Глуразим : инструкция по применению

флакон с лиофилизатом содержит
действующее вещество:
Имиглюцераза* 400 ЕД**
вспомогательные вещества:
маннитол, натрия цитрата дигидрат, лимонная кислота моногидрат, полисорбат 80
*) модифицированная форма кислой β-глюкозидазы человека, полученная по технологии рекомбинантной ДНК с использованием культуры клеток яичника китайского хомячка, с модификацией маннозных остатков гликопротеина для направленного взаимодействия с макрофагами
**) ЕД обозначает количество имиглюцеразы, катализирующее гидролиз 1 мкмоля синтетического субстрата паранитрофенил β-D-глюкопиранозида (pNP-Glc) за 1 минуту при температуре 37 °C.

Лиофилизат - аморфная масса от белого до белого со слегка желтоватым оттенком цвета. Восстановленный раствор - прозрачный или опалесцирующий, бесцветный или желтоватого цвета раствор.

Прочие лекарственные средства для лечения заболева­ний пищеварительного тракта и нарущения обмена веществ. Ферменты.
Код ATX: А16АВ02

Фармакодинамика
Болезнь Гоше - редкое аутосомно-рецессивное метаболическое заболевание, вызванное не­достаточностью лизосомального фермента - β-глюкоцереброзидазы. Этот фермент катализи­рует реакцию гидролиза глюкозилцерамида, ключевого компонента липидной структуры клеточных мембран, до глюкозы и церамида. У пациентов с болезнью Гоше происходит не­достаточный распад глюкозилцерамида, что приводит к накоплению большого количества данного субетрата в лизосомах макрофагов (они называются «клетками Гоше»), вследствие чего возникают распространенные вторичные патологические изменения. Клетки Гоше обычно обнаруживаются в печени, селезенке и костном мозге, иногда – в легких, почках и кишечнике. С клинической точки зрения, болезнь Гоше характеризуется гетерогенным фено­типическим спектром. Наиболее частыми проявлениями заболевания являются гепатоспленомегалия, тромбоцитопения, анемия и патологические изменения костной ткани. Эти изме­нения часто являются наиболее инвалидизирующими проявлениями болезни Гоше. Они включают: инфильтрацию костного мозга, остеонекроз, боль в костях и костные кризы, осте­опению и остеопороз, патологические переломы и нарушение роста костей. Болезнь Гоше связана с повышенной продукцией глюкозы и повышенной степенью энергетических затрат в покое, что может вносить вклад в появление повышенной утомляемости и развитие кахек­сии. У пациентов с болезнью Гоше также могут определяться слабо выраженные признаки воспаления. Кроме того, болезнь Гоше связана с повышенным риском развития диспротеинемии в форме гипергаммаглобулинемии, поликлональной гаммапатии, моноклональной гаммапатии неустановленной этиологии и миеломной болезни. Как правило, течение болезни Гоше характеризуется прогрессированием с риском развития необратимых осложнений, с течением времени появляющихся со стороны различных органов. Клинические проявления болезни Гоше могут неблагоприятно сказываться на качестве жизни. Болезнь Гоше характе­ризуется проблемой повышенной заболеваемости и ранней смертности. При появлении при­знаков и симптомов в детском возрасте, как правило, заболевание протекает тяжелее. У де­тей болезнь Гоше может привести к задержке роста и полового развития.
