Фовирем : инструкция по применению

Одна таблетка содержит:

активное вещество: эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизиро-ванный, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

оболочка Опадри II синий: гидроксипропилцеллюлоза, лактозы моногидрат, титана диоксид (Е 171), триацетин, индигокармина алюминиевый лак (Е132).

Капсуловидные таблетки, покрытые оболочкой голубого цвета, с гравировкой «Н» с одной стороны и «124» с другой. Допускается шероховатость поверхности таблеток.

Противовирусные средства системного применения. Комбинации противовирусных препа­ратов для лечения ВИЧ инфекции.

Код АТС: J05AR03

Лечение ВИЧ-1 инфекции:

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными пре­паратами.

Лечение ВИЧ-1 инфекции у подростков с 12 лет, имеющих резистентность к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, или которым не подходят схемы лечения на основе препаратов первой линии вследствие токсичности.

Доконтактная профилактика (ДКП):

В сочетании с практикой безопасного секса для ДКП с целью снижения риска передачи половым путем ВИЧ-1 инфекции у взрослых при повышенном риске.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогатель­ных веществ.

Применение для преэкспозиционной профилактики у пациентов с неустановленным или положительным ВИЧ-1-статусом.

Лечение должен начать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Внутрь, предпочтительно с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая во­дой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.

Таблетку можно принять сразу после ее растворения приблизительно в 100 мл воды, апель­синового или виноградного сока.

Режим дозирования

Взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше и весом не менее 35 кг: 1 таблетка 1 раз в сутки.

Профилактика ВИЧ-1 инфекции у взрослых: 1 таблетка 1 раз в сутки.

В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов препарата, пациента следует перевести на прием отдельных препаратов эмтрицитабина или тенофовира. Пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению указан­ных препаратов.

Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять препарат и вернуться к обычному ре­жиму приема препарата. Если после пропуска приема дозы прошло более 12 часов и пора принимать следующую дозу, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необ­ходимо вернуться к обычному режиму приема препарата.

Если в течение 1 часа после приема препарата у пациента возникла рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота у пациента возникла более, чем через 1 час после приема препарата, то еще одну таблетку принимать не следует.

Особые указания по дозированию

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекция режима дозирования.

Нарушения функции почек

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся из организма вместе с мочой, поэтому у пациентов с нарушением функции почек повышается AUC эмтрицитабина и тенофовира (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Препарат следует применять у пациентов с КК < 80 мл/мин только в том случае, если по­тенциальная польза лечения превышает потенциальный риск (см. таблицу 1).

Таблица 1. Рекомендации по режиму дозирования у взрослых пациентов с наруше­нием функции почек

Дети с нарушением функции почек

Применение препарата не рекомендуется у лиц в возрасте до 18 лет с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата у детей до 12 лет пока не установ­лена.

Краткие данные о профиле безопасности

ВИЧ-1 инфекция

Среди побочных реакций, возможно связанных с эмтрицитабином и/или тенофовиром, в открытом рандомизированном клиническом исследовании взрослых чаще всего сообща­лось о тошноте (12 %) и диарее (7 %). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами.

Доконтактная профилактика

В ходе двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 2830 неинфицированных ВИЧ-1 взрослых лиц, которые получали оригинальный препарат один раз в сутки в качестве доконтактной профилактики, никаких новых нежелательных реакций в связи с приемом оригинального препарата выявлено не было. Пациентов наблюдали в среднем в течение 71 и 87 недель, соответственно. Наиболее частой нежелательной реак­цией в группе оригинального препарата одного из исследований была головная боль (1 %).

Данные о побочных реакциях в виде сводной таблицы

Классификация частоты развития побочных эффектов: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100), редко (>1/10000, но <1/1000).

Таблица 2. Побочные реакции, ассоциированные с приемом препарата и относящиеся к отдельным компонентам препарата, на основании клинического исследования и пострегистрационного анализа

¹ Указанная побочная реакция может появиться как следствие проксимальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной побочной реакции не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.

