Качественный и количественный состав
Активное вещество:
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 250 мг гефитиниба.
Вспомогательные вещества, обладающие известным действием:
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 163,5 мг лактозы моногидрата.
Полный список вспомогательных веществ приведен в разделе «Фармакологические свойства».
Показания к применению
Гефитиниб Сандоз применяется в качестве монотерапии для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака лёгкого у взрослых пациентов с активирующими мутациями тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TK) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Режим дозирования и способ применения
Лечение Гефитинибом Сандоз должен инициировать и контролировать врач, имеющий опыт использования противоопухолевых лекарственных средств.
Режим дозирования
Рекомендуемая дозировка Гефитиниба Сандоз - 1 таблетка 250 мг 1 раз в сутки. В случае пропуска дозы ее следует принять, как только пациент об этом вспомнит. Однако если до приема следующей дозы осталось менее 12 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу. Пациент не должен принимать двойную дозу (две дозы одновременно), чтобы восполнить пропущенную дозу.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность гефитиниба у детей и подростков до 18 лет не установлены. Нет соответствующего опыта использования гефитиниба у пациентов детского возраста для лечения немелкоклеточного рака лёгкого.
Нарушение функции печени
У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (класс В или С по шкале Чайлд- Пью), вызванным циррозом, наблюдается повышение концентрации гефитиниба в плазме крови. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития нежелательных явлений. Концентрация гефитиниба в плазме крови не повышалась у пациентов с повышенным уровнем аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы или билирубина, вызванным метастазами в печень (см. раздел «Фармакологические свойства» Фармакокинетические свойства).
Нарушение функции почек
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется при клиренсе креатинина >20 мл/мин. Имеются лишь ограниченные данные по применению гефитиниба у пациентов с клиренсом креатинина ≤20 мл/мин, для данной группы рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Фармакологические свойства» Фармакокинетические свойства).
Пациенты пожилого возраста
Коррекции дозы в зависимости от возраста пациента не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства» Фармакокинетические свойства).
Лица с замедленным метаболизмом CYP2D6
Для пациентов с известным замедленным метаболизмом CYP2D6 не требуется специфическая коррекция дозы, однако они должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития нежелательных явлений (см. раздел «Фармакологические свойства» Фармакокинетические свойства).
Коррекция дозы в связи с токсичностью
Пациентов с плохо переносимой диареей или побочными реакциями со стороны кожи можно успешно лечить, обеспечив кратковременный (до 14 дней) перерыв в лечении с последующим возобновлением приема препарата в дозе 250 мг/сут (см. раздел «Нежелательные реакции»). Если после перерыва непереносимость препарата сохраняется, следует прекратить прием гефитиниба и рассмотреть возможность альтернативных вариантов лечения.
Способ применения
Таблетку следует принимать внутрь, независимо от приема пищи, примерно в одно и то же время каждый день. Таблетку можно проглотить целиком, запив небольшим количеством воды, либо, если прием целой таблетки невозможен, таблетку можно принять, предварительно растворив в негазированной воде. Другие жидкости для растворения таблетки использовать нельзя. Таблетку, не измельчая, нужно опустить в стакан, наполовину заполненный питьевой водой. Содержимое стакана следует время от времени помешивать до полного растворения таблетки (это может занять до 20 минут). Полученный раствор следует выпить сразу после завершения растворения (т.е. в течение 60 минут). Стакан следует ополоснуть водой в количестве, соответствующем половине объема стакана, после чего также ее выпить. Раствор также можно вводить через назогастральный или гастростомический зонд.
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Фармакологические свойства».
Грудное вскармливание (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»)
Особые указания и меры предосторожности при применении
При рассмотрении возможности использования гефитиниба для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака лёгкого важно, чтобы всем пациентам проводился анализ на наличие мутации EGFR в опухолевой ткани. Если образец опухоли не поддается оценке, то можно использовать циркулирующую опухолевую ДНК (цоДНК), полученную из образца крови (плазмы).
Во избежание ложноположительных или ложноотрицательных результатов следует использовать только надежные, достоверные и чувствительные тесты с доказанной возможностью применения для определения статуса мутации EGFR опухолей или цоДНК (см. раздел «Фармакологические свойства» Фармакодинамические свойства).
Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ)
Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ), которые могут иметь острое начало, наблюдались у 1,3% пациентов, принимавших гефитиниб, некоторые случаи закончились летальным исходом (см. раздел «Нежелательные реакции»). Если пациент испытывает ухудшение респираторных симптомов, таких как одышка, кашель и лихорадка, прием гефитиниба следует прекратить, а пациента следует незамедлительно обследовать. В случае подтверждения ИЗЛ следует прекратить прием гефитиниба и назначить пациенту соответствующее лечение.
В японском фармакоэпидемиологическом исследовании "случай-контроль" с участием 3159 пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, принимавших гефитиниб или химиотерапию, которые находились под наблюдением в течение 12 недель, были выявлены следующие факторы риска (независимо от того, получал ли пациент гефитиниб или химиотерапию): курение, неудовлетворительное общее состояние (PS ≥2), КТ-признаки сниженного нормального объема лёгких (≤50%), недавно диагностированный немелкоклеточный рак лёгкого (<6 месяцев) и сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. Повышенный риск развития ИЗЛ при применении гефитиниба по сравнению с химиотерапией наблюдался преимущественно в течение первых 4 недель лечения (скорректированное ОШ 3,8; 95% ДИ от 1,9 до 7,7); после этого относительный риск был ниже (скорректированное ОШ 2,5; 95% ДИ от 1,1 до 5,8). Риск смертности среди пациентов, у которых развились ИЗЛ при применении гефитиниба или химиотерапии, был выше у пациентов со следующими факторами риска: курение, КТ-признаки сниженного нормального объема лёгких (≤50%), ранее имеющиеся ИЗЛ, пожилой возраст (≥65 лет) и обширные области, прилегающие к плевре (≥50%).