Действующее вещество препарата Глуразим - имиглюцераза является модифицированной формой β-глюкоцереброзидазы, полученной рекомбинантным путем. Имиглюцераза замеща­ет недостаток фермента, гидролизуя глюкозилцерамид, таким образом, купируя начальные патофизиологические изменения и предотвращая развитие вторичных патологических про­явлений заболевания. Лечение имиглюцеразой приводит к уменьшению размеров селезенки и печени, улучшает или нормализует уровень тромбоцитов и эритроцитов в крови, улучшает или нормализует минеральную плотность костей и снижает инфильтрацию костного мозга, а также ослабляет или купирует боль в костях и костные кризы. Имиглюцераза снижает сте­пень энергетических затрат в покое. Было показано, что имиглюцераза улучшает как мен­тальные, так и физические характеристики качества жизни пациентов с болезнью Гоше. Имиглюцераза снижает уровень хитотриозидазы - биомаркера накопления глюкозилцерами- да в макрофагах и ответа на проводимую терапию. При применении у детей имиглюцераза приводит к нормальному половому развитию и наверстыванию роста, что во взрослом воз­расте проявляется нормальным ростом и нормальной минеральной плотностью костной тка­ни.
При применении препарата в дозах 15, 30 и 60 ЕД/кг один раз в 2 недели наблюдался поло­жительный дозозависимый эффект в отношении скорости улучшения и степени выраженно­сти как гематологических и висцеральных проявлений (число тромбоцитов, концентрация гемоглобина, размер печени и селезенки), так и состояния костной ткани. Как правило, улучшения быстрее проявляются в системах с более высокой скоростью метаболизма, например, со стороны периферической крови, по сравнению с теми, где этот процесс проис­ходит медленнее, например, в костной ткани. Так, нормализация минеральной плотности костной ткани была достигнута после 8 лет терапии имиглюцеразой в дозе 60 ЕД/кг один раз в 2 недели, но этого не было отмечено при более низких дозах - 15 и 30 ЕД/кг один раз в 2 недели. Терапия имиглюцеразой в дозе 60 ЕД/кг один раз в 2 недели привела к снижению выраженности болей в спине по прошествии 3 месяцев, в течение 12 месяцев уменьшилась выраженность костных кризов, а минеральная плотность костной ткани улучшилась в течение 24 месяцев терапии.
Терапия препаратом Глуразим в поддерживающих дозах 15-60 ЕД/кг позволила сохранить уровень гемоглобина и число тромбоцитов в крови на исходном уровне в течение всего срока терапии (1 год) у ранее леченых имиглюцеразой пациентов. За этот период удалось добиться дальнейшего снижения объема селезенки и некоторого снижения объема печени, дальнейше­го улучшения состояния костной ткани.
Фармакокинетика
В результате внутривенных инфузий 4 доз имиглюцеразы (7,5; 15; 30; 60 ЕД/кг массы тела) в течение 1 часа, устойчивая ферментная активность достигалась к 30 минуте, после чего она быстро снижалась с периодом полувыведения от 3,6 до 10,4 минут. Плазменный клиренс варьировал от 9,8 до 20,3 мл/мин/кг (среднее значение ± стандартное отклонение 14,5 ± 4,0 мл/мин/кг). Объем распределения в пересчете на массу тела пациента колебался от 0,09 до 0,15 л/кг (среднее значение ± стандартное отклонение 0,12 ± 0,02 л/кг). Вероятно, эти показа­тели не зависят от дозы или продолжительности инфузии, однако, каждую дозу и скорость инфузии изучали только у 1 или 2 пациентов.