² При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (участки гиперпигментации) очень часто.

³ Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного наблюдения, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых или клинических исследованиях с применением эмтрицитабина с уча­стием ВИЧ-инфицированных детей, или в рандомизированных контролируемых клиниче­ских исследованиях, или в расширенной программе доступа к тенофовиру. Частота опреде­лялась методом статистического расчета, исходя из общего числа пациентов, получавших эмтрицитабин в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (п=1563) или тенофовир в рандомизированных контролируемых клинических исследова­ниях и в расширенной программе доступа (п=7319).

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушение функции почек

Поскольку прием препарата может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контролировать их функцию. Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или от­мечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее, у некоторых пациентов, от­мена тенофовира приводила к неполному восстановлению сниженного уровня КК. Паци­енты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ-инфекция, сопутствующая тера­пия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира.

Взаимодействие с диданозином

Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, так как это при­водит к повышению системной концентрации диданозина на 40-60 %, что может увеличи­вать риск развития побочных реакций, связанных с приемом диданозина. Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактатацидоза, иногда с летальным исходом.

Метаболические параметры

Масса тела и концентрация липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться во время ан­тиретровирусной терапии.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной анти­ретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна.

Дети

В дополнение к нежелательным реакциям, о которых сообщалось при лечении взрослых пациентов, анемия (9,5 %) и обесцвечивание кожи (31,8 %) чаще наблюдались в клиниче­ских исследованиях эмтрицитабина у детей (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет), чем у взрос­лых (табличное резюме нежелательных реакций).

Нежелательные реакции, наблюдаемые у пациентов детского возраста (от 2 до <18 лет), по­лучавших лечение тенофовир дизопроксила фумаратом, соответствовали тем, которые наблюдались при клинических исследованиях тенофовир дизопроксил фумарата у взрос­лых. В клинических исследованиях ВИЧ-1 инфицированных пациентов детского возраста от 2 до <18 лет и ВГВ инфицированных подростков в возрасте 12 лет до <18 лет, сообща­лось о снижении минеральной плотности костей (МПК) у пациентов, получавших тенофо­вир дизопроксила фумарат.

89 ВИЧ-1 инфицированных пациентов детского возраста (диапазон от 2 до 15 лет) получали тенофовир дизопроксил фумарат в среднем в течение 313 недель. Четыре пациента прекра­тили лечение в связи с нежелательными реакциями, соответствовавшими тубулопатии проксимального типа.

Другие особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку тенофовир может вызывать поражение почек, пациентам с нарушением функ­ции почек, принимающим данный препарат, рекомендуется постоянный контроль функции почек.

Ко-инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС

Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, ин­фицированных только ВИЧ. Тем не менее, как ожидалось, повышение уровней ACT и АЛТ у данной группы пациентов встречалось чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицирован­ных пациентов.

Обострения гепатита после прекращения лечения

У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ отмечались клини­ческие и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения лечения.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарствен­ного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о лю­бых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через националь­ную систему сообщения о нежелательных реакциях (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», http://www.rceth.by).

В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать относительно проявлений токсичности и, если необходимо, применять стандартное поддерживающее лечение.

До 30 % дозы эмтрицитабина и приблизительно 10 % дозы тенофовира могут быть выве­дены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин или тенофовир пу­тем перитонеального диализа.

Общие

Передача ВИЧ

Несмотря на то, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной тера­пии значительно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать оста­точный риск. Необходимо принимать соответствующие меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ.

Пациенты с ВИЧ-1, несущие мутации

Не следует назначать препарат пациентам, ранее получавшим антиретровирусную тера­пию, с ВИЧ-1, несущим мутацию K65R.

Общая стратегия профилактики ВИЧ-1

Препарат не всегда эффективен для профилактики инфицирования ВИЧ-1. Неизвестно, сколько времени после начала приема препарата требуется для наступления защитного эф­фекта.

