Состав
Действующее вещество: диеногест.
Одна таблетка содержит 2 мг диеногеста.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, повидон К-30.
Одна таблетка содержит 2 мг диеногеста.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, повидон К-30.
Фармакотерапевтическая группа
Половые гормоны и модуляторы половой системы. Производные прегнадиена.
Код ATX: G03DB08
Код ATX: G03DB08
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Диеногест является нортестостероновым производным с антиандрогенной активностью, составляющей приблизительно одну треть от активности ципротерона ацетата. Диеногест связывается с прогестероновыми рецепторами матки, обладая лишь 10% относительного сродства прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест обладает сильным прогестагенным действием in vivo. Диеногест не обладает значимой андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.
Диеногест действует на эндометриоз, уменьшая эндогенную продукцию эстрадиола и тем самым, подавляя его трофические эффекты как на эутопический, так и на эктопический эндометрий. При продолжительном применении диеногест приводит к гипоэстрогенной, гипергестагенной эндокринной среде, вызывая децидуализацию эндометриальной ткани, сопровождаемую атрофией эндометриоидных очагов.
Данные об эффективности:
Превосходство лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста, перед плацебо было продемонстрировано в 3-месячном исследовании, включавшем 198 пациентов с эндометриозом. Связанная с эндометриозом тазовая боль была измерена по визуальной аналоговой шкале (0-100 мм). Через 3 месяца лечения лекарственным средством, содержащим 2 мг диеногеста, наблюдались статистически значимые различия по сравнению с плацебо (∆= 12,3 мм; 95%ДИ: 6,4 - 18,1; р <0,0001) и клинически значимое уменьшение боли по сравнению с исходным значением (среднее уменьшение = 27,4 мм ± 22,9).
Через 3 месяца лечения уменьшение связанной с эндометриозом тазовой боли на 50% или больше без соответствующего увеличения дозировки сопутствующего обезболивающего препарата было достигнуто у 37,3% пациенток, принимавших лекарственное средство, содержащее 2 мг диеногеста (плацебо: 19,8%); уменьшение связанной с эндометриозом тазовой боли на 75% или больше без соответствующего увеличения дозировки сопутствующего обезболивающего препарата было достигнуто у 18,6% пациенток, принимавших лекарственное средство, содержащее 2 мг диеногеста (плацебо: 7,3%).
В продленной открытой фазе этого плацебо-контролируемого исследования наблюдалось устойчивое уменьшение связанной с эндометриозом тазовой боли при лечении до 15 месяцев.
Плацебо-контролируемые результаты были подтверждены результатами, полученными в 6-месячном сравнительном исследовании эффективности с агонистом гонадотропин-рилизинг гормон (GnRH), включая 252 пациента с эндометриозом.
Три исследования, включавшие в общей сложности 252 пациента, которые получали суточную дозу 2 мг диеногеста, продемонстрировали существенное уменьшение очагов эндометриоза после 6 месяцев лечения.
В небольшом исследовании (n=8 в каждой группе) суточная доза 1 мг диеногеста продемонстрировала индуцирование ановуляторного состояния после 1 месяца лечения. Лекарственное средство, содержащее 2 мг диеногеста, не было протестировано на предмет противозачаточной эффективности в крупных исследованиях.
Данные о безопасности:
Эндогенные уровни эстрогена умеренно подавляются во время лечения лекарственным средством, содержащим 2 мг диеногеста.
В настоящее время долгосрочные данные по минеральной плотности кости (BMD) и риску переломов у пациентов, принимающих лекарственное средство, содержащее 2 мг диеногеста, отсутствуют. BMD была оценена у 21 пациентки до и после 6 месяцев лечения лекарственным средством, содержащим 2 мг диеногеста, и не было никакого уменьшения средней BMD. У 29 пациенток, лечившихся ацетатом лейпрорелина (LA), среднее уменьшение 4,04% ± 4,84 было отмечено после того же периода (∆ между группами = 4,29%; 95%ДИ: 1,93 - 6,66; р <0,0003).
Никакие существенные изменения средних значений стандартных лабораторных показателей (включая гематологию, химию крови, ферменты печени, липиды и HbA1C) не наблюдались во время лечения лекарственным средством, содержащим 2 мг диеногеста, в течение 15 месяцев (n=168).
Безопасность применения у подростков
Исследования продолжительностью 12 месяцев, в котором приняли участие 111 пациенток подросткового возраста (от 12 до <18 лет), продемонстрировало безопасность лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста, в лечении симптомов эндометриоза у этой категории пациенток. В исследовании, в котором приняли участие 103 пациентки подросткового возраста, среднее относительное изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника (позвонки L2 - L4) по сравнению с исходным показателем составило -1,2%. Через 6 месяцев после окончания лечения в рамках периода продолжительного наблюдения у группы пациенток, у которых наблюдалось снижение МПК, данный параметр снова был измерен, и анализ показал повышение уровня МПК до 0,6%.
Фармакокинетика
Всасывание
Диеногест при приеме внутрь быстро и практически полностью всасывается. Пиковые концентрации в сыворотке крови 47 нг/мл достигаются примерно через 1,5 часа после однократного приема. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста пропорциональна дозировке в пределах диапазона 1-8 мг.
Распределение
Диеногест связывается с альбумином плазмы и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG), или глобулином, связывающим кортикостероиды (CBG). 10% общей концентрации препарата в сыворотке крови присутствует в качестве свободного стероида, 90% неспецифически связывается с альбумином.
Кажущийся объем распределения (Vd/F) диеногеста составляет 40,1.
Метаболизм
Диеногест полностью метабилизируется посредством известных путей стероидного метаболизма с образованием эндокринологически неактивных метаболитов. На основе исследований in vitro и in vivo, CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме диеногеста. Метаболиты очень быстро выводятся из организма, поэтому в плазме диеногест в неизменном виде является преобладающей фракцией.
Скорость метаболического клиренса из сыворотки C1/F составляет 64 мл/мин.
Выведение
Уровни диеногеста в сыворотке крови уменьшаются двухфазно. Период полувыведения в терминальной фазе составляет приблизительно 9-10 часов. Диеногест выделяется в виде метаболитов, которые выводятся в отношении моча/фекалии приблизительно 3:1 после перорального приема 0,1 мг/кг. Период полувыведения метаболитов с мочой составляет 14 часов. После перорального приема приблизительно 86% дозы выводится в течение 6 дней, большая ее часть выводится в течение первых 24 часов, главным образом с мочой.
