Эпрекс: инструкция по применению

В 1 мл раствора для внутривенного и подкожного введения:

Активный компонент: эпоэтин альфа рекомбинантный 40 000 ME (336 мкг).

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - 0,30 мг, натрия хлорид - 4,38 мг, натрия гидрофосфата дигидрат - 2,23 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат - 1,16 мг, глицин - 5,00 мг, вода для инъекций - до 1 мл.

Прочие антианемические средства.

Код АТХ - В03ХА01.

Фармакодинамика

Механизм действия

Эритропоэтин представляет собой гликопротеиновый гормон, вырабатывающийся в почках в ответ на гипоксию. Он является основным регулятором образования эритроцитов. Эритропоэтин участвует во всех фазах созревания эритроидных клеток и оказывает основное действие на этапе образования клеток-предшественников эритроцитов. После связывания эритропоэтина с авидными к нему рецепторами на поверхности клеток предшественников эритропоэза происходит активация путей прохождения сигнала, влияющего на апоптоз, и стимуляция пролиферации эритроидных клеток. Экспрессированный в клетках яичника китайского хомячка рекомбинантный человеческий эритропоэтин (эпоэтин альфа) содержит последовательность из 165 аминокислот, идентичную человеческому эритропоэтину в моче. При функциональной оценке оба вещества не различаются. Кажущаяся молекулярная масса эритропоэтина составляет от 32 000 до 40 000 дальтон.

Фармакодинамические реакции на эпоэтин альфа, свободный от человеческого сывороточного альбумина, процентное изменение содержания ретикулоцитов, гемоглобина и общего объёма эритроцитов, а также площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) этих фармакодинамических параметров были одинаковы при обоих способах дозировки (от 150 МЕ/кг подкожно 3 раза в неделю до 40 000 МЕ/мл подкожно один раз в неделю).

Препараты, стимулирующие эритропоэз, являются факторами роста, которые в первую очередь стимулируют образование красных кровяных телец. Рецепторы эритропоэтина могут экспрессироваться на клеточной поверхности различных опухолевых клеток.

Клиническая эффективность

Хроническая почечная недостаточность

Эпоэтин альфа был изучен в клинических исследованиях с участием взрослых пациентов с анемией и хронической почечной недостаточностью (ХПН), в том числе у пациентов с потребностью и без потребности в гемодиализе, для лечения анемии и поддержания гематокрита в пределах целевой концентрации 30-36%.

В клинических исследованиях при начальной дозе от 50 до 150 МЕ/кг три раза в неделю клинически значимое увеличение гематокрита было отмечено примерно у 95% всех пациентов. После примерно двух месяцев терапии, переливание не требовалось почти всем пациентам. После достижения целевого уровня гематокрита, поддерживающая доза была подобрана индивидуально.

В трёх крупнейших клинических исследованиях, проведённых среди взрослых пациентов с потребностью в гемодиализе, средняя доза, необходимая для поддержания гематокрита на уровне от 30 до 36%, составляла примерно 75 МЕ/кг 3 раза в неделю.

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании качества жизни среди пациентов с хронической почечной недостаточностью на гемодиализе, у пациентов, получавших эпоэтин альфа, после шести месяцев лечения было отмечено клинически и статистически значимое улучшение по сравнению с группой плацебо на основании оценки утомляемости, физических симптомов, социальных отношений и депрессии («Анкета при заболеваниях почек»). Пациенты из группы, получавшей эпоэтин альфа, также были включены в открытое исследование с продолжением терапии, в котором было показано улучшение качества жизни, поддерживаемое в течение следующих 12 месяцев.

Для пациентов с хронической почечной недостаточностью (пациентов с потребностью и без потребности в гемодиализе, страдающих и не страдающих сахарным диабетом) были проведены обобщённые апостериорные анализы результатов клинических исследований препаратов, стимулирующих эритропоэз. При повышении общей дозы препаратов, стимулирующих эритропоэз, вне зависимости от потребности в гемодиализе или наличия диабета наблюдалась тенденция к повышению вероятности общей смертности, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных симптомов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).