Гепатотоксичность и нарушение функции печени
Наблюдались отклонения от нормы функциональных показателей печени (включая повышение уровней аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, билирубина), редко проявлявшиеся в виде гепатита (см. раздел «Нежелательные реакции»). Были получены отдельные сообщения о печеночной недостаточности, которая в некоторых случаях приводила к летальным исходам. Поэтому рекомендуется периодически проводить оценку функциональных показателей печени. Гефитиниб следует применять с осторожностью при легких или умеренных изменениях функции печени. При тяжелых изменениях следует рассмотреть возможность отмены препарата.
Было показано, что нарушение функции печени вследствие цирроза приводит к увеличению концентрации гефитиниба в плазме (см. раздел «Фармакологические свойства» Фармакокинетические свойства).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Индукторы CYP3A4 могут усиливать метаболизм гефитиниба и снижать концентрацию гефитиниба в плазме. Поэтому одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, барбитуратов или препаратов растительного происхождения, содержащих зверобой Hypericum perforatum) может снижать эффективность лечения, и их применения следует избегать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
У отдельных пациентов с наличием генотипа сниженной активности CYP2D6 лечение мощными ингибиторами CYP3А4 может приводить к повышению уровня гефитиниба в плазме. В начале лечения ингибиторами CYP3A4 пациенты, принимающие гефитиниб, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития нежелательных реакций гефитиниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
У некоторых пациентов, принимавших варфарин вместе с гефитинибом, сообщалось о повышении значений международного нормализованного отношения (МНО) и/или кровотечениях (см, раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
У пациентов, одновременно принимающих варфарин и гефитиниб, следует проводить регулярный контроль протромбинового времени (ПВ) или MHO.
Лекарственные средства, которые вызывают значительное повышение рН желудочного сока, такие как ингибиторы протонной помпы и антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов могут снижать биодоступность и концентрацию гефитиниба в плазме и, следовательно, снижать его эффективность. Антациды, в случае если их регулярный прием близок по времени с приемом гефитиниба, могут оказывать аналогичное действие (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия» и «Фармакологические свойства» Фармакокинетические свойства).
Данные клинических исследований II фазы, в которых гефитиниб и винорелбин применялись одновременно, показывают, что гефитиниб может усиливать нейтропеническое действие винорелбина.
Дополнительные меры предосторожности при применении
Пациентам следует сообщить о том, что им надлежит незамедлительно обратиться за медицинской помощью, в случае развития у них тяжелой или стойкой диареи, тошноты, рвоты или потери аппетита, поскольку они могут косвенно привести к обезвоживанию. Данные симптомы следует лечить в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел «Нежелательные реакции»).
Пациентов, у которых возникают признаки и симптомы, указывающие на кератит: острое или усугубляющееся воспаление глаз, слезотечение, светочувствительность, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, следует немедленно направить к офтальмологу.
Если диагноз язвенного кератита подтвердится, лечение гефитинибом следует прервать, а если симптомы не исчезнут или возникнут снова после возобновления приема гефитиниба, следует рассмотреть возможность его окончательной отмены.
В исследовании I/II фаз, в ходе которого изучалось применение гефитиниба и лучевой терапии у пациентов детского возраста с вновь выявленной глиомой ствола головного мозга или с не полностью резецированной супратенториальной злокачественной глиомой, сообщалось о 4 случаях (1 с летальным исходом) кровоизлияний в центральную нервную систему (ЦНС) для 45 пациентов, включенных в исследование. Еще один случай кровоизлияния в ЦНС был зарегистрирован у ребенка с эпендимомой в ходе исследования с применением монотерапии гефитинибом. Повышенного риска мозгового кровоизлияния у пациентов взрослого возраста с немелкоклеточным раком лёгкого, принимавших гефитиниб, не установлено.
Сообщалось о развитии перфораций желудочно-кишечного тракта у пациентов, принимавших гефитиниб. В большинстве случаев это связано с другими известными факторами риска, включая совместное применение препаратов, таких как глюкокортикостероиды или НПВП, наличие в анамнезе язвенной болезни, возраст, курение или метастазы в кишечник в местах перфорации.
Вспомогательные вещества с известным действием
Гефитиниб Сандоз содержит менее чем 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, покрытой пленочной оболочкой, то есть практически не содержит натрия.
Гефитиниб Сандоз содержит 163,5 мг лактозы моногидрата в одной таблетке. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, не должны принимать данное лекарственное средство.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Метаболизм гефитиниба осуществляется через изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 (преимущественно) и через CYP2D6.
Вещества, которые могут повышать концентрацию гефитиниба в плазме крови
Исследования in vitro показали, что гефитиниб является субстратом Р-гликопротеина (Pgp). Имеющиеся данные не предполагают каких-либо клинических последствий в связи с результатами данного исследования in vitro.
Вещества, ингибирующие CYP3A4, могут снижать клиренс гефитиниба. Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами протеазы, кларитромицином, телитромицином) может приводить к повышению концентраций гефитиниба в плазме крови. Повышение может быть клинически значимым, поскольку побочные реакции связаны с дозой и системным воздействием. Повышение может быть более выраженным у отдельных пациентов с наличием генотипа сниженной активности CYP2D6. Предварительное применение итраконазола (мощный ингибитор CYP3A4) приводило у здоровых добровольцев к увеличению средней AUC гефитиниба на 80%. В случаях одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 пациент должен находиться под тщательным наблюдением на предмет развития нежелательных реакций гефитиниба.
Данных об одновременном применении вместе с ингибитором CYP2D6 нет, однако мощные ингибиторы этого фермента могут вызвать повышение концентрации гефитиниба в плазме крови у лиц с повышенной метаболической активностью CYP2D6 примерно в 2 раза. (см, раздел «Фармакологические свойства» Фармакокинетические свойства). Если начато одновременное применение вместе с мощным ингибитором CYP2D6, пациент должен находиться под тщательным наблюдением на предмет развития нежелательных реакций.
