиотерапии по различным показаниям. Профили безопасности капецитабина в качестве монотерапии для метастатического рака молочной железы, метастатического колоректального рака и адъювантного рака толстой кишки поддаются сопоставлению. См. раздел «Фармакодинамика» по дополнительной информации об основных исследованиях, включая план клинического исследования и наиболее значимые результаты.
Наиболее частыми сообщаемыми и/или клинически значимыми нежелательными лекарственными реакциями (ADR), связанными с лечением, являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (в особенности, диарея, тошнота, рвота, боли в области живота, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), усталость, астения, анорексия, кардиотоксичность, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушенной почечной функцией и тромбозом/эмболией в анамнезе.
Табличное резюме нежелательных реакций
Нежелательные лекарственные реакции (ADR), которые, по мнению экспертов, являются возможными, вероятными или отдаленно связанными с применением капецитабина в качестве монотерапии и в комбинации с разными курсами лечения с применением химиотерапии по многим показаниям, перечислены в Таблице 4 и Таблице 5, соответственно. Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до ˂ 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до ˂ 1/100), редко (≥ 1/10000 до ˂ 1/1000), очень редко (˂ 1/10000). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости.
Капецитабин в качестве монотерапии
Таблица 4 приводит нежелательные лекарственные реакции (ADR), связанные с применением капецитабина в качестве монотерапии, на основании сводного анализа информации по безопасности из трех основных исследований, в которых участвовало более 1900 пациентов (исследования М66001, SO14695 и SO14796). Нежелательные лекарственные реакции (ADR) приведены в надлежащих группах частоты проявления в соответствие с всеобщей частотой проявления из сводного анализа.
Таблица 4. Сводный анализ нежелательных лекарственных реакций (ADR) у пациентов, принимающих капецитабин в качестве монотерапии.

Класс систем органов	Очень часто   Все степени	Часто   Все степени	Нечасто тяжелая и/или жизнеугрожающая (3 и 4 степени) или клинически значимые	Редко/очень редко (Пострегистрационный опыт применения)
Инфекции и инвазии	-	Гипервирусная инфекция, ринофарингит, инфекция нижних дыхательных путей	Сепсис, инфекция мочевых путей, панникулит, тонзиллит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зуба
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования	-	-	липома
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	-	Нейтропения	Фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, повышенное международное нормализованное отношение (МНО)/ увеличенное протромбиновое время
Нарушения со стороны иммунной системы	-	-	Гиперчувствительность
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Потеря аппетита	Дегидратация, потеря веса	Диабет, гипокалиемия, нарушение аппетита, нарушение питания, гипертриглицеридемия
Психические нарушения	-	Бессонница, депрессия	Спутанное сознание, панические атаки, депрессия, пониженное либидо
Нарушения со стороны нервной системы	-	Головная боль, сонливость, головокружение, парестезия, дисгевзия	Афазия, нарушение памяти, атаксия, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия	Токсическая лейкоэнцефалопатия (очень редко)
Нарушения со стороны органа зрения	-	Повышенная лакримация, конъюнктивит, раздражение слизистой оболочки глаза	Снижение остроты зрения, диплопия	Стеноз слезных протоков (редко), поражение роговицы (редко), кератит (редко), точечный кератит (редко)
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта	-	-	Вертиго, боль в ушах
Нарушения со стороны сердца	-	-	Нестабильная стенокардия, стенокардия, миокардиальная ишемия, мерцательная аритмия, нарушение сердечного ритма, тахикардия, синусовая тахикардия, учащенное сердцебиение	Фибрилляция желудочков (редко), удлиненный интервал QT (редко), пируэтная желудочковая тахикардия (редко), брадикардия (редко), вазоспазм (редко)
Нарушения со стороны сосудов	-	Тромбофлебит	Тромбоз глубоких вен, гипертензия, петехиальное кровоизлияние, гипотензия, «приливы», похолодание дистальных отделов конечностей
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	-	Затруднение дыхания, носовое кровотечение, кашель, ринорея	Эмболия легких пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке
Желудочно-кишечные нарушения	Диарея, рвота, тошнота, стоматит, боли в животе	Кровотечение из желудочно-кишечного тракта, запор, боли в эпигастрии, диспепсия, метеоризм, сухость во рту	Кишечная непроходимость, асцит, энтерит, боль внизу живота, воспаление пищевода, дискомфорт в области живота, гастроэзофагеаль-ная рефлюксная болезнь, колит, кровь в стуле
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	-	Повышенное содержание билирубина в сыворотке крови, изменение функциональных тестов печени	Желтуха	Печеночная недостаточность (редко), холестатический гепатит (редко)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Ладонно-подошвенный синдром**	Сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, десквамация кожи, дерматит, нарушение пигментации кожи, поражение ногтей	Волдыри, язвы кожи, сыпь, крапивница, реакция фоточувствительности, пальмарная эритема, отек лица, пурпура, синдром реактивации лучевых ожогов	Кожная красная волчанка (редко), тяжелые кожные реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и эпидермальный некролиз (очень редко) (см. раздел «Особые указания»)