Для длительной ферментозаместительной терапии пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Гоше первого типа (без нейронопатических проявлений) или третьего типа (с хро­ническими нейронопатическими проявлениями), у которых имеются клинически значимые проявления болезни Гоше, не относящиеся к неврологическим, имеющих один или более из следующих симптомов:
• анемия (после исключения других причин, таких как дефицит железа),
• тромбоцитопения,
• костные заболевания (после исключения других причин, таких как дефицит витамина D),
• гепатомегалия или спленомегалия.

Для внутривенной инфузии.
Каждый флакон препарата Глуразим предназначен только для однократного применения. Восстановление и разведение препарата должны проводиться в асептических условиях.
После восстановления и разведения препарат вводят путем в/в инфузий. При первых инфу­зиях Глуразима скорость введения не должна превышать 0,5 ЕД/кг/мйн. Впоследствии ско­рость инфузии можно увеличить, но не более чем до 1 ЕД/кг/мин. Увеличение скорости ин­фузии должно проводиться под наблюдением медицинского работника.
Инфузию препарата Глуразим можно проводить в домашних условиях у пациентов, у кото­рых отмечалась хорошая реакция на введение препарата в течение нескольких месяцев. Ре­шение о возможности введения препарата дома принимается после получения соответству­ющей оценки и рекомендаций лечащего врача. Инфузия препарата самим пациентом или ли­цом, осуществляющим уход, требует подготовки, проводимой медицинским работником в условиях клиники. Пациенту или лицу, осуществляющему за ним уход, объясняется техника проведения инфузии и необходимость ведения дневника.
Пациентам у которых появились нежелательные явления в ходе инфузии, необходимо не­медленно прекратить инфузию и обратиться за медицинской помощью. Может потребовать­ся проведение последующих инфузий в условиях клиники. Доза и частота инфузий не должны изменяться при проведении их дома, а, также не должны изменяться без наблюдения медицинского работника.
Вследствие гетерогенности и мультисистемной природы болезни Гоше, режим дозирования должен быть индивидуальным для каждого пациента и основываться на всесторонней оценке клинических проявлений заболевания. Только после четкого определения индивидуальной реакции пациента на лечение (в отношении всех соответствующих клинических проявлений заболевания) может быть проведена коррекция дозы и частоты введения препарата, либо для поддержания уже достигнутых оптимальных показателей клинического состояния, либо для последующего улучшения тех клинических показателей, которые еще не были нормализова­ны.
Различные режимы дозирования продемонстрировали эффективность в отношении некото­рых или всех не неврологических проявлений заболевания. Применение начальных доз 60 ЕД/кг однократно, каждые 2 недели показало улучшение гематологических и висцеральных параметров в течение 6 месяцев терапии, а продолжение лечения приводило к приостановле­нию прогрессирования или уменьшало выраженность костных поражений. Применение доз по 15 ЕД/кг однократно, каждые 2 недели продемонстрировало улучшение гематологических показателей и сокращение органомегалии, но не влияло на параметры костной системы. Обычная частота инфузий составляет один раз в 2 недели; это та частота, в отношении кото­рой приведено большинство данных. Поддерживающая терапия один раз в 4 недели в той же суммарной дозе, что и при терапии один раз в 2 недели, может быть терапевтически обосно­вана для некоторых взрослых пациентов с устойчивыми остаточными проявлениями болезни Гоше 1 типа, но в данное время клинических данных недостаточно.

Ограниченное количество имеющихся данных об исходах 150 беременностей (главным обра­зом основанных на спонтанных сообщениях и литературных данных) свидетельствует о том, что применение имиглюцеразы помогает контролировать болезнь Гоше во время беременно­сти. Кроме того, эти данные не подтвердили наличия токсического действия имиглюцеразы на плод, вызывающего мальформации, хотя статистических данных было мало. Сообщения о гибели плода поступали редко и точно неизвестно, были ли эти случаи связаны с применени­ем имиглюцеразы, или обусловлены наличием болезни Гоше. Имеется только единичный случай применения однократной дозы препарата Глуразим пациенткой на первом триместре беременности. В этом случае беременность протекала нормально, ребенок родился здоро­вым.
Доклинических исследований на животных по оценке влияния имиглюцеразы на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие не проводилось. Нет сведений о том, проникает ли имиглюцераза через плаценту к развивающемуся плоду.
В каждом случае у беременных пациенток с болезнью Гоше и у тех, кто планирует беремен­ность, необходима оценка соотношения риск-ожидаемая польза лечения. У забеременевших пациенток с болезнью Гоше может возникнуть период повышения активности заболевания во время беременности и в послеродовой период, что проявляется повышенным риском раз­вития изменений со стороны костей, обострением цитопении, кровотечениями и повышени­ем необходимости в гемотрансфузии. Как известно, беременность и грудное вскармливание оказывают стрессовое влияние на обмен кальция у матери и ускоряют процесс ремоделиро­вания костной ткани. Это может вносить вклад в степень выраженности костных изменений при болезни Гоше.
Женщинам, не получавшим лечения, необходимо рекомендовать рассмотреть вопрос о нача­ле терапии до зачатия с целью достижения оптимального уровня общего состояния. У жен­щин, получающих имиглюцеразу, должен быть рассмотрен вопрос о продолжении терапии на протяжении всей беременности. Для индивидуального подбора дозы в соответствии с по­требностями пациентки и ее реакцией на лечение необходим тщательный контроль течения беременности и клинических проявлений болезни Гоше.
Нет данных о том, проникает ли действующее вещество препарата в грудное молоко или нет, однако, вероятнее всего, при грудном вскармливании данный фермент поступает в желудоч­но-кишечный тракт ребенка.