Вещества, которые могут снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови
Вещества, которые являются индукторами активности CYРЗА4, могут ускорять метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови и таким образом снижать эффективность гефитиниба. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, которые индуцируют CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, барбитураты или лекарственные средства на основе зверобоя Hypericum perforatum). Предварительное применение рифампицина (мощного индуктора CYP3А4) у здоровых добровольцев привело к снижению средней AUC гефитиниба на 83% (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Вещества, вызывающие значительное длительное повышение pH желудочного сока, могут снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови и таким образом снижать эффективность гефитиниба. Высокие дозы антацидов короткого действия, в случае если их регулярный прием близок по времени с приемом гефитиниба, могут оказывать аналогичное действие. Одновременное применение гефитиниба с ранитидином в дозе, которая приводит к длительному повышению pH желудочного сока ≥5, приводило у здоровых добровольцев к снижению средней AUC гефитиниба на 47% (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакологические свойства» Фармакокинетические свойства).
Вещества, концентрация в плазме крови которых может изменяться из-за гефитиниба
Исследования in vitro показали, что гефитиниб имеет ограниченный потенциал в ингибировании CYP2D6. В клинических исследованиях на пациентах гефитиниб вводился совместно с метопрололом (субстратом CYP2D6). Это привело к увеличению системного воздействия метопролола на 35%. Такое усиление потенциально может быть применимо и к другим субстратам CYP2D6 с узким терапевтическим индексом. Когда рассматривается применение субстратов CYP2D6 в комбинации с гефитинибом, следует рассмотреть возможность модификации дозы субстрата CYP2D6, особенно для средств с узким терапевтическим индексом.
Гефитиниб in vitro ингибирует транспортный белок BCRP, но клиническая значимость данного факта неизвестна.
Другие возможные взаимодействия
У некоторых пациентов, одновременно принимавших варфарин, было отмечено повышение МНО и/или развитие кровотечений (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Фертильность, беременность и лактация
Женщины детородного возраста
Женщинам детородного возраста во время лечения гефитинибом следует использовать надежные методы контрацепции.
Беременность
Данные о применении гефитиниба у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали токсическое воздействие на репродуктивную функцию (см. раздел «Фармакологические свойства» Данные доклинических исследований безопасности).
Потенциальный риск для человека неизвестен. Гефитиниб Сандоз не следует использовать во время беременности, кроме случаев явной необходимости.
Лактация
Неизвестно, выводится ли гефитиниб с грудным молоком. Гефитиниб и его метаболиты накапливаются в молоке кормящих крыс (см. раздел Данные доклинических исследований безопасности). Гефитиниб противопоказан во время грудного вскармливания, поэтому на время лечения гефитинибом грудное вскармливание должно быть прекращено (см. раздел «Противопоказания»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Во время лечения гефитинибом сообщалось об астении. Поэтому пациентам, у которых наблюдается данный симптом, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Нежелательные реакции
Резюме профиля безопасности
В объединенном наборе данных из клинических исследований III фазы ISEL, INTEREST и IPASS (2462 пациента, пролеченных гефитинибом) наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (НР), которые возникали у более чем 20% пациентов, были диареи и кожные реакции (включая сыпь, акне, сухость кожи и зуд). НР обычно возникают в течение первого месяца лечения и, как правило, обратимы. Примерно у 8% пациентов наблюдались тяжелые НР (3 или 4 степени по шкале общих критериев токсичности (ОКТ)). Примерно 3% пациентов прервали лечение вследствие развития HP.
Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) возникли у 1,3% пациентов, часто тяжелой степени (3-4 степени по шкале ОКТ). Сообщалось о случаях летальных исходов.
Табличный перечень нежелательных реакций
Профиль безопасности, представленный в Таблице 1, основан на программе клинической разработки и опыте пострегистрационного применения препарата. Нежелательные реакции отнесены к категориям частоты в Таблице 1, где это возможно, основываясь на частоте сопоставимых сообщений о нежелательных явлениях в объединенном наборе данных из клинических исследований Ш фазы ISEL, INTEREST и IPASS (2462 пациента, пролеченных гефитинибом).
Частота возникновения нежелательных явлений определяется как: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).
В каждой группе частоты нежелательные явления приведены в порядке убывания серьезности.
Таблица 1 Нежелательные реакции
| Нежелательные реакции по системно-органному классу и частоте | ||
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Очень часто |
Легкое или умеренное снижение аппетита (1 или 2 степени по шкале ОКТ). |
| Нарушения со стороны органов зрения | Часто |
Конъюктивит, блефарит и сухость глаз*, в основном легкой степени (1 степени по шкале ОКТ). |
| Нечасто |
Эрозия роговицы, обратимая, иногда в сочетании с аберрантным ростом ресниц |
|
| Кератит (0,12%) | ||
| Нарушения со сторон сосудов | Часто |
Кровотечения, такие как носовые кровотечения и гематурия. |
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Часто |
Интерстициальные заболевания легких (1,3%), часто тяжелые (3-4 степени по шкале ОКТ). Сообщалось о случаях летальных исходов. |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто |
Диарея, в основном легкой или умеренной степени (1 или 2 степени по шкале ОКТ). |
|
Тошнота, в основном легкой и умеренной степени (1 или 2 степени по шкале ОКТ). |
||
|
Тошнота, в основном легкой степени (1 степени по шкале ОКТ). |
||
|
Стоматит, преимущественно легкой степени (1степени по шкале ОКТ). |
||
| Часто |
Обезвоживание на фоне диареи, тошноты, рвоты или снижения аппетита. |
|
|
Сухость во рту*, преимущественно легкой степени (1 степени по шкале ОКТ). |
||
| Нечасто |
Панкреатит, перфорация желудочно-кишечного тракта |
|
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
Очень часто |
Повышение уровня аланинаминотрансферазы, в основном от легкой до умеренной степени. |
| Часто |
Повышение уровня аспартатаминотрансферазы, в основном от легкой до умеренной степени. |
|
|
Повышение уровня билирубина, в основном от легкой до умеренной степени. |
||
| Нечасто | Гепатит** | |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки |
Очень часто |
Кожные реакции, в основном легкие или умеренные (1 или 2 степени по шкале ОКТ), гнойничковые высыпания, иногда зуд и сухость кожи, включая трещины на коже, эритематозные высыпания. |
| Часто | Поражение ногтей | |
| Алопеция | ||
|
Аллергические реакции (1,1%), включая ангионевротический отек и крапивницу. |
||
| Редко |
Буллезные изменения кожи, включая токсический
эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и многоформную экссудативную эритрему |
|
| Кожный васкулит | ||
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
Часто |
Бессимптомное лабораторное повышение уровня креатинина в крови |
| Протеинурия | ||
| Цистит | ||
| Редко | Геморрагический цистит | |
|
Общие нарушения и реакции в месте введения |
Очень часто |
Астения, преимущественно легкой степени (1 степени по шкале ОКТ). |
| Часто | Повышение температуры тела | |
Частота нежелательных реакций, связанных с отклонениями лабораторных показателей от нормы, основана на пациентах с изменением соответствующих лабораторных показателей на 2 или более степеней ОКТ по сравнению с исходным уровнем.