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	-	Боли в конечностях, боли в спине, артралгия	Опухание суставов, боли в костях, боли в области лица, скованность, мышечная слабость
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	-	-	Гидронефроз, недержание мочи, гематурия, повышение креатина плазмы крови
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	-	-	Вагинальные кровотечения
Общие нарушения и реакции в месте введения	Утомляемость, сонливость	Лихорадка, периферические отеки, недомогание, боль в груди	Отеки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела

** Основываясь на пострегистрационном опыте применения, продолжительный или тяжелый ладонно-подошвенный синдром со временем может привести к потере отпечатков пальцев
Капецитабин в комбинированной терапии
Таблица 5 приводит нежелательные лекарственные реакции (ADR), связанные с применением капецитабина в комбинации с различными режимами химиотерапии по различным показаниям, на основании информации по безопасности от более 3000 пациентов. Нежелательные реакции (ADR) приведены в соответствующих группах частоты проявления, отмеченной в любом из крупнейших клинических испытаний. Нежелательные лекарственные реакции (ADR) приводят лишь в тех случаях, когда они наблюдаются в дополнении к реакциям на капецитабин в качестве монотерапии или их частота проявления выше по сравнению с капецитабином в качестве монотерапии (см. Таблицу 4). Нечастые нежелательные лекарственные реакции (ADR), которые сообщаются для капецитабина в комбинированной терапии, сопоставимы с нежелательными лекарственными реакциями (ADR), которые сообщаются для капецитабина в монотерапии или в монотерапии применяющимися в комбинации с капецитабином лекарственными средствами (в литературных источниках/или соответствующей сводной характеристике лекарственного средства).
Некоторые из нежелательных лекарственных реакций (ADR) представляют собой реакции, которые, как правило, отмечаются в комбинации лекарственных средств (например, периферическая сенсорная нейропатия в комбинации с доцетакселом или оксалиплатином, артериальная гипертензия в комбинации с бевацизумабом); тем не менее, нельзя исключать обострение, причиной которого является терапия с применением капецитабина.
Таблица 5. Сводный анализ нежелательных лекарственных реакций (ADR) у пациентов, принимающих капецитабин в комбинированной терапии в дополнении к реакциям на капецитабин в качестве монотерапии или при более высокой частоте возникновения по сравнению с капецитабином в качестве монотерапии.

Класс систем органов	Очень часто Все степени	Часто Все степени	Редко/очень редко (Пострегистра-ционный опыт применения
Инфекции и инвазии	-	Опоясывающий герпес, инфекция мочевыводящих путей, кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, +инфекция герпеса полости рта
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	+Нейтропения, +лейкопения, +анемия, +нейтропеническая лихорадка, тромбоцитопения	Подавление деятельности костного мозга, +фебрильная нейтропения
Нарушения со стороны иммунной системы	-	Гиперчувствительность
Нарушения метаболизма и питания	Снижение аппетита	Гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия
Психические нарушения	-	Расстройство сна, тревога
Нарушения со стороны нервной системы	Парестезия, дизестезия, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, извращение вкуса, головная боль	Нейротоксичность, тремор, невралгия, реакция гиперчувствительности, гипестезия
Нарушения со стороны органа зрения	Повышенное слезотечение	Нарушение зрения, сухость, боль в глазах, снижение остроты зрения, нечеткость зрения
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта	-	Звон в ушах, тугоухость
Нарушения со стороны сердца	-	Фибрилляция предсердий, ишемия миокарда/инфаркт миокарда
Нарушения со стороны сосудов	Отек нижних конечностей, повышение артериального давления, +эмболия и тромбоз	Гиперемия, снижение артериального давления, гипертонический криз, «приливы», флебит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Боль в горле, дизестезия глотки	Икота, боль в глотке и гортани, дисфония
Желудочно-кишечные нарушения	Запор, диспепсия	Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в области живота
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	-	Нарушение функции печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Алопеция, изменение ногтей	Гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани	Миалгия, артралгия, боль в конечностях	Боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	-	Гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия	Почечная недостаточность вследствие дегидратации (редко)
Общие нарушения и реакции в месте введения	Лихорадка, слабость, +вялость, чувствительность к высоким и низким температурам	Воспаление слизистой оболочки, боль в конечностях, боль, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, +лихорадка, инфузионная реакция, реакция в месте введения лекарственного средства, боль в месте инъекции лекарственного средства
Травмы, интоксикации и осложнения процедур	-	Кровоподтеки

+ подсчет частоты проявлений основывается на нежелательных лекарственных реакций (ADR) всех степеней для каждого проявления. Для проявления с пометкой «+» подсчет частоты проявления основывается на нежелательных лекарственных реакций (ADR) 3-4 степеней. Нежелательные лекарственные реакции (ADR) распределяются в соответствии с наивысшей частотой возникновения, отмеченной в любом из основных испытаний по комбинированному лечению.