Препарат следует использовать только для предэкспозиционной профилактики (ПрЭП) в рамках общей стратегии профилактики ВИЧ-1, включая использование других мер профи­лактики ВИЧ-1 (например, постоянное и правильное использование презервативов, знание ВИЧ-1 статуса, регулярное обследование на другие инфекции, передающиеся половым пу­тем).

Риск развития резистентности при наличии не выявленной ВИЧ-1 инфекции

Препарат следует использовать только для снижения риска заражения ВИЧ-1 у лиц с под­твержденным ВИЧ-отрицательным статусом. Лица должны регулярно повторно подтвер­ждать ВИЧ-отрицательный статус (например, по крайней мере каждые 3 месяца) с исполь­зованием комбинированного теста на антиген / антитело, на фоне приема препарата для ПрЭП.

Препарат не заменяет полный режим лечения ВИЧ-1, и у людей с не выявленной инфекцией ВИЧ-1, принимавших только тенофовир с эмтрицитабином выявлялись мутации ВИЧ-1, связанные с резистентностью.

При наличии клинических симптомов, связанных с острой вирусной инфекцией и подозре­нии на недавнее (менее 1 месяца) воздействие ВИЧ-1, использование препарата необходимо отложить, по меньшей мере, на один месяц, и подтвердить статус ВИЧ-1 до начала ПрЭП с помощью препарата.

Важность приверженности

Следует рекомендовать лицам, неинфицированным ВИЧ-1, строго придерживаться реко­мендуемой схемы приема препарата. Эффективность препарата в снижении риска зараже­ния ВИЧ-1 тесно коррелирует с приверженностью лечению, о чем свидетельствуют изме­ряемые концентрации лекарственного средства в крови.

Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В или С

ВИЧ-1 инфицированные пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие анти­ретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску тяжелых и потенциально ле­тальных побочных реакций со стороны печени. Врачи должны обратиться к действующим руководствам по лечению ВИЧ-инфекции у пациентов, дополнительно инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС).

Безопасность и эффективность препарата для ПрЭП у пациентов с инфекцией ВГВ или ВГС не были установлены.

В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С, пожалуйста, обрати­тесь к соответствующей инструкции по применению препарата, предоставляемой произво­дителем.

Тенофовир (дизопроксила фумарат) показан для лечения ВГВ, и эмтрицитабин продемон­стрировал активность в отношении ВГВ в фармакодинамических исследованиях, однако безопасность и эффективность их комбинации не была установлена у пациентов с хрониче­ской ВГВ инфекцией.

Отмена препарата у пациентов, инфицированных ВГВ, может сопровождаться тяжелым обострением гепатита. За пациентами, инфицированными ВГВ, которые прекращают прием препарата, должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабора­торное, по крайней мере, в течение нескольких месяцев после прекращения лечения препа­ратом. В случае необходимости может потребоваться возобновление терапии гепатита В. У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку возникающее после отмены лечения обострение гепатита мо­жет привести к декомпенсации функции печени.

Заболевания печени

Безопасность и эффективность препарата не была установлена для пациентов, у которых значительные нарушения функции печени являются основным заболеванием. Фармакоки­нетика тенофовира изучена у пациентов с печеночными нарушениями, и у этих пациентов нет необходимости в коррекции дозы. Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с пе­ченочными нарушениями не исследовались. Исходя из минимального печеночного метабо­лизма и почечного пути выведения эмтрицитабина, маловероятно, чтобы пациентам с нару­шением функции печени потребуется коррекция дозы препарата.

У ВИЧ-1 инфицированных пациентов, у которых раньше были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, наблюдается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними требу­ется тщательное наблюдение в соответствии со стандартной практикой. При признаках уси­ления заболевания печени для таких пациентов следует рассмотреть необходимость пере­рыва в лечении или его отмены.