Концентрация в равновесном состоянии
На фармакокинетику диеногеста не влияют уровни SHBG. После ежедневного приема пищи уровни препарата в сыворотке увеличиваются приблизительно в 1,24 раза, достигая равновесного состояния через 4 дней лечения. Фармакокинетика диеногеста после повторного приема лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста, может быть определена на основе фармакокинетики однократной дозы.
Фармакокинетика особых групп пациентов
Лекарственное средство ЭНИГЕСТ специально не изучалось у пациенток с нарушением функции почек.
Лекарственное средство ЭНИГЕСТ не изучалось у пациенток с нарушением функции печени.
Доклинические данные по безопасности
Данные доклинических исследований не выявили определенных рисков для человека, на основе стандартных исследований токсичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы при приеме повторных доз. Однако следует учитывать, что половые стероиды могут провоцировать рост определенных гормонозависимых тканей и опухолей.
Диеногест является нортестостероновым производным с антиандрогенной активностью, составляющей приблизительно одну треть от активности ципротерона ацетата. Диеногест связывается с прогестероновыми рецепторами матки, обладая лишь 10% относительного сродства прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест обладает сильным прогестагенным действием in vivo. Диеногест не обладает значимой андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.
Диеногест действует на эндометриоз, уменьшая эндогенную продукцию эстрадиола и тем самым, подавляя его трофические эффекты как на эутопический, так и на эктопический эндометрий. При продолжительном применении диеногест приводит к гипоэстрогенной, гипергестагенной эндокринной среде, вызывая децидуализацию эндометриальной ткани, сопровождаемую атрофией эндометриоидных очагов.
Данные об эффективности:
Превосходство лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста, перед плацебо было продемонстрировано в 3-месячном исследовании, включавшем 198 пациентов с эндометриозом. Связанная с эндометриозом тазовая боль была измерена по визуальной аналоговой шкале (0-100 мм). Через 3 месяца лечения лекарственным средством, содержащим 2 мг диеногеста, наблюдались статистически значимые различия по сравнению с плацебо (∆= 12,3 мм; 95%ДИ: 6,4 - 18,1; р <0,0001) и клинически значимое уменьшение боли по сравнению с исходным значением (среднее уменьшение = 27,4 мм ± 22,9).
Через 3 месяца лечения уменьшение связанной с эндометриозом тазовой боли на 50% или больше без соответствующего увеличения дозировки сопутствующего обезболивающего препарата было достигнуто у 37,3% пациенток, принимавших лекарственное средство, содержащее 2 мг диеногеста (плацебо: 19,8%); уменьшение связанной с эндометриозом тазовой боли на 75% или больше без соответствующего увеличения дозировки сопутствующего обезболивающего препарата было достигнуто у 18,6% пациенток, принимавших лекарственное средство, содержащее 2 мг диеногеста (плацебо: 7,3%).
В продленной открытой фазе этого плацебо-контролируемого исследования наблюдалось устойчивое уменьшение связанной с эндометриозом тазовой боли при лечении до 15 месяцев.
Плацебо-контролируемые результаты были подтверждены результатами, полученными в 6-месячном сравнительном исследовании эффективности с агонистом гонадотропин-рилизинг гормон (GnRH), включая 252 пациента с эндометриозом.
Три исследования, включавшие в общей сложности 252 пациента, которые получали суточную дозу 2 мг диеногеста, продемонстрировали существенное уменьшение очагов эндометриоза после 6 месяцев лечения.
В небольшом исследовании (n=8 в каждой группе) суточная доза 1 мг диеногеста продемонстрировала индуцирование ановуляторного состояния после 1 месяца лечения. Лекарственное средство, содержащее 2 мг диеногеста, не было протестировано на предмет противозачаточной эффективности в крупных исследованиях.
Данные о безопасности:
Эндогенные уровни эстрогена умеренно подавляются во время лечения лекарственным средством, содержащим 2 мг диеногеста.
В настоящее время долгосрочные данные по минеральной плотности кости (BMD) и риску переломов у пациентов, принимающих лекарственное средство, содержащее 2 мг диеногеста, отсутствуют. BMD была оценена у 21 пациентки до и после 6 месяцев лечения лекарственным средством, содержащим 2 мг диеногеста, и не было никакого уменьшения средней BMD. У 29 пациенток, лечившихся ацетатом лейпрорелина (LA), среднее уменьшение 4,04% ± 4,84 было отмечено после того же периода (∆ между группами = 4,29%; 95%ДИ: 1,93 - 6,66; р <0,0003).
Никакие существенные изменения средних значений стандартных лабораторных показателей (включая гематологию, химию крови, ферменты печени, липиды и HbA1C) не наблюдались во время лечения лекарственным средством, содержащим 2 мг диеногеста, в течение 15 месяцев (n=168).
Безопасность применения у подростков
Исследования продолжительностью 12 месяцев, в котором приняли участие 111 пациенток подросткового возраста (от 12 до <18 лет), продемонстрировало безопасность лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста, в лечении симптомов эндометриоза у этой категории пациенток. В исследовании, в котором приняли участие 103 пациентки подросткового возраста, среднее относительное изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника (позвонки L2 - L4) по сравнению с исходным показателем составило -1,2%. Через 6 месяцев после окончания лечения в рамках периода продолжительного наблюдения у группы пациенток, у которых наблюдалось снижение МПК, данный параметр снова был измерен, и анализ показал повышение уровня МПК до 0,6%.
Фармакокинетика
Всасывание
Диеногест при приеме внутрь быстро и практически полностью всасывается. Пиковые концентрации в сыворотке крови 47 нг/мл достигаются примерно через 1,5 часа после однократного приема. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста пропорциональна дозировке в пределах диапазона 1-8 мг.
Распределение
Диеногест связывается с альбумином плазмы и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG), или глобулином, связывающим кортикостероиды (CBG). 10% общей концентрации препарата в сыворотке крови присутствует в качестве свободного стероида, 90% неспецифически связывается с альбумином.
Кажущийся объем распределения (Vd/F) диеногеста составляет 40,1.
Метаболизм
Диеногест полностью метабилизируется посредством известных путей стероидного метаболизма с образованием эндокринологически неактивных метаболитов. На основе исследований in vitro и in vivo, CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме диеногеста. Метаболиты очень быстро выводятся из организма, поэтому в плазме диеногест в неизменном виде является преобладающей фракцией.
Скорость метаболического клиренса из сыворотки C1/F составляет 64 мл/мин.
Выведение
Уровни диеногеста в сыворотке крови уменьшаются двухфазно. Период полувыведения в терминальной фазе составляет приблизительно 9-10 часов. Диеногест выделяется в виде метаболитов, которые выводятся в отношении моча/фекалии приблизительно 3:1 после перорального приема 0,1 мг/кг. Период полувыведения метаболитов с мочой составляет 14 часов. После перорального приема приблизительно 86% дозы выводится в течение 6 дней, большая ее часть выводится в течение первых 24 часов, главным образом с мочой.