Взрослые пациенты с почечной недостаточностью без потребности в гемодиализе

В клинических исследованиях, проведённых среди пациентов с хронической почечной недостаточностью, не находившихся на гемодиализе и получавших эпоэтин альфа, средняя продолжительность терапии составила почти пять месяцев. У этих пациентов был показан схожий ответ на терапию с применением эпоэтина альфа в сравнении с пациентами, которым проводился гемодиализ. У пациентов с хронической почечной недостаточностью, не находящихся на гемодиализе, было показано устойчивое дозозависимое повышение гематокрита при внутривенном или подкожном введении эпоэтина альфа. Схожие темпы роста гематокрита были отмечены при введении эпоэтина альфа обоими способами. Кроме того, введение эпоэтина альфа в дозе от 75 до 150 МЕ/кг в неделю сопровождалось поддержанием уровня гематокрита в пределах 36-38% длительностью до шести месяцев.

В исследовании по увеличению временных интервалов между инъекциями препарата Эпрекс® (один раз в неделю, один раз в 2 недели) у некоторых пациентов с увеличенным промежутком между инъекциями не поддерживалась достаточная концентрация уровня гемоглобина, и были достигнуты установленные в протоколе критерии прекращения исследования на основании уровня гемоглобина (0% в группе, с введением препарата один раз в неделю, 3,7% в группе с введением препарата один раз в 2 недели).

В рандомизированном проспективном исследовании (CHOIR) были изучены данные 1432 пациентов с анемией и хронической почечной недостаточностью, не получавших гемодиализ. Пациенты были распределены для терапии с применением эпоэтина альфа с целевым уровнем гемоглобина 13,5 г/дл (выше рекомендованного уровня гемоглобина) или 11,3 г/дл. Большая часть сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда, инсульт или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью) были отмечены у 125 (18%) из 715 пациентов в группе с более высоким уровнем гемоглобина по сравнению с 97 (14%) из 717 пациентов в группе с низким уровнем гемоглобина (относительный риск 1,3, 95% доверительный интервал: 1,0,1,7, р = 0,03).

Лечение пациентов с анемией, вызванной химиотерапией (анемия при онкологических заболеваниях)

Эпоэтин альфа был изучен в клинических исследованиях с участием взрослых онкологических пациентов с анемией и лимфоидными или солидными опухолями и у пациентов, получающих различные схемы химиотерапии, в том числе с применением препаратов платины и без них. В этих исследованиях эпоэтин альфа применялся 3 раза в неделю или один раз в неделю. После первого месяца терапии у онкологических больных с анемией обнаружилось повьппение уровня гемоглобина и уменьшение необходимости переливании крови. В некоторых исследованиях после двойной слепой фазы проводилась открытая фаза, во время которой все пациенты получали эпоэтин альфа, при этом наблюдалось сохранение эффекта.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у пациентов с немиелоидными гематологическими или солидными опухолями наблюдается похожий гемопоэтический ответ на терапию с применением эпоэтина альфа в сравнении с пациентами с инфильтрацией опухолевых клеток костного мозга или без неё. В исследованиях на группе пациентов, получающих химиотерапию была продемонстрирована сопоставимая интенсивность химиотерапии в группах, получавших эпоэтин альфа и плацебо, с одинаковой площадью под кривой зависимости числа нейтрофильных гранулоцитов от времени у пациентов, получавших эпоэтин альфа и плацебо, а также аналогичной долей пациентов в группах, получавших эпоэтин альфа и плацебо, у которых абсолютное число нейтрофилов снизилось до 1000 и 500 клеток/мкл.

В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном среди 375 пациентов с анемией и различными немиелоидными опухолями, получавших химиотерапию без препаратов платины, наблюдалось статистически значимое сокращение частоты осложнений, связанных с анемией (например утомляемости, снижения работоспособности и уменьшения активности), измеренных с помощью следующих шкал: общая шкала функциональной оценки анемии, вызванной терапией злокачественных новообразований (FACT-An), шкала усталости FACT-An, а также линейная аналоговая шкала оценки рака (CLAS).