* Эта нежелательная реакция может возникать в сочетании с другими состояниями сухости (в основном кожными реакциями), наблюдавшимися при приеме гефитиниба.
** Сюда входят отдельные сообщения о печеночной недостаточности, которая в некоторых случаях приводила к летальным исходам.
Описание отдельных нежелательных реакций
Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ)
В исследовании INTEREST частота развития явлений типа ИЗЛ составила 1,4% (10) пациентов в группе гефитиниба по сравнению с 1,1% (8) пациентов в группе доцетаксела. Одно явление типа ИЗЛ в общей популяции составила около 1% в обеих группах лечения. Большинство явлений типа ИЗЛ отмечены у пациентов азиатской расы. Заболеваемость ИЗЛ среди пациентов азиатской расы, принимавших гефитиниб и плацебо, составила примерно 3% и 4% соответственно. Одно явление типа ИЗЛ закончилось летальным исходом у пациента, принимавшего плацебо.
В пострегистрационном исследовании, проведенном в Японии (3350 пациентов), частота сообщений о явлениях типа ИЗЛ у пациентов, принимавших гефитиниб, составила 15,8%. Доля явлений типа ИЗЛ с летальным исходом составила 38,6%.
В открытом клиническом исследовании III фазы (IPASS) с участием 1217 пациентов проводилось сравнение применения гефитиниба с дуплетной химиотерапией с применением карбоплатина/паклитаксела в качестве лечения первой линии у выбранных пациентов из Азии с распространенным немелкоклеточным раком лёгкого. Частота развития явлений типа ИЗЛ составила 2,6% в группе лечения гефитинибом по сравнению с 1,4% в группе лечения карбоплатином/паклитакселом.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения для него непрерывного мониторинга соотношения «польза/риск». Специалистам здравоохранения предлагается сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях.
Пациенту, если у него возникают какие-либо нежелательные реакции, рекомендуется проконсультироваться с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в инструкции по применению препарата. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.
Передозировка
В случае передозировки гефитинибом специфическое лечение отсутствует. В ходе клинических исследований I фазы ограниченное число пациентов получало гефитиниб в суточных дозах до 1000 мг. Было отмечено повышение частоты и тяжести некоторых нежелательных реакций, в основном диареи и кожной сыпи. Нежелательные реакции, связанные с передозировкой, следует лечить симптоматически; в частности, тяжелую диарею следует лечить по клиническим показаниям. В одном из исследований ограниченное число пациентов получало лечение в еженедельных дозах от 1500 до 3500 мг. В этом исследовании действие гефитиниба не усиливалось с увеличением дозы, нежелательные явления были преимущественно от легкой до средней степени тяжести и соответствовали известному профилю безопасности гефитиниба.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназы.
Код ATX: L01XE02
Фармакологические свойства
Фармакодинамические свойства
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Эпидермальный фактор роста (EGF) и его рецепторы (EGFR [HER1; ErbBl]) были определены как ключевые факторы в процессе роста и пролиферации нормальных и раковых клеток. Активирующая мутация EGFR в раковых клетках является важным фактором в стимуляции роста опухолевых клеток, блокировании апоптоза, повышении выработки ангиогенных факторов и ускорении процессов метастазирования.
Гефитиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста и является эффективным средством лечения пациентов с опухолями с активирующими мутациями домена тирозинкиназы EGFR независимо от линии терапии. Клинически значимой активности у пациентов с известными опухолями, отрицательными по мутации EGFR, обнаружено не было.
Наиболее распространенные активирующие мутации EGFR (делеции экзона 19; L858R) имеют надежные данные об ответе, подтверждающие чувствительность к гефитинибу; например, ОР выживаемости без прогрессирования (95% ДИ) 0,489 (0,336, 0,710) для гефитиниба по сравнению с двухкомпонентной химиотерапией [WJTOG3405]. Данные об ответе на лечение гефитинибом более редки у пациентов, опухоли которых содержат менее распространенные мутации. Имеющиеся данные показывают, что мутации G719X, L861Q и S7681 являются сенсибилизирующими, а изолированная мутация Т790М или изолированная вставка экзона 20 являются механизмами резистентности.
Резистентность
Большинство опухолей типа немелкоклеточного рака лёгкого с сенсибилизирующими мутациями EGFR-киназы в конечном итоге приобретают резистентность к лечению гефитинибом, при этом медиана времени до прогрессирования составляет 1 год. Примерно в 60% случаев резистентность связана с вторичной мутацией Т790М, для которой в качестве варианта лечения следующей линии можно рассматривать таргетированные на Т790М ингибиторы тирозинкиназы EGFR. Другие потенциальные механизмы формирования резистентности, о которых сообщалось после лечения блокаторами лигандов EGFR, включают: обход передачи сигналов посредством амплификации генов HER2 и МЕТ и мутации PIK3CA. Также в 5-10% случаев сообщалось о смене фенотипа на мелкоклеточный рак лёгкого.