Концентрация в равновесном состоянии
На фармакокинетику диеногеста не влияют уровни SHBG. После ежедневного приема пищи уровни препарата в сыворотке увеличиваются приблизительно в 1,24 раза, достигая равновесного состояния через 4 дней лечения. Фармакокинетика диеногеста после повторного приема лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста, может быть определена на основе фармакокинетики однократной дозы.
Фармакокинетика особых групп пациентов
Лекарственное средство ЭНИГЕСТ специально не изучалось у пациенток с нарушением функции почек.
Лекарственное средство ЭНИГЕСТ не изучалось у пациенток с нарушением функции печени.
Доклинические данные по безопасности
Данные доклинических исследований не выявили определенных рисков для человека, на основе стандартных исследований токсичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы при приеме повторных доз. Однако следует учитывать, что половые стероиды могут провоцировать рост определенных гормонозависимых тканей и опухолей.
Противопоказания
Лекарственное средство ЭНИГЕСТ не следует применять при наличии любого из состояний, перечисленных ниже, которые частично были получены из информации о других содержащих только прогестерон препаратах. При возникновении любого из состояний во время применения лекарственного средства ЭНИГЕСТ следует незамедлительно прекратить лечение.
- активные венозные тромбоэмболические осложнения;
- артериальные и сердечно-сосудистые заболевания, текущие или перенесенные (например, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, ишемическая болезнь сердца);
- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
- текущее или перенесенное тяжелое заболевание печени (при отсутствии нормализации показателей функции печени);
- опухоли печени, существующие или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные);
- известные или подозреваемые зависимые от половых гормонов злокачественные новообразования;
- вагинальные кровотечения неясного генеза;
- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
- активные венозные тромбоэмболические осложнения;
- артериальные и сердечно-сосудистые заболевания, текущие или перенесенные (например, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, ишемическая болезнь сердца);
- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
- текущее или перенесенное тяжелое заболевание печени (при отсутствии нормализации показателей функции печени);
- опухоли печени, существующие или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные);
- известные или подозреваемые зависимые от половых гормонов злокачественные новообразования;
- вагинальные кровотечения неясного генеза;
- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
Способ применения и дозы
Способ применения:
Для приема внутрь.
Дозы:
Лекарственное средство ЭНИГЕСТ принимают по одной таблетке в день, без перерыва, предпочтительно в одно и то же время суток, запивая небольшим количеством воды, при необходимости. Таблетку можно принимать независимо от приема пищи.
Таблетки необходимо принимать постоянно, независимо от вагинального кровотечения. После завершения пачки необходимо начать следующую без перерыва.
Нет данных о применении лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста, при лечении пациенток с эндометриозом в течение >15 месяцев.
Лечение можно начать в любой день менструального цикла.
Любую гормональную контрацепцию необходимо прекратить до начала приема лекарственного средства ЭНИГЕСТ. При необходимости контрацепции необходимо использовать негормональные методы (например, барьерный метод).
Действия при пропуске таблеток:
Эффективность лекарственного средства ЭНИГЕСТ может снизиться в случае пропуска таблеток, рвоты и/или диареи (если она возникла в течение 3-4 часов после приема таблетки). В случае пропуска одной или более таблеток, женщина должна принять только одну таблетку сразу же, когда она вспомнит о пропуске, и после этого она должна продолжать прием таблеток со следующего дня в привычное время. Таблетка, не принятая из-за рвоты или диареи, должна быть аналогичным образом заменена другой таблеткой.
Дополнительная информация об особых группах населения
Дети:
Лекарственное средство ЭНИГЕСТ не назначается девочкам до первой менструации. Безопасность и эффективность лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста, была продемонстрирована в клиническом исследовании продолжительностью 12 месяцев, в котором приняли участие 111 пациенток подросткового возраста (от 12 до < 18 лет) с эндометриозом.
Пожилые люди:
Отсутствуют соответствующие показания для применения лекарственного средства ЭНИГЕСТ у пожилых людей.
Пациенты с нарушением функции печени:
Лекарственное средство ЭНИГЕСТ противопоказано пациентам с текущим или перенесенным тяжелым заболеванием печени (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции почек:
Отсутствуют данные, предполагающие необходимость подбора дозы у пациентов с нарушением функции почек.
Для приема внутрь.
Дозы:
Лекарственное средство ЭНИГЕСТ принимают по одной таблетке в день, без перерыва, предпочтительно в одно и то же время суток, запивая небольшим количеством воды, при необходимости. Таблетку можно принимать независимо от приема пищи.
Таблетки необходимо принимать постоянно, независимо от вагинального кровотечения. После завершения пачки необходимо начать следующую без перерыва.
Нет данных о применении лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста, при лечении пациенток с эндометриозом в течение >15 месяцев.
Лечение можно начать в любой день менструального цикла.
Любую гормональную контрацепцию необходимо прекратить до начала приема лекарственного средства ЭНИГЕСТ. При необходимости контрацепции необходимо использовать негормональные методы (например, барьерный метод).
Действия при пропуске таблеток:
Эффективность лекарственного средства ЭНИГЕСТ может снизиться в случае пропуска таблеток, рвоты и/или диареи (если она возникла в течение 3-4 часов после приема таблетки). В случае пропуска одной или более таблеток, женщина должна принять только одну таблетку сразу же, когда она вспомнит о пропуске, и после этого она должна продолжать прием таблеток со следующего дня в привычное время. Таблетка, не принятая из-за рвоты или диареи, должна быть аналогичным образом заменена другой таблеткой.
Дополнительная информация об особых группах населения
Дети:
Лекарственное средство ЭНИГЕСТ не назначается девочкам до первой менструации. Безопасность и эффективность лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста, была продемонстрирована в клиническом исследовании продолжительностью 12 месяцев, в котором приняли участие 111 пациенток подросткового возраста (от 12 до < 18 лет) с эндометриозом.
Пожилые люди:
Отсутствуют соответствующие показания для применения лекарственного средства ЭНИГЕСТ у пожилых людей.
Пациенты с нарушением функции печени:
Лекарственное средство ЭНИГЕСТ противопоказано пациентам с текущим или перенесенным тяжелым заболеванием печени (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции почек:
Отсутствуют данные, предполагающие необходимость подбора дозы у пациентов с нарушением функции почек.
Побочное действие
Нежелательные эффекты более часто встречаются в течение первых месяцев после начала лечения лекарственным средством ЭНИГЕСТ и уменьшаются при длительном лечении. Могут наблюдаться изменения в характере кровотечения, такие как мажущие выделения, нерегулярные кровотечения или аменорея.