Нарушения функции почек

Эмтрицитабин и тенофовир главным образом выводятся почками путем комбинации клу­бочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Сообщалось о почечной недоста­точности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовир дизопроксил фумарата. Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех паци­ентов до начала лечения препаратом.

У пациентов без факторов риска развития нарушений функции почек рекомендуется наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) после 2-4 недель лечения, через 3 месяца лечения и каждые 3-6 месяцев после.

Пациентам с риском нарушения функции почек необходимо более частое наблюдение за функцией почек.

Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5 мг/дал (0,48 ммоль/л) или клиренс креати­нина снижен до < 50 мл/мин у любого пациента, который получает препарат эмтрицитабин и тенофовир, следует провести повторную оценку функции почек на протяжении одной не­дели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глю­козы в моче. Следует также рассмотреть необходимость прекращения лечения препаратом эмтрицитабин и тенофовир пациентов с клиренсом креатинина, сниженным до <50 мл/мин, или с уровнем фосфата в сыворотке крови, сниженным до <1 мг/мл (0,32 ммоль/л). Прекращение лечения также требуется в случае прогрессирующего снижения функции по­чек, если другая причина не была выявлена.

Безопасность комбинации тенофовира и эмтрицитабина в отношении влияния на функцию почек исследовалась у пациентов с ВИЧ-1 и нарушением функции почек (КК <80 мл/мин) в ограниченных клинических исследованиях. Для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между приёмами. Данные ограниченных кли­нических исследований указывают на то, что удлиненные интервалы между приёмами не являются оптимальными и могут приводить к повышенной токсичности и, возможно, несо­ответствующей реакции. Кроме того, в небольшом клиническом исследовании было опре­делено, что в подгруппе пациентов (КК - 50-60 мл/мин), которые получали тенофовир в комбинации с эмтрицитабином каждые 24 часа, отмечалась в 2-4 раза более высокая экспо­зиция тенофовира и ухудшение функции почек. Поэтому при применении препарата паци­ентами с КК <60 мл/мин нужна тщательная оценка соотношения пользы-риска и тщатель­ное наблюдение за функцией почек. Кроме этого, следует тщательно наблюдать за клини­ческой реакцией на лечение у пациентов, которые получают препарат с продленными ин­тервалами между приёмами. Применение препарата не рекомендуется пациентам с тяже­лыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациентам, которым необходим гемодиализ, так как с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходи­мого уменьшения дозы.

Применение препарата не изучалось у лиц, не инфицированных ВИЧ-1 и КК <60 мл/мин, и поэтому он не рекомендуется к применению в этой популяции. Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5 мг/дал (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 60 мл/мин у любого пациента, который получает эмтрицитабин и тенофовир для предэкспозиционной профилактики, следует провести повторную оценку функции почек в течение одной не­дели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глю­козы в моче. (см. раздел «Побочное действие», проксимальная тубулопатия). Следует также рассмотреть необходимость прекращения приема препарата у пациентов с КК, сниженным до <60 мл/мин, или с уровнем фосфата в сыворотке крови, сниженным до <1 мг/мл (0,32 ммоль/л). Прекращение приема препарата также требуется в случае прогрессирую­щего снижения функции почек, если другая причина не была выявлена.

Влияние на костную ткань

Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут обуслов­ливаться проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении или выявлении патоло­гических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствую­щему специалисту.

В ходе 144-недельного контролируемого клинического исследования, в котором сравни­вали тенофовир дизопроксила фумарат со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавиренцом у пациентов, которые раньше не получали антриретровирусного лечения, в обеих экспериментальных группах наблюдалось незначительное уменьшение минеральной плот­ности кости бедра и позвоночника. Уменьшение минеральной плотности костей позвоноч­ника и изменения биомаркеров костной ткани по сравнению с исходными значениями было достоверно большим в группе, которая получала тенофовир дизопроксила фумарат до 144 недель. Снижение минеральной плотности кости бедра были достоверно большим в этой группе до 96 недель. Хотя после 144 недель не наблюдалось повышенного риска пере­ломов или свидетельств клинически существенных отклонений состояния костной ткани от нормы.