Циркулирующая опухолвая ДНК (цоДНК)
В исследовании IFUM статус мутации был проанализирован в образцах опухоли и по цоДНК, полученных из плазмы, с использованием набора Therascreen TGER RGQ PCR (Qiagen). Образцы опухоли и цоДНК подлежали оценке у 652 пациентов из 1060 обследованных. У тех пациентов, которые имели положительные результаты анализа на наличие мутации и в опухоли и в цоДНК, частота объективного ответа (ЧОО) составила 77% (95% ДИ: от 66% до 86%), а у тех пациентов, кто имел положительный результат анализа на наличие мутации только в опухоли ЧОО составила 60% (95% ДИ: от 44% до 74%).
Таблица 2 Краткая характеристика исходного статуса мутации для образцов опухоли и цоДНК у всех обследованных пациентов, подлежащих оценке
| Показатель | Определение | Показатели IFUM (%) ДИ | IFUM N |
| Чувствительность | Доля М+ опухолей, которые являются М+ по цоДНК | 65,7 (55,8, 74,7) | 105 |
| Специфичность | Доля М- опухолей, которые являются М- по цоДНК | 99,8 (99,0, 100,0) | 547 |
Эти данные согласуются с запланированным анализом японской подгруппы в исследовании IPASS (Goto 2012). В этом исследовании для выявления мутаций EGFR с использованием тест-системы для выявления мутаций EGFR (DxS) (N=86) цоДНК получали из сыворотки, а не плазмы. В этом исследовании чувствительность составила 43,1%, а специфичность - 100%.
Клиническая эффективность и безопасность
Терапия первой линии
Рандомизированное исследование III фазы IPASS терапии первой линии было проведено с участием пациентов из Азии (Китай, Гонконг, Индонезия, Япония, Малайзия, Филиппины, Сингапур, Тайвань и Таиланд) с гистологической картиной аденокарциномы в виде распространенного (стадия IIIВ или IV) немелкоклеточного рака лёгкого, которые в прошлом были незаядлыми курильщиками (бросили курить >15 лет назад и выкуривавшие ≤10 пачек в год), либо не курили вовсе (см. Таблицу 3).
Таблица 3 Исходы эффективности для гефитиниба в сравнении с карбоплатином/паклитакселом из исследования IPASS
| Популяция | N | Частота
объективного ответа и 95% ДИ разницы между видами леченияа |
Первичная конечная точка
Выживаемость без прогрессирования (ВБП)ab |
Общая выживаемостьab |
| Итого | 1217 |
43,0%
по сравнению с 32,2%
[5,3%, 16,1%] |
ОР
0,74
[0,65, 0,850] 5,7м по сравнению с 5,8м р <0,0001 |
ОР
0,90
[0,79, 1,02] 18,8м по сравнению с 17,4м р <0,1087 |
| положительный на мутации EGFR | 261 |
71,2%
по сравнению с 47,3%
[12,0%, 34,9%] |
ОР
0,48
[0,36, 0,64] 9,5м по сравнению с 6,3м р <0,0001 |
ОР
1,00
[0,76, 1,33] 21,6м по сравнению с 21,9м |
|
отрицательный
по мутации EGFR |
176 |
1,1%
по сравнению с 23,5%
[-32,5%, -13,3%] |
ОР
2,85
[2,05, 3,98] 1,5м по сравнению с 5,5м р <0,0001 |
ОР
1,18
[0,86, 1,63] 11,2м по сравнению с 12,7м |
|
с
неизвестным статусом мутации EGFR |
780 |
43,3%
по сравнению с 29,2%
[7,3%, 20,6%] |
ОР
0,68
[0,58, 0,81] 6,6м по сравнению с 5,8м р <0,0001 |
ОР
0,82
[0,70 к 0,96] 18,9м по сравнению с 17,2м |
|
а
Значения
представлены для гефитиниба по сравнению с карбоплатином/паклитакселом.
b «м» - медиана в месяцах. Числа в квадратных скобках представляют собой 95% ДИ для ОР N Количество рандомизированных пациентов ОР Отношение рисков (отношения рисков <1 в пользу гефитиниба) |
||||
Исходы качества жизни различались в зависимости от статуса мутации EGFR. У пациентов, положительных по мутации EGFR, значительное больше пациентов, пролеченных гефитинибом, испытывали улучшение качества жизни и симптомов рака легкого по сравнению карбоклатином/паклитакселом (см. Таблицу 4).
Таблица 4 Исходы качества жизни для гефитиниба в сравнении с карбоклатином/паклитакселом из исследования IPASS
| Популяция | N |
КЖ по FACT-L
Показатель улучшения % |
Показатель улучшения симптомов по шкале LCSa % |
| Итого | 1151 |
(48,0% по сравнению с 40,8%)
р=0,0148 |
(51,5% по сравнению с 48,5%)
р=0,3037 |
| положительный по мутации EGFR | 259 |
(70,2% по сравнению с 44,5%)
р <0,0001 |
(75,6% по сравнению с 53,9%)
р=0,0003 |
| отрицательный по мутации EGFR | 169 |
(14,6% по сравнению с 36,3%)
р=0,0021 |
(20,2% по сравнению с 47,5%)
р=0,0002 |
|
Показатели индекса результатов исследований
подтвердили показатели FACT-L и LCS
а Значения представлены для гефитиниба по сравнению с карбоплатином/паклитакселом N Количество пациентов, подлежащих оценке и анализу качества жизни КЖ Качество жизни FACT-L Функциональная оценка лечения рака легких LCS Lung Cancer Subscale |
|||
В исследовании IPASS гефитиниб продемонстрировал лучшие показатели ВВП, ЧОО и КЖ, а также облегчение симптомов без значимой разницы в общей выживаемости по сравнению с карбоплатином/паклитакселом у ранее нелеченных пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого, в опухолях которых имелись активирующие мутации тирозинкиназы EGFR.