Наиболее часто сообщаемые нежелательные эффекты при лечении лекарственным средством, содержащим 2 мг диеногеста: головная боль (9,0%), дискомфорт груди (5,4%), депрессивное настроение (5,1%) и акне (5,1%).
Кроме того, большинство пациенток, получавших лечение лекарственным средством, содержащим 2 мг диеногеста, отметили изменение характера менструального кровотечения. Характер менструального кровотечения систематически оценивался с использованием дневников пациенток и анализировался по методу ВОЗ с использованием 90-дневного отчетного периода. В течение первых 90 дней лечения лекарственным средством, содержащим 2 мг диеногеста, наблюдался следующий характер кровотечений (n=290; 100%): аменорея (1,7%), нечастые кровотечения (27,2%), частые кровотечения (13,4%), нерегулярные кровотечения (35,2%), продолжительные кровотечения (38,3%), нормальные кровотечения, ни одно из вышеперечисленных (19,7%). Во время четвертого отчетного периода наблюдался следующий характер кровотечений (n=149; 100%): аменорея (28,2%), нечастые кровотечения (24,2%), частые кровотечения (2,7%), нерегулярные кровотечения (21,5%), продолжительные кровотечения (4,0%), нормальные кровотечения, ни одно из вышеперечисленных (22,8%). Изменения в характере менструальных кровотечений редко сообщались пациентами как неблагоприятные явления (см. таблицу нежелательных явлений).
Частота нежелательных реакций (ADR) по классам систем органов в соответствии с медицинским словарем для регуляторной деятельности (SOC MedDRA), наблюдавшихся при приеме лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста, обобщена в приведенной ниже таблице. В пределах каждой группы нежелательные явления представлены в порядке уменьшения частоты. Частота определяется как «часто» (от ≥ 1/100 до <1/10) и «нечасто» (от ≥1/1,000 до <1/100).
Показатели частоты основаны на комплексных данных четырех клинических исследований с участием 332 пациенток (100%).
Таблица 1. Таблица нежелательных реакций, клинические исследования фазы III, N=332
Уменьшение минеральной плотности костной ткани
В неконтролируемом клиническом исследовании с участием 111 пациенток (от 12 до 18 лет), получавших лечение лекарственным средством, содержащим 2 мг диеногеста, у 103 пациенток измеряли МПК. В рамках данного исследования примерно у 72% пациенток было выявлено снижение МПК поясничного отдела позвоночника (позвонки L2-L4) после применения лекарственного средства на протяжении 12 месяцев.
Сообщения о нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск». Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственных препаратов.
Наиболее часто сообщаемые нежелательные эффекты при лечении лекарственным средством, содержащим 2 мг диеногеста: головная боль (9,0%), дискомфорт груди (5,4%), депрессивное настроение (5,1%) и акне (5,1%).
Кроме того, большинство пациенток, получавших лечение лекарственным средством, содержащим 2 мг диеногеста, отметили изменение характера менструального кровотечения. Характер менструального кровотечения систематически оценивался с использованием дневников пациенток и анализировался по методу ВОЗ с использованием 90-дневного отчетного периода. В течение первых 90 дней лечения лекарственным средством, содержащим 2 мг диеногеста, наблюдался следующий характер кровотечений (n=290; 100%): аменорея (1,7%), нечастые кровотечения (27,2%), частые кровотечения (13,4%), нерегулярные кровотечения (35,2%), продолжительные кровотечения (38,3%), нормальные кровотечения, ни одно из вышеперечисленных (19,7%). Во время четвертого отчетного периода наблюдался следующий характер кровотечений (n=149; 100%): аменорея (28,2%), нечастые кровотечения (24,2%), частые кровотечения (2,7%), нерегулярные кровотечения (21,5%), продолжительные кровотечения (4,0%), нормальные кровотечения, ни одно из вышеперечисленных (22,8%). Изменения в характере менструальных кровотечений редко сообщались пациентами как неблагоприятные явления (см. таблицу нежелательных явлений).
Частота нежелательных реакций (ADR) по классам систем органов в соответствии с медицинским словарем для регуляторной деятельности (SOC MedDRA), наблюдавшихся при приеме лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста, обобщена в приведенной ниже таблице. В пределах каждой группы нежелательные явления представлены в порядке уменьшения частоты. Частота определяется как «часто» (от ≥ 1/100 до <1/10) и «нечасто» (от ≥1/1,000 до <1/100).
Показатели частоты основаны на комплексных данных четырех клинических исследований с участием 332 пациенток (100%).
Таблица 1. Таблица нежелательных реакций, клинические исследования фазы III, N=332
| Системно-органный класс | Часто | Нечасто |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | анемия | |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | увеличение массы тела | снижение массы тела, увеличение аппетита |
| Психические расстройства | депрессивное настроение, нарушение сна, повышенная возбудимость, потеря либидо, изменение настроения | тревожность, депрессия, перепады настроения |
| Нарушения со стороны нервной системы | головная боль, мигрень | дисбаланс вегетативной нервной системы, нарушение внимания |
| Нарушения со стороны органа зрения | сухость в глазах | |
| Нарушения со стороны органа слуха и равновесия | тиннит | |
| Нарушения со стороны сердца | неспецифические расстройства системы кровообращения, учащенное сердцебиение | |
| Нарушения со стороны сосудов | гипотензия | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения | одышка | |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | тошнота, боли в области живота, метеоризм, вздутие живота, рвота | диарея, запор, дискомфорт в животе, воспаление в ЖКТ, гингивит |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | акне, алопеция | сухая кожа, гипергидроз, зуд, гирсутизм, онихоклаз, перхоть, дерматит, аномальный рост волос, реакция фоточувствительности, нарушение пигментации |
| Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и системы соединительной ткани | боль в спине | боль в костях, мышечные спазмы, боль в конечностях, тяжесть в конечностях |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | инфекция мочевыводящих путей | |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез | дискомфорт в груди, киста яичника, прилив крови, маточное/ вагинальное кровотечение, включающее «мажущие» выделения | вагинальный кандидоз, вульвовагинальная сухость, выделения из гениталий, боль в тазовой области, атрофический вульвовагинит, объемное образование в молочной железе, фиброкистозное заболевание молочной железы, уплотнение в груди |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | астенические состояния, раздражительность | отек |
Уменьшение минеральной плотности костной ткани
В неконтролируемом клиническом исследовании с участием 111 пациенток (от 12 до 18 лет), получавших лечение лекарственным средством, содержащим 2 мг диеногеста, у 103 пациенток измеряли МПК. В рамках данного исследования примерно у 72% пациенток было выявлено снижение МПК поясничного отдела позвоночника (позвонки L2-L4) после применения лекарственного средства на протяжении 12 месяцев.