В других исследованиях наиболее выраженное снижение минеральной плотности костей наблюдалось у пациентов, получавших тенофовир дизопроксила фумарат в составе схемы, содержащей усиленный ингибитор протеазы. Следует рассмотреть возможность примене­ния альтернативной схемы лечения для пациентов с остеопорозом, которые подвергаются высокому риску переломов.

Нарушения со стороны почек и костной системы в педиатрической популяции

Достоверные сведения, о долгосрочном влиянии тенофовира дисопроксила на почки и кост­ную систему во время лечения инфекции ВИЧ-1 в педиатрической популяции отсутствуют. Кроме того, нельзя гарантировать обратимость нефротоксичности после прекращения при­менения тенофовира дисопроксила. Рекомендуется тщательная оценка соотношения пользы / риска при использовании препарата для лечения ВИЧ-1-инфекции и надлежащий мониторинг во время лечения (включая решение о прекращении лечения или необходимо­сти его дополнения) в каждом конкретном случае.

Нарушение функции почек

В клиническом исследовании у педиатрических пациентов с ВИЧ-1 в возрасте от 2 до <12 лет зарегистрированы нежелательные реакции со стороны почек проявляющиеся прок­симальной почечной тубулопатией.

Функцию почек (клиренс креатинина и уровень фосфата сыворотки) следует оценивать до начала лечения препаратом, а также во время его применения так же, как у взрослых.

Если уровень сывороточного фосфата у любого педиатрического пациента, получающего препарат составляет <3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л), следует провести повторную оценку функ­ции почек в течение одной недели, включая измерение концентрации глюкозы, калия в крови и глюкозы в моче. Если подозревается или обнаруживается нарушение функции по­чек, следует проконсультироваться с нефрологом и рассмотреть возможность отмены пре­парата.

В случае прогрессирующего снижения функции почек, если не было выявлено никакой дру­гой причины также следует рассмотреть возможность отмены препарата.

Относительно риска почечной токсичности при совместном применении с другими лекар­ственными средствами следует руководствоваться теми же рекомендациями, что и для взрослых.

Применение препарата лицам в возрасте до 18 лет с почечной недостаточностью не реко­мендуется. Лечение не следует начинать у педиатрических пациентов с почечной недоста­точностью, а также следует прекратить если почечная недостаточность развивается во время лечения.

Влияние на костную систему

Применение тенофовир дизопроксила может вызвать снижение минеральной плотности ко­стей. Отдаленное влияние изменений минеральной плотности костей, вызванных тенофо­вира дизопроксилом на состояние костной системы и риск переломов в будущем в настоя­щее время неизвестны.

Если во время лечения препаратом у любого педиатрического пациента обнаруживаются или подозреваются аномалии костей, следует получить консультацию эндокринолога и / или нефролога.

Масса тела и метаболические параметры

Масса тела и концентрация липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться во время ан­тиретровирусной терапии. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем за­болевания и образом жизни. Существуют некоторые доказательства влияния лечения на концентрацию липидов, в то же время отсутствуют убедительные доказательства связи уве­личения массы тела с конкретными видами лечения. Следует контролировать концентрацию липидов и глюкозы в крови в соответствии с утвержденными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения обмена липидов следует корректировать в соответствии клиническими рекомендациями.

Нарушение митохондриальной функции

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени, которое наиболее выражено при приеме ставудина, диданозина и зидовудина. Со­общалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-отрицательных новорожден­ных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному влиянию аналогов нуклеозидов; они в основном касаются схем лечения, включающих зидовудин. Основными неблаго­приятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явле­ния часто являются кратковременными.