Пациенты, ранее получавшие лечение
Рандомизированное исследование III фазы INTEREST было проведено с участием пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого, которые ранее получали курс химиотерапии на основе препаратов платины. В общей популяции не было выявлено статистически значимой разницы между гефитинибом и доцетакселом (75 мг/м2) в общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и частоте объективного ответа (см. Таблицу 5).
Таблица 5 Исходы эффективности для гефитиниба в сравнении с доцетакселом из исследования INTEREST
| Популяция | N |
Частота
объективного ответа и 95% ДИ разницы между видами леченияа |
Первичная конечная точка
Выживаемость без прогрессирования (ВБП)ab |
Общая выживаемостьab |
| Итого | 1466 |
9,1%
по сравнению с 7,6%
[-1,5%, 4,5%] |
ОР
1,04
[0,93, 1,18] 2,2м по сравнению с 2,7м р=0,4658 |
ОР
1,020
[0,905, 1,150]c 7,6м по сравнению с 8,0м р <0,1087 |
| положительный на мутации EGFR | 44 |
42,1%
по сравнению с 21,1%
[-8,2%, 46,0%] |
ОР
0,16
[0,05, 0,49] 7,0м по сравнению с 4,1м р=0,0012 |
ОР
0,83
[0,41, 1,67] 14,2м по сравнению с 16,6м р=0,6043 |
| отрицательный по мутации EGFR | 253 |
6,6%
по сравнению с 9,8%
[-10,5%, 4,4%] |
ОР
1,24
[0,94, 1,64] 1,7м по сравнению с 2,6м р=0,1353 |
ОР
1,02
[0,78, 1,33] 6,4м по сравнению с 6,0м р=0,9131 |
| Азиатыс | 323 |
19,7%
по сравнению с 8,7%
[3,1%, 19,2%] |
ОР
0,83
[0,64, 1,08] 2,9м по сравнению с 2,8м р=0,1746 |
ОР
1,04
[0,80, 1,35] 10,4м по сравнению с 12,2м р=0,7711 |
| Неазиаты | 1143 |
6,2%
по сравнению с 7,3%
[-4,3%, 2,0%] |
ОР
1,12
[0,98, 1,28] 2,0м по сравнению с 2,7м р=0,1041 |
ОР
1,01
[0,89, 1,14] 6,9м по сравнению с 6,9 р=0,9259 |
|
а
Значения
представлены для гефитиниба по сравнению с доцетакселом.
b «м» - медиана в месяцах. Числа в квадратных скобках представляют собой 96% доверительные интервалы для ОР общей выживаемости в общей популяции, или 95% доверительные интервалы для ОР с Доверительный интервал находится полностью ниже граничного значения для критерия «не хуже» 1,154 N Количество рандомизированных пациентов ОР Отношение рисков (отношения рисков <1 в пользу гефитиниба) |
||||
Рисунки 1 и 2 Исходы эффективности в подгруппах пациентов неазиатской расы в исследовании INTEREST (N пациентов = количество рандомизированных пациентов)
Рандомизированное исследование III фазы ISEL было проведено с участием пациентов с распространенным немелкоклеточным раком лёгкого, которые ранее получали 1 или 2 режима химиотерапии и у которых отмечалась устойчивость или непереносимость к последнему применявшемуся режиму лечения. Гефитиниб в сочетании с лучшей поддерживающей терапией сравнивали с плацебо в сочетании с лучшей поддерживающей терапией. Гефитиниб не продлевал выживаемость в общей популяции. Исходы выживаемости различались в зависимости от статуса курения и этнической принадлежности (см. Таблица 6).
Таблица 6 Исходы эффективности для гефитиниба в сравнении с плацебо из исследования ISEL
| Популяция | N | Частота
объективного ответа и 95% ДИ разницы между видами леченияа |
Время до констатации неэффективности леченияab |
Общая выживаемость как первая конечная точкаabс |
| Итого | 1692 |
8,0%
по сравнению с 1,3%
[4,7%, 8,8%] |
ОР
0,82
[0,73, 0,92] 3,0м по сравнению с 2,6м р=0,0006 |
ОР
0,89
[0,77, 1,02] 5,6м по сравнению с 5,1м р=0,0871 |
| положительный на мутации EGFR | 26 |
37,5%
по сравнению с 0%
[-15,1%, 61,4%] |
ОР
0,79
[0,20, 3,12] 10,8м по сравнению с 3,8м р=0,7382 |
ОР
НР
НД по сранению с 4,3м |
| отрицательный по мутации EGFR | 189 |
2,6%
по сравнению с 0%
[-5,6%, 7,3%] |
ОР
1,10
[0,78, 1,56] 2,0м по сравнению с 2,6м р=0,5771 |
ОР
1,16
[0,79, 1,72] 3,7м по сравнению с 5,9м р=0,4449 |
| Некурящие | 375 |
18,1%
по сравнению с 0%
[12,3%, 24,0%] |
ОР
0,55
[0,42, 0,72] 5,6м по сравнению с 2,8м р <0,0001 |
ОР
0,67
[0,49, 0,92] 8,9м по сравнению с 6,1м р=0,0124 |
| Курящие | 1317 |
5,3%
по сравнению с 1,6%
[1,4%, 5,7%] |
ОР
0,89
[0,78, 1,01] 2,7м по сравнению с 2,6м р=0,0707 |
ОР
0,92
[0,79, 1,06] 5,0м по сравнению с 4,9м р=0,2420 |
| Азиатыd | 342 |
12,4%
по сравнению с 2,1%
[4,0%, 15,8%] |
ОР
0,69
[0,52, 0,91] 4,4м по сравнению с 2,2м р=0,0084 |
ОР
0,66
[0,48, 0,91] 9,5м по сравнению с 5,5м р=0,0100 |
| Неазиаты | 1350 |
6,8%
по сравнению с 1,0%
[3,5%, 7,9%] |
ОР
0,86
[0,76, 0,98] 2,9м по сравнению с 2,7м р=0,0197 |
ОР
0,92
[0,80, 1,07] 5,2м по сравнению с 5,1 р=0,2942 |
|
а
Значения
представлены для гефитиниба по сравнению с плацебо.