Сообщения о нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск». Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственных препаратов.
Меры предосторожности
Поскольку лекарственное средство ЭНИГЕСТ представляет собой препарат, содержащий только прогестоген, можно предположить, что особые указания и меры предосторожности при использовании препаратов, содержащих только прогестоген, также действительны и в отношении лекарственного средства ЭНИГЕСТ, хотя не все особые указания и меры предосторожности подтверждены в процессе клинических исследований лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста.
При наличии или ухудшении любого из состояний/факторов риска, указанных ниже, индивидуальная оценка отношения пользы и риска должна быть выполнена до начала или продолжения лечения лекарственным средством ЭНИГЕСТ.
• Сильные маточные кровотечения
Маточное кровотечение, например, у женщин с маточным аденомиозом или лейомиомой матки, может усилится при применении лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста. Обильные и продолжительные по времени кровотечения могут привести к анемии (в некоторых случаях тяжелой). В случае анемии следует рассмотреть прекращение приема лекарственного средства ЭНИГЕСТ.
• Изменения характера кровотечения
У большинства пациенток, принимавших лекарственное средство, содержащее 2 мг диеногеста, наблюдались изменения характера менструального кровотечения (см. раздел «Побочное действие»).
• Нарушения кровообращения
В эпидемиологических исследованиях было получено мало доказательств связи между препаратами, содержащими только прогестоген, и повышенным риском инфаркта миокарда или тромбоэмболии сосудов головного мозга. Более вероятно, что риск сердечно-сосудистых нарушений и нарушений мозгового кровообращения связан со старением, гипертонией и курением. У женщин с гипертонией риск инсульта может быть немного повышен из-за препаратов, содержащих только прогестоген.
Некоторые исследования указывают на незначительно повышенный риск венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия), связанный с использованием препаратов, содержащих только прогестоген, хотя он и не является статистически значимым. Общепризнанные факторы риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) включают отягощенный индивидуальный или семейный анамнез (ВТЭ у брата, сестры или родителя в относительно раннем возрасте), возраст, ожирение, длительную иммобилизацию, обширное хирургическое вмешательство или серьезную травму. В случае длительной иммобилизации желательно прекратить использование лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста (в случае плановой операции минимум за четыре недели) и не возобновлять лечение минимум в течение двух недель после полного восстановления двигательной активности.
Следует учитывать повышенный риск тромбоэмболии в послеродовом периоде.
Лечение необходимо незамедлительно прекратить при возникновении симптомов артериального или венозного тромбоза, или подозрения на него.
• Опухоли
Метаанализ 54 эпидемиологических исследований указал на то, что существует незначительно повышенный относительный риск (RR = 1,24) диагностирования рака молочной железы у женщин, которые используют оральные контрацептивы (ОК), главным образом, препараты, содержащие прогестоген и эстроген. Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема комбинированных ОК (КОК). Поскольку рак молочной железы является редким у женщин моложе 40 лет, повышенный показатель диагностирования рака молочной железы у принимающих в настоящее время или ранее принимавших КОК женщин является низким относительно общего риска рака молочной железы. Риск диагностирования рака молочной железы у принимающих препараты, содержащие только прогестоген, вероятно является схожим с риском, связанным с приемом КОК. Однако для препаратов, содержащих только прогестоген, доказательство основывается на намного меньшей популяции потребителей, и, таким образом, является менее обоснованным, чем для КОК. Эти исследования не представляют доказательств причинно-следственной связи. Наблюдаемая вероятность повышенного риска может быть связана с более ранней диагностикой рака молочной железы у потребителей ОК, биологическими эффектами ОК или их комбинацией. Рак молочной железы, диагностированный у потребителей ОК, как правило, является менее прогрессирующим клинически, чем рак, диагностированный у тех, кто никогда не принимал ОК.
В редких случаях, сообщалось о доброкачественных опухолях печени, и еще реже, о злокачественных опухолях печени у пациенток, принимавших гормональные вещества, подобные тем, что содержатся в лекарственном средстве ЭНИГЕСТ. В единичных случаях эти опухоли привели к опасным для жизни внутрибрюшным кровотечениям. Опухоль печени необходимо рассматривать в дифференциальном диагнозе, если имеется сильная боль в верхней части живота, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения у женщин, принимающих лекарственное средство ЭНИГЕСТ.
• Остеопороз
Применение лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста, у подростков (от 12 до <18 лет) в течение периода лечения длительностью 12 месяцев было связано со снижением уровня минеральной плотности костной ткани (МПК) поясничного отдела позвоночника (позвонки L2-L4). Среднее относительное снижение уровня МПК от исходного к концу лечения составило 1,2% с диапазоном -6% и 5% (ДИ 95%: -1,70% и 0,78%, n=103). Повторное измерение МПК через 6 месяцев после окончания лечения в группе со сниженными показателями показало тенденцию к увеличению МПК (среднее относительное снижение от исходного показателя к концу лечения составило 2,3%, а через 6 месяцев после окончания лечения 0,6% в диапазоне - 9% и 6% (ДИ95%: -1,20% и 0,06%, n=60)). Снижение МПК вызывает некоторые опасения в подростковом возрасте и старшем подростковом возрасте, поскольку данные период является критическим в отношении роста костей. Неизвестно, влияет ли снижение МПК на максимальную костную массу у данной популяции повышение рисков переломов в дальнейшем.
У пациентов с повышенным риском остеопороза необходимо выполнить тщательную оценку отношения пользы и риска до начала приема лекарственного средства ЭНИГЕСТ, поскольку уровни эндогенного эстрогена слегка повышаются во время лечения лекарственным средством, содержащим 2 мг диеногеста (см. раздел «Фармакодинамика»). Женщинам любого возраста важно принимать кальций и витамин D, вне зависимости от соблюдения определенной диеты или применения витаминных добавок.
• Другие состояния
Пациенты с депрессией в анамнезе должны быть под постоянным наблюдением, и необходимо прекратить прием препарата при тяжелом рецидиве депрессии.
Диеногест обычно не влияет на артериальное давление у женщин с нормальным давлением. Однако, при развитии устойчивой клинически значимой гипертонии во время применения лекарственного средства ЭНИГЕСТ, желательно прекратить его прием, начать антигипертензивное лечение.
Рецидив холестатической желтухи и/или зуда, который появился впервые во время беременности или предыдущего использования половых стероидных гормонов, требует прекращения приема лекарственного средства ЭНИГЕСТ.