Поступали редкие сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начина­лись позже (гипертония, конвульсии, аномальное поведение). На сегодняшний день неиз­вестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Эти дан­ные следует учитывать в отношении любого ребенка, который подвергался влиянию ана­лога нуклеозида и нуклеотида in utero, при наличии тяжелых клинических проявлений не­известной этиологии, особенно неврологических симптомов. Эти результаты не влияют на существующие национальные рекомендации использовать антиретровирусное лечение бе­ременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время вве­дения комбинированной антиретровирусной терапии (combination antiretroviral therapy - CART) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может вызвать тяжелые клинические состояния или усиление выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев с начала CART. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализированные и/или очаговые микобактериальные ин­фекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы следует оце­нивать и в случае необходимости назначать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), сопровождавших реактивацию иммунитета; од­нако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, которые получают эмтрицитабин и тенофовир или любой другой антиретро­вирусный препарат, может продолжаться развитие оппортунистических инфекция и других осложнений ВИЧ-инфекции, в связи с этим должны оставаться под тщательным клиниче­ским наблюдением врачей, которые имеют опыт лечения пациентов с заболеваниями, свя­занными с ВИЧ.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, упо­требление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, более высокий индекс массы тела), про случаи остеонекроза сообщалось в частности у пациентов с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии (CART). Пациентам следует рекомендовать обратиться за консультацией к врачу при появ­лении ломоты или боли в суставах, скованности суставов или затруднениях в движении.

Совместное применение других лекарственных средств

Следует избегать применения препарата эмтрицитабин и тенофовир с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств. Если сопутствующее применение препарата и нефротоксических средств является неизбежным, то рекомендуется еженедельно контролировать функцию почек.

Сообщалось о случаях развития острой почечной недостаточности после начала приема вы­соких доз или нескольких нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получавших тенофовир дизопроксила фумарат, и с факторами риска нарушения функции почек. В случае совместного применения препарата эмтрицитабин и тенофовир с НПВС, необходимо адекватно контролировать функцию почек.

Сообщалось о более высоком риске нарушения функции почек у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших тенофовир дизопроксила фумарат в сочетании с ингибитором ритонавира или кобицистат, усиленный ингибитор протеазы. Для этих пациентов требуется тщательный мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекар­ственными средствами»). У ВИЧ-1-инфицированных пациентов с факторами риска нару­шения функции почек следует тщательно оценить совместное применение фумарата тено­фовир дизопроксила с усиленным ингибитором протеазы.

Эмтрицитабин и тенофовир не следует применять одновременно с другими лекарствен­ными препаратами, которые содержат эмтрицитабин, тенофовир дизопроксила (в виде фу­марата), тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин и (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), эмтрицитабин и тено­фовир не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Применение с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и велпатасвиром

Было показано, что совместное применение тенофовир дизопроксил фумарата с ледиспасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром увеличивает концентрацию те­нофовира в плазме, особенно при использовании вместе с режимом терапии ВИЧ, содержа­щим тенофовир дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат).Безопасность тенофовир дизопроксил фумарата при совместном применении с ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем не установлена. Следует учитывать потенциальный риск и пользу, связанные с совместным применением, особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функ­ции почек. Пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир или софосбувир/ велпатасвир одновременно с тенофовир дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, следует контролировать для выявления побочных реакций, связанные с приемом те­нофовир дизопроксил фумарата.

Одновременное применение тенофовир дизопроксил фумарата и диданозина

Одновременное применение не рекомендуется, поскольку оно приводит к 40-60 % повыше­нию системной концентрации диданозина, что может увеличивать риск развития связанных с диданозином побочных реакций. Редко сообщалось о случаях панкреатита или лактатацидоза иногда с летальным исходом. Одновременное введение тенофовир дизопроксил фу­марата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, что, возможно, обусловлено внутриклеточным взаимодействием, повышающим уровень фосфорилированного (то есть активного) диданозина. Уменьшение дозы диданозина до 250 мг при совместном применении с тенофовир дизопроксила фума­ратом, были связано с сообщениями о высокой частоте вирусологической неэффективности лечения при приеме некоторых исследованных комбинаций.