Восстановление лиофилизата должно проводиться в асептических условиях. Предварительно определяют количество флаконов с лиофилизатом, содержимое которых должно быть вос­становлено для приготовления раствора для инфузий. В некоторых случаях допускается не­большое изменение дозы, во избежание неполного использования содержимого флаконов. Возможно округление дозы, в соответствии с количеством полных флаконов, но так, чтобы ежемесячно вводимая доза существенно не изменялась.
Флакон(ы) с лиофилизатом достают из холодильника. С помощью шприца с иглой во фла­коны) вводят по 10,2 мл воды для инъекций, направляя струю по стенке флакона. При попа­дании струи воды на лиофилизат возможно пенообразование. Осторожно покачивают фла­кон до полного растворения лиофилизата и выдерживают около 5 мин для осаждения по­явившейся пены. Визуально оценивают внешний вид раствора. Он должен быть прозрачным или опалесцирующим, бесцветным или слегка желтоватого цвета и не содержать видимых механических включений. Не следует использовать раствор при наличии в нем видимых по­сторонних частиц или изменении цвета раствора.
Восстановленный раствор содержит 40 ЕД/мл имиглюцеразы. Извлекаемый объем восста­новленного раствора из каждого флакона составляет 10,0 мл
Восстановленный раствор должен использоваться немедленно. Если инфузия по каким-либо причинам откладывается, допускается хранение восстановленного раствора в защищенном от света месте не более 24 час при температуре от 2 до 8 °C, без замораживания, или при температуре не выше 25 °C - не более 8 часов, при условии, что приготовление раствора происходило в контролируемых асептических условиях. Ответственность за условия и про­должительность хранения несет специалист, готовивший раствор. По окончании этого срока неиспользованный восстановленный раствор подлежит утилизации.

Приготовление раствора для инфузий должно проводиться в асептических условиях. В зави­симости от назначенной дозы, объединяют восстановленные растворы из нескольких флако­нов с соответствующей активностью. Рассчитанный объем восстановленного раствора пере­носят из флакона(ов) в инфузионный флакон/пакет, содержащий натрия хлорида раствор 0,9% для инфузий в объеме 100-200 мл. Для перемешивания осторожно переворачивают ин­фузионный флакон/пакет во избежание ценообразования в течение 1 мин и приступают к внутривенной инфузии.
Приготовленный раствор для инфузий хранению не подлежит!
Неиспользованный инфузионный раствор и использованные расходные медицинские мате­риалы подлежат утилизации.

Лечение имиглюцеразой в некоторых случаях может сопровождаться развитием нежелатель­ных реакций, частота которых представлена в таблице. Нежелательные реакции классифици­рованы по системам органов и частоте возникновения (часто - от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10000 до <1/1000)).
В каждой группе нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения степени их тяжести.

Всего, приблизительно, у 3% пациентов были выявлены симптомы, свидетельствующие о гиперчувствительности (обозначенные * в таблице выше). Они были зарегистрированы в хо­де инфузий или сразу после них. Как правило, такие симптомы купируются применением антигистаминных препаратов и/или глюкокортикоидов, при их появлении пациентам следует прекратить инфузию препарата и связаться с лечащим врачом.

О случаях передозировки имиглюцеразы не сообщалось. Применяемые дозировки-имигюцеразы составляли до 240 ЕД/кг один раз в две недели.

Исследований взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами не прово­дилось. Поэтому препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