Диеногест может незначительно влиять на периферическую инсулинорезистентность и переносимость глюкозы. Страдающие диабетом женщины, особенно с гестационным сахарным диабетом в анамнезе, должны тщательно наблюдаться при приеме лекарственного средства, содержащего диеногест.
Иногда может появляться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой во время беременности в анамнезе. Женщины со склонностью к хлоазме должны избегать воздействия солнца или ультрафиолетового излучения при приеме лекарственного средства ЭНИГЕСТ. Беременности, которые случаются среди принимающих препараты, содержащие только прогестоген, для контрацепции, более вероятно, будут внематочными, чем среди принимающих комбинированные оральные контрацептивы. Поэтому у женщин с внематочной беременностью в анамнезе или нарушением функции маточных труб, решение об использовании лекарственного средства ЭНИГЕСТ должно быть принято только после тщательного взвешивания преимуществ относительно рисков.
Персистирующие овариальные фолликулы (часто называемые функциональными кистами яичников) могут встречаться во время использования лекарственного средства ЭНИГЕСТ. Большинство этих фолликулов являются бессимптомными, несмотря на то, что некоторые могут сопровождаться тазовой болью.
• Лактоза
Каждая таблетка лекарственного средства ЭНИГЕСТ содержит 60,93 мг моногидрата лактозы. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, которые находятся на безлактозной диете, должны учитывать количество лактозы, содержащейся в лекарственном средстве ЭНИГЕСТ.
При наличии или ухудшении любого из состояний/факторов риска, указанных ниже, индивидуальная оценка отношения пользы и риска должна быть выполнена до начала или продолжения лечения лекарственным средством ЭНИГЕСТ.
• Сильные маточные кровотечения
Маточное кровотечение, например, у женщин с маточным аденомиозом или лейомиомой матки, может усилится при применении лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста. Обильные и продолжительные по времени кровотечения могут привести к анемии (в некоторых случаях тяжелой). В случае анемии следует рассмотреть прекращение приема лекарственного средства ЭНИГЕСТ.
• Изменения характера кровотечения
У большинства пациенток, принимавших лекарственное средство, содержащее 2 мг диеногеста, наблюдались изменения характера менструального кровотечения (см. раздел «Побочное действие»).
• Нарушения кровообращения
В эпидемиологических исследованиях было получено мало доказательств связи между препаратами, содержащими только прогестоген, и повышенным риском инфаркта миокарда или тромбоэмболии сосудов головного мозга. Более вероятно, что риск сердечно-сосудистых нарушений и нарушений мозгового кровообращения связан со старением, гипертонией и курением. У женщин с гипертонией риск инсульта может быть немного повышен из-за препаратов, содержащих только прогестоген.
Некоторые исследования указывают на незначительно повышенный риск венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия), связанный с использованием препаратов, содержащих только прогестоген, хотя он и не является статистически значимым. Общепризнанные факторы риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) включают отягощенный индивидуальный или семейный анамнез (ВТЭ у брата, сестры или родителя в относительно раннем возрасте), возраст, ожирение, длительную иммобилизацию, обширное хирургическое вмешательство или серьезную травму. В случае длительной иммобилизации желательно прекратить использование лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста (в случае плановой операции минимум за четыре недели) и не возобновлять лечение минимум в течение двух недель после полного восстановления двигательной активности.
Следует учитывать повышенный риск тромбоэмболии в послеродовом периоде.
Лечение необходимо незамедлительно прекратить при возникновении симптомов артериального или венозного тромбоза, или подозрения на него.
• Опухоли
Метаанализ 54 эпидемиологических исследований указал на то, что существует незначительно повышенный относительный риск (RR = 1,24) диагностирования рака молочной железы у женщин, которые используют оральные контрацептивы (ОК), главным образом, препараты, содержащие прогестоген и эстроген. Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема комбинированных ОК (КОК). Поскольку рак молочной железы является редким у женщин моложе 40 лет, повышенный показатель диагностирования рака молочной железы у принимающих в настоящее время или ранее принимавших КОК женщин является низким относительно общего риска рака молочной железы. Риск диагностирования рака молочной железы у принимающих препараты, содержащие только прогестоген, вероятно является схожим с риском, связанным с приемом КОК. Однако для препаратов, содержащих только прогестоген, доказательство основывается на намного меньшей популяции потребителей, и, таким образом, является менее обоснованным, чем для КОК. Эти исследования не представляют доказательств причинно-следственной связи. Наблюдаемая вероятность повышенного риска может быть связана с более ранней диагностикой рака молочной железы у потребителей ОК, биологическими эффектами ОК или их комбинацией. Рак молочной железы, диагностированный у потребителей ОК, как правило, является менее прогрессирующим клинически, чем рак, диагностированный у тех, кто никогда не принимал ОК.
В редких случаях, сообщалось о доброкачественных опухолях печени, и еще реже, о злокачественных опухолях печени у пациенток, принимавших гормональные вещества, подобные тем, что содержатся в лекарственном средстве ЭНИГЕСТ. В единичных случаях эти опухоли привели к опасным для жизни внутрибрюшным кровотечениям. Опухоль печени необходимо рассматривать в дифференциальном диагнозе, если имеется сильная боль в верхней части живота, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения у женщин, принимающих лекарственное средство ЭНИГЕСТ.
• Остеопороз
Применение лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста, у подростков (от 12 до <18 лет) в течение периода лечения длительностью 12 месяцев было связано со снижением уровня минеральной плотности костной ткани (МПК) поясничного отдела позвоночника (позвонки L2-L4). Среднее относительное снижение уровня МПК от исходного к концу лечения составило 1,2% с диапазоном -6% и 5% (ДИ 95%: -1,70% и 0,78%, n=103). Повторное измерение МПК через 6 месяцев после окончания лечения в группе со сниженными показателями показало тенденцию к увеличению МПК (среднее относительное снижение от исходного показателя к концу лечения составило 2,3%, а через 6 месяцев после окончания лечения 0,6% в диапазоне - 9% и 6% (ДИ95%: -1,20% и 0,06%, n=60)). Снижение МПК вызывает некоторые опасения в подростковом возрасте и старшем подростковом возрасте, поскольку данные период является критическим в отношении роста костей. Неизвестно, влияет ли снижение МПК на максимальную костную массу у данной популяции повышение рисков переломов в дальнейшем.
У пациентов с повышенным риском остеопороза необходимо выполнить тщательную оценку отношения пользы и риска до начала приема лекарственного средства ЭНИГЕСТ, поскольку уровни эндогенного эстрогена слегка повышаются во время лечения лекарственным средством, содержащим 2 мг диеногеста (см. раздел «Фармакодинамика»). Женщинам любого возраста важно принимать кальций и витамин D, вне зависимости от соблюдения определенной диеты или применения витаминных добавок.