Тройная нуклеозидная терапия

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неэффективности лечения и появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ-инфекцией, если тенофо­вир дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки. Ламивудин и эмтрицитабин обладают тес­ным структурным сходством, а также сходной фармакокинетикой и фармакодинамикой.

Поэтому такая же проблема может наблюдаться при применении препарата эмтрицитаби и тенофовир с третьим нуклеозидным аналогом.

Пожилые пациенты

Препарат не изучался у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). У лиц старше 65 лет существует высокая вероятность сниженной функции почек, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата эмтрицитабин и тенофовир пожилым пациентам.

Специальная информация по вспомогательным веществам

Препарат содержит лактозу. Не следует принимать эмтрицитабин и тенофовир пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости лактозы, синдромом недоста­точности лактазы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Исследование взаимодействия проведены только у взрослых.

Поскольку препарат содержит эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат, то любые взаимодействия, характерные для активных веществ, могут иметь место и для комбиниро­ванного препарата. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Фармакокинетика равновесного состояния эмтрицитабина и тенофовира не подвергалась влиянию, если эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат принимались вместе, в сравнении с введением каждого лекарственного препарата отдельно.

Исследования in vitro и клинического фармакокинетического взаимодействия показали низ­кую возможность взаимодействий, опосредованных CYP450, при участии эмтрицитабина и тенофовир дизопроксил фумарата с другими лекарственными средствами.

Совместное применение не рекомендуется

Эмтрицитабин и тенофовир не следует применять одновременно с другими лекарствен­ными препаратами, которые содержат эмтрицитабин, тенофовир дизопроксила (в виде фу­марата), тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин. Эмт­рицитабин и тенофовир не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом. Диданозин: Одновременное применение препарата и диданозина не рекомендуется. При совместном применении тенофовир дизопроксил фумарата с диданозином отмечалось зна­чимое повышение С_max и AUC последнего.

Лекарственные средства, выводимые через почки: Эмтрицитабин и тенофовир в основном выводится из организма через почки, совместное применение препарата с лекарственными средствами, которые снижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию (на пример, цидофовир), может увеличить концентрацию в сыворотке крови эм­трицитабина, тенофовира и/или совместно применяемых препаратов.

Следует избегать применения препарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств. Некоторые примеры включают, но не ограничи­ваются аминогликозидами, амфотерицином В, фоскарметом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром или интерлейкином-2.

Взаимодействия эмтрииитабина

In vitro эмтрицитабин не ингибировал метаболизм, опосредованный любой из следующих изоформ CYP450 человека: IA2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4. Эмтрицитабин не инги­бировал активность фермента, ответственного за глюкуронидацию.

Нет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном назначе­нии эмтрицитабина с индинавиром, зиновудином, ставудином или фамцикловиром.

На данный момент не существует клинического опыта одновременного применения эмтри­цитабина и аналогов цитидина. Таким образом, для лечения ВИЧ-инфекции эмтрицитабин и тенофовир не следует принимать в комбинации с ламивудином или зальцитабином.