b «м» - медиана в месяцах. Числа в квадратных скобках представляют собой 95% доверительные интервалы для ОР с Расчет стратифицированного лог-рангового критерия для всего; в противном случае модель пропорциональных рисков Кокса d Азиатская этническая принадлежность исключает пациентов индийского происхождения и относится к расовому происхождению группы пациентов, а не обязательно к месту их рождения N Количество рандомизированных пациентов НР Не рассчитывается для ОР общей выживаемости, так как количество событий слишком мало НД Не достигнуто ОР Отношение рисков (отношения рисков <1 в пользу гефитиниба) |
||||
Исследование IFUM представляло собой одностороннее многоцентровое исследование, которое было проведено с участием пациентов европеоидной расы (n=106), имевших немелкоклеточный рак лёгкого, положительных по активирующей сенсибилизирующей мутации EGFR, чтобы подтвердить, что активность гефитиниба аналогична в европеоидной и азиатской популяциях. ЧОО, согласно обзору исследователя, составила 70%, а медиана ВВП - 9,7 месяцев. Эти данные аналогичны данным, полученным в исследовании IPASS.
Статус мутации EGFR и клинические характеристики
В мультивариантном анализе из исследований гефитиниба с участием 786 пациентов европеоидной расы были определены следующие клинические особенности, которые оказались независимыми предикторами положительного статуса мутации EGFR: некурящие, с гистологической картиной аденокарциномы, женского пола* (см. Таблице 7). У пациентов азиатской национальности частота встречаемости положительных по мутации EGFR опухолей также выше.
Таблица 7 Краткая характеристика многофакторного логистического регрессивного анализа с целью выявления факторов, которые независимо предсказывали наличие мутаций EGFR у 786 пациентов европеоидной расы*
| Факторы, предсказывающие наличие мутации EGFR | р-значение | Шансы мутации EGFR |
Прогностическая
ценность положительного результата (9,5% от общей популяции являются положительными по мутации EGFR (М+)) |
| Курение | <0,0001 |
в 6,5 раз вше у
некурящих, чем у курящих |
28/70 (40%)
некурящих являются М+
47/716 (7%) курящих являются М+ |
| Гистология | <0,0001 | в 4,4 раз выше при аденокарциноме, чем при неаденоканцероматозной опухоли |
63/396 (16%)
пациентов с гистологической картиной аденокарциномы являются М+
12/390 (3%) пациентов с гистологической картиной не аденоканцероматозной опухоли являются М+ |
| Половая принадлежность | 0,0397 |
у женщин в 1,7
раз выше, чем у мужчин |
40/235 (17%)
женщин являются М+
35/551 (6%) мужчин являются М+ |
| *из следующих исследований: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE | |||
Фармакокинетические свойства
Всасывание
Всасывание гефитиниба после приема внутрь является умеренно медленным, пиковая концентрация гефитиниба в плазме нарастает обычно в течение от 3 до 7 часов после приема. Средняя абсолютная биодоступность у онкологических пациентов составляет 59%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на системное воздействие гефитиниба. В исследовании на здоровых добровольцах, у которых pH желудочного сока поддерживали на уровне выше 5, степень системного воздействия гефитиниба была снижена на 47%, что, вероятно, было вызвано снижением растворимости гефитиниба в желудке (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий»).
Распределение
Средний равновесный объем распределения гефитиниба составляет 1400 л, что указывает на обширное распределение в ткани. Связывание с белками плазмы составляет примерно 90%. Гефитиниб связывается с альбумином плазмы и альфа-1-кислотным гликопротеином.
Данные исследований in vitro показывают, что гефитиниб является субстратом мембранного транспортного белка Pg-p.
Метаболизм
Данные исследований in vitro демонстрируют, что CYP3A4 и CYP2D6 являются основными изоферментами цитохрома Р450 в окислительном метаболизме гефитиниба.
Данные исследований in vitro продемонстрировали, что гефитиниб имеет ограниченный потенциал к ингибированию CYP2D6. В исследованиях на животных гефитиниб не демонстрирует эффекта индукции ферментов и значимого ингибирования (in vitro) каких-либо ферментов цитохрома Р450.
Гефитиниб в значительной степени метаболизируется в организме человека. Полностью идентифицированы пять метаболитов в экскретах и восемь метаболитов в плазме. Главным идентифицированным метаболитом был О-десметилгефитиниб, активность которого в отношении ингибирования клеточного роста, стимулированного EGFR, в 14 раз меньше, чем у гефитиниба, и который не оказывает ингибирующего влияния на рост опухолевых клеток у мышей. Поэтому маловероятно, что он имеет существенное влияние на клиническую активность гефитиниба.
In vitro показано, что образование О-десметилгефитиниба происходит под действием CYP2D6. Роль CYP2D6 в метаболическом клиренсе гефитиниба оценивалась в клинических исследованиях на здоровых добровольцах, генотипированных по статусу CYP2D6. У лиц со сниженной активностью метаболизма О-десметилгефитиниб не вырабатывался на уровне, поддающемся измерению. Уровни системного воздействия гефитиниба, достигнутые в группах лиц как с замедленным, так и ускоренным метаболизмом, были широкими и часто совпадали, но средний показатель воздействия был в 2 раза выше в группе лиц с замедленным метаболизмом.
Более высокие уровни системного воздействия, которые могут быть достигнуты у лиц с неактивным CYP2D6, могут быть клинически значимыми, поскольку побочные эффекты связаны с дозой и воздействием.
Элиминация
Гефитиниб выводится в основном в виде метаболитов с калом, при этом на выведение гефитиниба и его метаболитов почками приходится менее 4% от введенной дозы.