• Другие состояния
Пациенты с депрессией в анамнезе должны быть под постоянным наблюдением, и необходимо прекратить прием препарата при тяжелом рецидиве депрессии.
Диеногест обычно не влияет на артериальное давление у женщин с нормальным давлением. Однако, при развитии устойчивой клинически значимой гипертонии во время применения лекарственного средства ЭНИГЕСТ, желательно прекратить его прием, начать антигипертензивное лечение.
Рецидив холестатической желтухи и/или зуда, который появился впервые во время беременности или предыдущего использования половых стероидных гормонов, требует прекращения приема лекарственного средства ЭНИГЕСТ.
Диеногест может незначительно влиять на периферическую инсулинорезистентность и переносимость глюкозы. Страдающие диабетом женщины, особенно с гестационным сахарным диабетом в анамнезе, должны тщательно наблюдаться при приеме лекарственного средства, содержащего диеногест.
Иногда может появляться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой во время беременности в анамнезе. Женщины со склонностью к хлоазме должны избегать воздействия солнца или ультрафиолетового излучения при приеме лекарственного средства ЭНИГЕСТ. Беременности, которые случаются среди принимающих препараты, содержащие только прогестоген, для контрацепции, более вероятно, будут внематочными, чем среди принимающих комбинированные оральные контрацептивы. Поэтому у женщин с внематочной беременностью в анамнезе или нарушением функции маточных труб, решение об использовании лекарственного средства ЭНИГЕСТ должно быть принято только после тщательного взвешивания преимуществ относительно рисков.
Персистирующие овариальные фолликулы (часто называемые функциональными кистами яичников) могут встречаться во время использования лекарственного средства ЭНИГЕСТ. Большинство этих фолликулов являются бессимптомными, несмотря на то, что некоторые могут сопровождаться тазовой болью.
• Лактоза
Каждая таблетка лекарственного средства ЭНИГЕСТ содержит 60,93 мг моногидрата лактозы. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, которые находятся на безлактозной диете, должны учитывать количество лактозы, содержащейся в лекарственном средстве ЭНИГЕСТ.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
• Эффекты других лекарственных препаратов на лекарственное средство ЭНИГЕСТ
- Ингибиторы или индукторы ферментов (CYP3A4)
Прогестогены, включая диеногест, метаболизируются в основном посредством системы цитохрома Р450 3А4 (CYP3А4), расположенной в слизистой оболочке кишечника и печени. Следовательно, индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм препарата на основе диеногеста.
Повышенный клиренс половых гормонов из-за воздействия ферментов может снизить терапевтическое действие лекарственного средства ЭНИГЕСТ и может привести к нежелательным эффектам, например, изменениям характера маточного кровотечения. Пониженный клиренс половых гормонов из-за ингибирования действия фермента может снизить воздействие диеногеста и может привести к нежелательным эффектам.
- Вещества с индуцирующими ферменты свойствами
Взаимодействия могут произойти с препаратами (например, фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, и возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, невирапин и препараты, содержащие зверобой (зверобой пронзеннолистный)), которые индуцируют микросомальные ферменты (например, ферменты цитохрома Р450), что может привести к повышенному клиренсу половых гормонов.
Индукция ферментов, как правило, отмечается через несколько дней после начала терапии. Максимальная индукция фермента обычно наблюдается в течение 2-3 недель и затем может сохранятся минимум в течение 4 недель после прекращения терапии.
Эффект рифампицина, как индуктора CYP3A4, был изучен у здоровых женщин после менопаузы. Совместное назначение рифампицина с таблетками эстрадиола валерата/диеногеста привело к значительному снижению равновесных концентраций и системного воздействия диеногеста и эстрадиола. Системное действие диеногеста и эстрадиола в равновесном состоянии, измеренное посредством (0-24ч) AUC, было снижено на 83% и 44%, соответственно.
- Вещества с ингибирующими ферменты свойствами
Известные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные фунгициды (например, кетоконазол, итраконазол, флуконазол), циметидин, верапамил, макролиды (например, эритомицин, кларитромицин и рокситромицин), дилтиазем, ингибиторы протеазы (например, ритонавир, саквинавир, индинавир, нелфинавир), антидепрессанты (например, нефазодон, флувоксамин, флуоксетин), и грейпфрутовый сок могут повысить уровни прогестогенов в плазме крови и привести к нежелательным эффектам.
В исследовании, изучающем эффект ингибиторов CYP3A4 (кетоконазол, эритомицин) на комбинации эстрадиола валерата/диеногеста, были повышены уровни диеногеста в плазме в равновесном состоянии. Совместное назначение с сильнодействующим ингибитором кетоконазолом привело к увеличению AUC (0 - 24ч) на 186% в равновесном состоянии для диеногеста. При совместном применении с умеренным ингибитором эритомицином, AUC (0-24ч) диеногеста в равновесном состоянии, был повышен на 62%. Клиническая значимость этих взаимодействий неизвестна.
• Вещества с вариабельным влиянием на клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов)
Диеногест является субстратом цитохрома Р450 (CYP) ЗА4.
Клиническая значимость возможного взаимодействия с ингибиторами ферментов неизвестна.
Сопутствующее применения с сильными ингибиторами ферментов (CYP) ЗА4 может увеличивать концентрацию диеногеста в плазме крови.
При совместном применении сильного ингибитора кетоконазола увеличение AUC диеногеста (0-24 часа) в равновесном состоянии составило 2,9. При одновременном приеме умеренного ингибитора эритромицина AUC диеногеста (0-24 часа) в равновесном состоянии увеличилась на 1,6.
• Эффекты диеногеста на другие лекарственные препараты
На основе исследований ингибирования in vitro, клинически значимое взаимодействие диеногеста с ферментами системы цитохрома Р450, влияющее на метаболизм препарата, маловероятно.
Примечание: Необходимо обратиться к разделу сопутствующих лекарственных препаратов в инструкции по медицинскому применению препарата для идентификации потенциальных взаимодействий
• Взаимодействие с продуктами питания
Обычная еда с высоким содержанием жира не влияет на биодоступность лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста.
• Лабораторные анализы
Использование прогестогенов может повлиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, уровни белков (-носителей) в плазме крови (например, кортикостероид-связывающего глобулина и липидные/липопротеиновые фракции), параметры углеводного метаболизма и параметры коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно остаются в пределах нормы.
- Ингибиторы или индукторы ферментов (CYP3A4)
Прогестогены, включая диеногест, метаболизируются в основном посредством системы цитохрома Р450 3А4 (CYP3А4), расположенной в слизистой оболочке кишечника и печени. Следовательно, индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм препарата на основе диеногеста.