При ведении пациентов с болезнью Гоше лечащим врачам необходимо консультироваться с врачами, имеющими опыт терапии данной патологии.
В состав препарата Глуразим входит натрий в виде натрия цитрата дигидрата и препарат вводится внутривенно в 0,9% растворе натрия хлорида. Для пациентов, находящихся на кон­тролируемой натриевой диете, следует учитывать количество вводимого инфузионно натрия. Приготовленный инфузионный раствор содержит 754 мг натрия для дозы 60 ЕД/кг (210 мл инфузионного раствора), что составляет 37,7%, соответственно, от рекомендуемого ВОЗ максимального потребления натрия (2 г/сутки для взрослых).
Терапевтическую эффективность препарата следует оценивать индивидуально для каждого пациента. Рекомендуемый стандартный контроль состояния пациента при проведении тера­пии с применением имиглюцеразы, включает в себя следующие процедуры: измерение уров­ня гемоглобина и тромбоцитов каждые 3 месяца, оценку размера селезенки и печени (КТ или МРТ) каждые 12 месяцев, МРТ всей бедренной кости, рентгенографию бедренной кости и позвоночника, проведение денситометрии каждые 12 месяцев, а также определение метабо­лических биомаркеров, таких как хитотриозидаза, каждые 3 месяца.
Принимая во внимание степень выраженности болезни Гоше до начала лечения, симптома­тику и возраст пациента, по усмотрению лечащего врача может потребоваться изменение ча­стоты проведения и объема обследования.
При достижении терапевтических целей и после тщательной оценки со стороны лечащего врача, частота контрольных мероприятий может быть уменьшена.
Гиперчувствительность
Данные, полученные с использованием скринингового иммуноферментного анализа (ИФА) и подтвержденные в ходе радиоиммунопреципитационного анализа, свидетельствуют о том, что в течение первого года терапии IgG-антитела к имиглюцеразе образуются, приблизи­тельно, у 15% пациентов, получающих терапию. Предполагают, что формирование IgG-антител у таких пациентов вероятнее всего происходит в течение первых 6 месяцев терапии, и что после 12 месяцев терапии антитела к имиглюцеразе образуются редко. В связи с этим, при подозрении на снижение ответа на терапию, рекомендуется проводить периодический контроль уровня IgG-антител к имиглюцеразе, поскольку наличие антител к имиглюцеразе повышает риск развития реакций повышенной чувствительности. Если у пациента развива­ются предполагаемые реакции повышенной чувствительности, рекомендуется провести ис­следование на наличие антител к имиглюцеразе.
Как и при применении других внутривенных белковых препаратов, возможно развитие тя­желых реакций повышенной чувствительности аллергического типа, но они возникают ред­ко. При возникновении таких реакций следует немедленно прекратить инфузию препарата и предпринять соответствующие меры, предусмотренные действующими медицинскими стан­дартами неотложной терапии.
Если у пациентов было зарегистрировано образование антител к Церадазе (альгюцеразе) или появление симптомов гиперчувствительности, лечение имиглюцеразой должно проводиться осторожно.     
Легочная гипертензия
Легочная гипертензия является известным осложнением болезни Гоше. Пациенты со спленэктомией в анамнезе имеют повышенный риск развития легочной гипертензии. Лечение имиглюцеразой в большинстве случаев снижает потребность в проведении спленэктомии, а раннее начало терапии имиглюцеразой снижало риск развития легочной гипертензии. Реко­мендовано регулярное обследование для выявления симптомов легочной гипертензии после постановки диагноза «болезнь Гоше» и в дальнейшем. Пациенты, которым поставлен диа­гноз легочная гипертензия, в частности, должны получать адекватные дозы имиглюцеразы для контроля болезни Гоше, а также у них должна проводиться оценка необходимости при­менения специальной терапии для лечения легочной гипертензии.

Исследования влияния препарата на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, не проводились.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий по 400 ЕД в стеклянных флаконах, укупоренных пробками резиновыми с обкаткой колпачками алюминиево-пластиковыми с контролем первого вскрытия.
1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению - в пачке из картона.

2 года.
Не применять позже срока, указанного на упаковке.

В оригинальной упаковке для защиты от света, при температуре от 2 до 8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Отпускают по рецепту

Держатель регистрационного удостоверения
АО «ГЕНЕРИУМ», 601125, Владимирская обл., Петушинский район, пос. Вольгинский, ул. Заводская, стр. 273, т/ф +7 (49243) 72-5-20, 72-5-14.
Производитель
Производство готовой лекарственной формы, фасовка, упаковка:
АО «ГЕНЕРИУМ», 601125, Владимирская обл., Петушинский район, пос. Вольгинский, ул. Заводская, стр. 263, т/ф +7 (49243) 72-5-20, 72-5-14.
Выпускающий контроль качества:
АО «ГЕНЕРИУМ», 601125, Владимирская обл., Петушинский район, пос. Вольгинский, ул. Заводская, стр. 273, т/ф +7 (49243) 72-5-20, 72-5-14.
Организация, принимающая претензии от потребителей
АО «ГЕНЕРИУМ», 601125, Владимирская обл., Петушинский район, пос. Вольгинский, ул. Заводская, стр. 273, т/ф +7 (49243) 72-5-20, 72-5-14.
Сообщения о любых нежелательных реакциях при приеме лекарственного средства Глуразим могут быть направлены производителю:
АО «ГЕНЕРИУМ» 601125, Владимирская обл., Петушинский район, пос. Вольгинский, ул. Заводская, стр. 273, т/ф +7 (49243) 72-5-20, 72-5-14.
или в УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»:
с использованием формы извещения о нежелательной реакции на сайте: www.rceth.by, по электронной почте: rcpl@rceth.by или по адресу: Республика Беларусь, 220037, г. Минск, То­варищеский пер. 2а, тел/факс 242-00-29.