В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании приняли участие 2098 пациенток с анемией и метастатическим раком молочной железы, проходивших химиотерапию первой или второй линии. Целью этого исследования для доказательства не меньшей эффективности лечения было исключение повышения риска прогрессирования опухоли или смерти на 15% во время терапии эпоэтином альфа в комбинации со стандартной терапией в сравнении со стандартной терапией. Первичная конечная точка, представленная медианой выживаемости без прогрессирования, по оценке прогрессирования заболевания исследователем, составила в обеих группах 7,4 месяца с 841 (80%) случаями прогрессирования в группе комбинированной терапии в сравнении с 818 (78%) случаями прогрессирования в группе стандартной терапии (относительный риск 1,06, 95% доверительный интервал: 0,99, 1,20). Это означает, что цель исследования для доказательства не меньшей эффективности лечения не была достигнута, и что в группе эпоэтина альфа в комбинации со стандартной терапией наблюдалось повьппение риска развития заболевания или смерти на 9%. Медиана выживаемости без прогрессирования, по оценке прогрессирования заболевания Независимым наблюдательным комитетом (с целью оценки корректности результатов), составила в обеих группах 7,6 месяца (относительный риск 1,03, 95% доверительный интервал: 0,92, 1,15). К моменту окончания сбора клинических данных было зарегистрировано 1337 случаев смерти. Медиана общей выживаемости в группе эритропоэтина в комбинации со стандартной терапией составила 17,2 месяца по сравнению с 17,4 месяца в группе стандартной терапии (относительный риск 1,06, 95% доверительный интервал: 0,95, 1,18). Это соответствует повышению риска смерти на 6% в группе эритропоэтина в комбинации со стандартной терапией. Кроме того, при применении эпоэтина альфа у значительно большего количества пациентов возникли тромботические сосудистые осложнения (2,8% по сравнению с 1,4%, согласно оценке Комитета по подтверждению клинических результатов). В группе эритропоэтина в комбинации со стандартной терапией значительно меньшему количеству пациентов было проведено переливание эритроцитов (5,8% по сравнению с 11,4%). В окончательном анализе было сообщено о 1635 летальных исходах. Медиана общей выживаемости в группе эритропоэтина в комбинации со стандартной терапией составила 17,8 месяца в сравнении с 18 месяцами в группе стандартной терапии (отношение рисков 1,07, 95% ДИ: 0,97, 1,18). Медиана времени до прогрессирования, по оценке прогрессирования заболевания исследователем, в группе эритропоэтина в комбинации со стандартной терапией составила 7,5 месяца в сравнении с 7,5 месяца в группе стандартной терапии (отношение рисков 1,099, 95% ДИ: 0,998, 1,12). Медиана времени до прогрессирования, по оценке прогрессирования заболевания Независимым наблюдательным комитетом, в группе эритропоэтина в комбинации со стандартной терапией составила 8 месяцев в сравнении с 8,3 месяца в группе стандартной терапии (отношение рисков 1,033, 95% ДИ: 0,924, 1,156).

Результаты отдельных исследований без соблюдения рекомендованных критериев (целевая концентрация гемоглобина выше 12 г/дл и/или отсутствие химиотерапии) вызывают сомнения (см. раздел «Меры предосторожности»). Однако, в целом статистические данные, включая результаты мета-анализов и клинический опыт контролируемых исследований препаратов, стимулирующих эритропоэз, всё ещё указывают на благоприятное соотношение потенциального риска и пользы применения препаратов, стимулирующих эритропоэз для пациентов с анемией, вызванной химиотерапией, при соблюдении указаний по назначению и применению препарата, описанных в данной инструкции.

Фармакокинетика

Абсорбция

Содержание в сыворотке крови при подкожном введении значительно ниже и достигает максимального значения после 12-18 часов. Обнаруженное в сыворотке содержание эритропоэтина составляет примерно 20% от значения, полученного при внутривенном введении. Накопительный эффект не прослеживается, т. е. концентрация эритропоэтина в сыворотке крови не изменяется в зависимости от того, была ли она измерена спустя 24 часа после первой или спустя 24 часа после последней инъекции. Зависимость концентрации эритропоэтина от времени спустя одну и четыре недели после многократного введения в дозе 600 МЕ/кг у здоровых участников исследования аналогична.

Распределение

Отсутствуют данные о том, может ли рекомбинантный человеческий эритропоэтин проникать через плацентарный барьер или в грудное молоко, однако через гематоэнцефалический барьер это вещество не проникает.