Повышенный клиренс половых гормонов из-за воздействия ферментов может снизить терапевтическое действие лекарственного средства ЭНИГЕСТ и может привести к нежелательным эффектам, например, изменениям характера маточного кровотечения. Пониженный клиренс половых гормонов из-за ингибирования действия фермента может снизить воздействие диеногеста и может привести к нежелательным эффектам.
- Вещества с индуцирующими ферменты свойствами
Взаимодействия могут произойти с препаратами (например, фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, и возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, невирапин и препараты, содержащие зверобой (зверобой пронзеннолистный)), которые индуцируют микросомальные ферменты (например, ферменты цитохрома Р450), что может привести к повышенному клиренсу половых гормонов.
Индукция ферментов, как правило, отмечается через несколько дней после начала терапии. Максимальная индукция фермента обычно наблюдается в течение 2-3 недель и затем может сохранятся минимум в течение 4 недель после прекращения терапии.
Эффект рифампицина, как индуктора CYP3A4, был изучен у здоровых женщин после менопаузы. Совместное назначение рифампицина с таблетками эстрадиола валерата/диеногеста привело к значительному снижению равновесных концентраций и системного воздействия диеногеста и эстрадиола. Системное действие диеногеста и эстрадиола в равновесном состоянии, измеренное посредством (0-24ч) AUC, было снижено на 83% и 44%, соответственно.
- Вещества с ингибирующими ферменты свойствами
Известные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные фунгициды (например, кетоконазол, итраконазол, флуконазол), циметидин, верапамил, макролиды (например, эритомицин, кларитромицин и рокситромицин), дилтиазем, ингибиторы протеазы (например, ритонавир, саквинавир, индинавир, нелфинавир), антидепрессанты (например, нефазодон, флувоксамин, флуоксетин), и грейпфрутовый сок могут повысить уровни прогестогенов в плазме крови и привести к нежелательным эффектам.
В исследовании, изучающем эффект ингибиторов CYP3A4 (кетоконазол, эритомицин) на комбинации эстрадиола валерата/диеногеста, были повышены уровни диеногеста в плазме в равновесном состоянии. Совместное назначение с сильнодействующим ингибитором кетоконазолом привело к увеличению AUC (0 - 24ч) на 186% в равновесном состоянии для диеногеста. При совместном применении с умеренным ингибитором эритомицином, AUC (0-24ч) диеногеста в равновесном состоянии, был повышен на 62%. Клиническая значимость этих взаимодействий неизвестна.
• Вещества с вариабельным влиянием на клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов)
Диеногест является субстратом цитохрома Р450 (CYP) ЗА4.
Клиническая значимость возможного взаимодействия с ингибиторами ферментов неизвестна.
Сопутствующее применения с сильными ингибиторами ферментов (CYP) ЗА4 может увеличивать концентрацию диеногеста в плазме крови.
При совместном применении сильного ингибитора кетоконазола увеличение AUC диеногеста (0-24 часа) в равновесном состоянии составило 2,9. При одновременном приеме умеренного ингибитора эритромицина AUC диеногеста (0-24 часа) в равновесном состоянии увеличилась на 1,6.
• Эффекты диеногеста на другие лекарственные препараты
На основе исследований ингибирования in vitro, клинически значимое взаимодействие диеногеста с ферментами системы цитохрома Р450, влияющее на метаболизм препарата, маловероятно.
Примечание: Необходимо обратиться к разделу сопутствующих лекарственных препаратов в инструкции по медицинскому применению препарата для идентификации потенциальных взаимодействий
• Взаимодействие с продуктами питания
Обычная еда с высоким содержанием жира не влияет на биодоступность лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста.
• Лабораторные анализы
Использование прогестогенов может повлиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, уровни белков (-носителей) в плазме крови (например, кортикостероид-связывающего глобулина и липидные/липопротеиновые фракции), параметры углеводного метаболизма и параметры коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно остаются в пределах нормы.
Беременность и кормление грудью
Беременность
Данные по применению диеногеста в период беременности ограничены.
Исследования на животных не указывают напрямую или косвенно на репродуктивную токсичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).
Лекарственное средство ЭНИГЕСТ не следует назначать беременным женщинам, поскольку нет необходимости в лечении эндометриоза в период беременности.
Грудное вскармливание
Прием лекарственного средства ЭНИГЕСТ во время лактации не рекомендуется.
Неизвестно, выделяется ли диеногест в грудное молоко. Данные исследований на животных показали выделение диеногеста в молоко у крыс.
Решение о прекращении грудного вскармливания или воздержании от терапии лекарственным средством ЭНИГЕСТ должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.
Фертильность
На основе доступных данных, овуляция подавляется у большинства пациенток во время приема лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста. Однако ЭНИГЕСТ не является контрацептивным средством.
При необходимости контрацепции, должен использоваться негормональный метод (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
На основе доступных данных менструальный цикл возвращается к нормальному в течение 2 месяцев после прекращения приема лекарственного средства ЭНИГЕСТ.
Данные по применению диеногеста в период беременности ограничены.
Исследования на животных не указывают напрямую или косвенно на репродуктивную токсичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).
Лекарственное средство ЭНИГЕСТ не следует назначать беременным женщинам, поскольку нет необходимости в лечении эндометриоза в период беременности.
Грудное вскармливание
Прием лекарственного средства ЭНИГЕСТ во время лактации не рекомендуется.
Неизвестно, выделяется ли диеногест в грудное молоко. Данные исследований на животных показали выделение диеногеста в молоко у крыс.
Решение о прекращении грудного вскармливания или воздержании от терапии лекарственным средством ЭНИГЕСТ должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.
Фертильность
На основе доступных данных, овуляция подавляется у большинства пациенток во время приема лекарственного средства, содержащего 2 мг диеногеста. Однако ЭНИГЕСТ не является контрацептивным средством.
При необходимости контрацепции, должен использоваться негормональный метод (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
На основе доступных данных менструальный цикл возвращается к нормальному в течение 2 месяцев после прекращения приема лекарственного средства ЭНИГЕСТ.
Передозировка
Исследования острой токсичности, выполненные с диеногестом, не указали на риск острых нежелательных эффектов в случае непреднамеренного приема множества суточных терапевтических доз. Специфический антидот отсутствует. Суточная доза 20-30 мг диеногеста (в 10-15 раз превышающая дозу, содержащуюся в лекарственном средстве ЭНИГЕСТ) в течение 24 недель применения очень хорошо переносилась.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Не наблюдалось влияние на способность управлять транспортными средствами и использовать различные механизмы при приеме препаратов, содержащих диеногест.