Описание отдельных нежелательных реакций
Ладонно-подошвенный синдром (см. раздел «Особые указания»)
При использовании в дозе 1250 мг/м² два раза в день с 1 по 14 день 3-недельного цикла частота развития ладонно-подошвенного синдрома всех степеней тяжести составила 53-60 % в исследованиях капецитабина в режиме монотерапии (включая исследования адъюватной терапии рака толстой кишки, метастатического колоректального рака и рака молочной железы), частота 63 % была отмечена в группе испытуемых, которые принимали капецитабин/доцетаксел для лечения метастатического рака молочной железы. В исследованиях комбинированной терапии с капецитабином, принимаемым в дозе 1000 мг/м² дважды в день с 1 по 14 день каждые 3 недели, частота развития ладонно-подошвенного синдрома всех степеней тяжести составила 22-30 %.
Мета-анализ 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших монотерапию капецитабином или комбинированную терапию капецитабином с различными режимами химиотерапии по различным показаниям (рак толстой кишки, колоректальный рак, рак желудочно-кишечного тракта и рак молочной железы), показал, что ладонно-подошвенный синдром (все степени) проявился у 2066 (43 %) пациентов в течение среднего времени в 239 [95 % доверительный интервал 201-288] дней после начала терапии капецитабином. В результате всех исследований были выявлены следующие коварианты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития ладонно-подошвенного синдрома: повышение начальной дозы капецитабина (в граммах), понижение кумулятивной дозы (0,1 кг), повышение относительной интенсивности дозы в течение первых шести недель, удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет), женский пол, исходно удовлетворительный общесоматический статус ЕСОG (0 по сравнению с > 1).
Диарея (см. раздел «Особые указания»)
Диарея наблюдалась у 50 % пациентов в ходе терапии капецитабином.
В результате мета-анализа 14 клинических исследований, включающих более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены коварианты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Следующие коварианты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы (0,1 кг) и увеличение относительной интенсивности дозы в первые шесть недель терапии.
Кардиотоксичность (см. раздел «Особые указания»)
В дополнение к нежелательным лекарственным реакциям (АDR), которые были описаны в таблицах 4 и 5, а также в результате анализа профиля безопасности 7 клинических исследований при участии 949 (2 фаза III и 5 фаза II клинических исследований метастатического колоректального рака и метастатического рака молочной железы) пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1 %): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия.
Энцефалопатия
В дополнение к нежелательным лекарственным реакциям (АDR), которые были описаны в таблицах 4 и 5, а также на основании 7 клинических исследований, энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1 %).
Отдельные популяции
Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Способ применения и дозировка»)
В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте ≥ 60 лет, принимавших капецитабин в качестве монотерапии, а также в ходе анализа пациентов, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, было выявлено увеличение частоты развития серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степеней, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет. Пациенты в возрасте ≥ 60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет.
В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, увеличение возраста (на каждые 10 лет) повышается риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.
Пол
В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.
Пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозировка», «Особые указания» и «Фармакокинетика»)
В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с нарушением функции почек, принимавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3 и 4 степеней по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36 % (n=268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с (41 % (n=257) пациентов с нарушением функции почек легкой степени и (54 % (n=59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел «Фармакокинетика»). Среди пациентов с нарушением функции почек средней степени наиболее часто отмечалось снижение дозы капецитабина (44 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33 %) и пациентами с нарушением функции почек легкой степени (32 %). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21 % пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5 %) и пациентов с нарушением функции почек легкой степени (8 %).
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга отношения пользы и риска лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства через национальную систему сообщений о нежелательных реакциях.