Взаимодействия, касающиеся тенофовира

Одновременное назначение ламивудина, индинавира, эфавиренца, нелфинавира или саквинавира (усиленного ритонавира) вместе с тенофовир дизопроксила фумаратом не вызывало клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Если тенофовир дизопроксила фумарат применялся с лопинавиром/ритонавиром, измене­ний в фармакокинетике лапинавира и ритонавира не наблюдалось. Значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 30 %, если тенофовир дизопроксила фумарат при­менялся с лопинавиром/ритонавиром. Более высокие концентрации тенофовира могут уси­ливать нежелательные явления, связанные с тенофовиром, включая почечные нарушения. Если тенофовир дизопроксила фумарат применялся с атазанавиром, наблюдалось уменьше­ние концентраций атазанавира (уменьшение на 25 % и 40 % AUC и C_min, соответственно, в сравнении с атазанавиром в дозе 400 мг). Если ритонавир добавлялся к атазанавиру, нега­тивное влияние тенофовира на C_min атазанавира было значительно меньше, в то время как уменьшение значения AUC оставалось тем же (уменьшение на 25 % и 26 % AUC и C_min соответственно, в сравнении с атазанавиром/ритонавиром 300/100 мг). Одновременное вве­дение атазанавира/ритонавира с тенофовиром приводило к увеличению на 37 % и 29 % AUC и C_min тенофовира, соответственно. Более высокие концентрации тенофовира могут усиливать нежелательные явления, связанные с тенофовиром, включая почечные наруше­ния.

Тенофовир выводится почками, как путем фильтрации, так и активной секреции через транспортеры органических анионов человека 1 (human organic anion transporter 1 - hOATl). Одновременное применение тенофовир дизопроксил фумарата с другими лекарственными препаратами, которые также активно выводятся через анионные транспортеры (например, с цидофовиром), может вызывать повышение концентрации тенофовира или лекарствен­ного препарата, который применяется одновременно.

Тенофовир дизопроксила фумарат не оценивался у пациентов, которые получали нефротоксические лекарственные средства (например, аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2).

Следует избегать применения тенофовир дизопроксил фумарата с одновременным или не­давним применением нефротоксических лекарственных средств. Если одновременного применения тенофовир дизопроксил фумарата и нефротоксических препаратов избежать невозможно, нужно проводить еженедельное наблюдение за функцией почек.

Одновременное применение тенофовир дизопроксил фумарата и метадона, рибавирина, рифампицина, адефовира дипивоксила или гормональных контрацептивов норгестимата/этинил эстрадиола не приводило к какому-либо фармакокинетическому взаимодействию.

Взаимодействия, касающиеся комбинации тенофовира и эмтрицитабина

Одновременное применение такролимуса с комбинированным средством эмтрицитабин/тенофовир дизопроксила фумарат не приводило к каким-либо клинически значимым взаимо­действиям.

Беременность

Небольшой объем данных о беременных женщинах (от 300 до 1000 случаев беременности) указывает на отсутствие пороков развития или фетальной / неонатальной токсичности, свя­занной с приемом эмтрицитабина и тенофовир дизопроксил фумарата.

Исследования на животных не указывают на прямые или опосредованные влияния эмтри­цитабина или тенофовир дизопроксила на беременность, развитие плода или постнатальное развитие. При необходимости возможно применение препарата во время беременности.

Кормление грудью

Эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко. Недостаточно информации о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных / младенцев. Поэтому препарат не следует применять во время кормления грудью.

Рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не кормили грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность

Не имеется данных о влиянии препарата на фертильность у людей.

Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина или тено­фовира на фертильность.

Исследования, касающиеся влияния на способность управлять автомобилем и использова­ния механизмов, не проводились. Но пациенты должны быть проинформированы, что во время лечения как эмтрицитабином, так и тенофовир дизопроксила фумаратом, сообщалось о головокружении.

По 30 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, запаянный фольгой алюми­ниевой и укупоренный пластиковой крышкой с защитой от детей. Во флаконе присутствует с влагопоглотитель, не предназначенный для приема внутрь.

1 флакон вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

По рецепту.

Информация о производителе (заявителе)
Произведено и расфасовано
Hetero Labs Limited, Индия
Unit-Ill, 22-110,I.D.A., Jeedimetla, Hyderabad, Telangana State, India.
Упаковано
ООО «Белалек», Республика Беларусь
222223, Минская область, Смолевичский район,
Китайско-Белорусский индустриальный парк «Великий камень»;
тел.: +375447777701
e-mail: info@belalek.by