Метаболизм

Не применимо

Выведение

Период полувыведения эритропоэтина составляет около 4 часов при внутривенном введении в дозе 50-100 МЕ/кг у здоровых пациентов и 5 часов при внутривенном введении в дозе 50, 100 и 150 МЕ/кг у пациентов с заболеваниями почек. Для определения фармакокинетических параметров у пациентов со злокачественными новообразованиями образцы крови были отобраны в течение не менее 4 дней. Измеренный таким образом период полувыведения составил от 20,1 до 33,0 часов при внутривенном введении эпоэтина альфа в дозе 667 и 1500 МЕ/кг.

Период полувыведения при подкожном введении составляет около 24 часов, средний период полувыведения составил 19,4 ± 8,1 часов при многократном введении 150 МЕ/кг 3 раза в неделю у здоровых пациентов.

Биодоступность эпоэтина альфа при подкожном введении дозы 120 МЕ/кг намного ниже, чем при внутривенном введении, и составляет около 20%.

Доклинические данные

Токсичность повторной дозы: в исследованиях токсичности с многократным применением на собаках и крысах, но не на обезьянах, терапия с применением эпоэтина альфа ассоциировалась с субклиническим фиброзом костного мозга. Фиброз костного мозга является известным осложнением хронической почечной недостаточности у человека и может быть обусловлен вторичным гиперпаратиреозом или другими неизвестными факторами. В исследовании с участием пациентов на гемодиализе, получавших эпоэтин альфа в течение трёх лет, заболеваемость фиброзом костного мозга по сравнению с контрольной группой пациентов на гемодиализе, не получавших эпоэтин альфа, не была повышена.

Канцерогенность: продолжительные исследования канцерогенности не проводились. В литературе имеются противоречивые сообщения относительно влияния эритропоэтина на пролиферацию опухолевых клеток. Эти данные основаны на результатах лабораторных исследований клеток человеческих тканей. Клиническая значимость этих результатов в данное время не выяснена.

Мутагенность: эпоэтин альфа не вызывает изменений при проведении теста на мутагенность (тест Эймса) и микроядерного теста.

Репродуктивная токсичность: см. раздел «Применение при беременности и лактации /лактация».

Анемия при хронической почечной недостаточности

Хроническая анемия с клиническими проявлениями, требующая переливания крови, при тяжелой стадии хронической почечной недостаточности (пациенты, как еще не находящиеся па гемодиализе, так и на гемодиализе).

Пациенты со злокачественными новообразованиями

Терапия анемии с клиническими проявлениями и сокращение необходимости переливания крови у взрослых пациентов со злокачественными новообразованиями и уровнем гемоглобина <10,5 г/дл, у которых планируется химиотерапия сроком не менее 2 месяцев.

В клинических исследованиях во время химиотерапии, не содержащей препараты платины, введение препарата Эпрекс® начиналось, как правило, после 2-3 циклов химиотерапии (см. раздел «Фармакодинамика/Механизм действия»).

Предоперационная подготовка для предотвращения переливания донорской крови

Стимуляция эритропоэза перед масштабным ортопедическим вмешательством для сокращения аллогенного переливания крови и коррекции послеоперационной анемии у взрослых пациентов без дефицита железа. Терапию препаратом Эпрекс® следует проводить только у пациентов с анемией средней степени тяжести (уровень гемоглобина 10-13 г/дл) и ожидаемой кровопотерей объёмом 900-1800 мл.

Предоперационная подготовка с забором аутологичной крови

Стимуляция эритропоэза для увеличения объёма забора аутологичной крови и меньшего снижения уровня гемоглобина перед проведением масштабных элективных операций у взрослых пациентов, у которых в соответствии с ожиданиями не может быть отобрано достаточное количество единиц аутологичной крови.

Терапию препаратом Эпрекс® следует проводить только у пациентов без дефицита железа с анемией средней степени тяжести (уровень гемоглобина 10-13 г/дл), если меры по получению донорской крови недоступны или недостаточны и запланированное оперативное вмешательство требует больших объёмов крови для переливания (не менее 4 единиц для женщин; не менее 5 единиц для мужчин).

Примеры применения: Низкий уровень гемоглобина, потребность в аутологичной крови ≥5 единиц, короткие сроки предоперационной подготовки.