Общий плазменный клиренс гефитиниба составляет приблизительно 500 мл/мин, а средний конечный период полувыведения у онкологических пациентов составляет 41 час. Применение гефитиниба один раз в сутки приводит к 2-8-кратной кумуляции, при этом его равновесная экспозиция достигается после приема 7-10 доз. В равновесном состоянии циркулирующая концентрация в плазме обычно поддерживается в 2-3-кратном диапазоне в течение 24-часового интервала дозирования.
Особые группы пациентов
Согласно данным популяционного анализа фармакокинетики у онкологических пациентов, связи между прогнозируемой минимальной остаточной концентрацией в равновесном состоянии и возрастом пациента, массой тела, полом, расовой принадлежностью или клиренсом креатинина (выше 20 мл/мин) не выявлено.
Нарушение функции печени
В открытом исследовании I фазы с приемом разовой дозы гефитиниба 250 мг у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени в следствие цирроза (согласно классификации Чайлд-Пью) было отмечено повышение степени воздействия во всех группах по сравнению со здоровыми добровольцами в контрольной группе. Отмечено повышение системного воздействия гефитиниба в среднем в 3,1 раза у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Ни у кого из этих пациентов не было онкологических заболеваний, однако у всех был цирроз, а у некоторых - гепатит. Такое повышение воздействия может иметь клиническое о том, что уровень равновесной экспозиции у этих пациентов также аналогичен таковому у пациентов с нормальной функцией печени.
Действие гефитиниба оценивали в клиническом исследовании, проведенном с участием 41 пациента с солидными опухолями и нормальной функцией печени либо с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (установленной в соответствии с исходными степенями общих критериев токсичности для АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина) вследствие метастазов в печень. Показано, сто при приеме гефитиниба в суточной дозе 250 мг время до достижения равновесной концентрации, общий плазменный клиренс (CmaxSS) и равновесная экспозиция (AUC24SS) были анлогичными у групп с нормальной или умеренно нарушенной функцией печени. Данные, полученные от четырех пациентов с тяжелым нарушением функции печени вследствие метастазов в печень, свидетельствуют с нормальной функцией печени.
Данные доклинических исследований безопасности
Нежелательные реакции, которые не наблюдались в клинических исследованиях, но отмечались у животных при уровнях воздействия, сходных с уровнями клинического воздействия, и которые могут иметь отношение к клиническому применению, были следующими:
- Атрофия роговичного эпителия и помутнение роговицы
- Медуллярный некроз почки
- Гепатоцеллюлярный некроз и инфильтрация эозинофильными синусоидальными макрофагами
Данные, полученные из доклинических (in vitro) исследований, показывают, что гефитиниб способен ингибировать процесс реполяризации потенциала действия сердечной мышцы (например, интервала QT). Опыт клинического применения не показал причинной связи между удлинением интервала QT и приемом гефитиниба.
У самок крыс наблюдалось снижение фертильности при введении гефитиниба в дозе 20 мг/кг/сут. Опубликованные исследования показали, что генетически модифицированные мыши, лишенные экспрессии EGFR, демонстрируют дефекты развития, связанные с незрелостью эпителия в различных органах, включая кожу, желудочно-кишечный тракт и легкие. Когда гефитиниб вводили крысам во время органогенеза, наивысшая доза (30 мг/кг/сут) не оказывала влияния на эмбриофетальное развитие. Однако у кроликов масса плода снижалась при введении дозы гефитиниба 20 мг/кг/сут и выше. Ни у одного вида не было пороков развития, вызванных приемом гефитиниба. При введении крысам в период беременности и родов наблюдалось снижение выживаемости потомства при приеме дозы 20 мг/кг/сут.
После перорального введения гефитиниба, меченного изотопом 14С, лактирующим крысам через 14 дней после родов, концентрация меченного гефитиниба в молоке была в 11-19 раз выше, чем в крови. Гефитиниб не показал генотоксического потенциала.
Исследование канцерогенности, проводившееся на крысах в течение двух лет, установило небольшое, но статистически значимое увеличение частоты развития гепатоцеллюлярных аденом у самцов и самок крыс и гемангиосарком брыжеечных лимфатических узлов у самок крыс только при введении максимальной дозы (10 мг/кг/сут). Гепатоцеллюлярные аденомы также были выявлены в ходе исследования канцерогенности на мышах продолжительностью два года, где было продемонстрировано небольшое увеличение частоты этих явлений у самцов при применении средних доз и у самцов и самок при применении наивысших доз. Эти явления достигли статистической значимости у самок мышей, но не у самцов. При введении мышам и крысам доз, не вызывающих отрицательных эффектов, границы клинического воздействия не достигались. Клиническая значимость данной информации неизвестна.
Результаты исследования фототоксичности in vitro показали, что гефитиниб может обладать фототоксическим потенциалом.
Фармацевтические свойства
Перечень вспомогательных веществ
Ядро таблетки:
лактоза моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, повидон К30, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.
Оболочка таблетки:
поливиниловый спирт, макрогол 3350, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172).
Несовместимость
Неприменимо.
Особые меры предосторожности при хранении
Лекарственное средство не требует особых условий хранения.
Хранить в недоступном для детей месте!
Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного средства или отходов, полученных после применения лекарственного средства или работы с ним
Оставшееся неиспользованным лекарственное средство и отходы упаковки следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.
Характер и содержимое упаковки
10 таблеток в блистере из алюминия-ориентированного полиамида/алюминия/ПВХ.
3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия отпуска
Отпускается по рецепту
Держатель регистрационного удостоверения и производитель
Сандоз Фармасьютикалз д.д., Верошкова 57, Любляна, Словения.
Производитель: Лек д.д., Верошкова 57, Любляна, Словения.
Представитель держателя регистрационного удостоверения в
Республике Беларусь:
Представительство АО «Сандоз Фармасьютикалз д.,д.» (Словения)
в Республике Беларусь,
220141, г. Минск, ул. Академика Купревича, 3, помещение 49.
тел. +375 (17) 370 16 20 факс +375 (17) 370 16 21, e.mail: drugsafety.cis@novartis.com.
