Джес плюс в аптеках Беларуси

Каждая розовая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Ядро таблетки:

Активные вещества:

Этинилэстрадиол (в виде бетадекс клатрата) 0,020 мг

Дроспиренон 3,000 мг

Кальция левомефолат [Метафолин®] 0,451 мг

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат.

Оболочка таблетки:

Гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Каждая светло-оранжевая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Ядро таблетки:

Активные вещества:

Кальция левомефолат [Метафолин®] 0,451 мг

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат.

Оболочка таблетки:

Гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172).

Розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета. На одной стороне таблетки в правильном шестиграннике выгравировано «Ζ+».

Светло-оранжевые таблетки, покрытые пленочной оболочкой: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета. На одной стороне таблетки в правильном шестиграннике выгравировано «М+».

Контрацептивное средство комбинированное (эстроген + гестаген + кальция ловомефолат). Код ATX G03AA12.

Фармакодинамика

Дроспиренон является аналогом спиронолактона с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием. Эстроген в препарате Джес® Плюс представлен этинилэстрадиолом.

Контрацепция

Не проводилось специфических фармакодинамических исследований с препаратом Джес® Плюс. Два исследования оценивали эффект комбинаций 3 мг дроспиренона / 0,02 мг этинилэстрадиола на подавление активности яичников, как оценивается измерением размером фолликулов через трансвагинальное ультразвуковое исследование и анализ сывороточного гормона (прогестерона и эстрадиола) в течение двух циклов терапии (21-дневный период приема гормон-содержащих таблеток плюс 7-дневный период без таблеток). Более чем 90% субъектов в этих исследованиях демонстрировали подавление овуляции.

В одном исследовании сравнивалось действие комбинаций 3 мг дроспиренона / 0,02 мг этинилэстрадиола с двумя разными схемами (24-дневный период гормон-содержащих таблеток плюс 4-дневный период без таблеток против 21-дневного периода гормонсодержащих таблеток плюс 7-дневный период без таблеток) на подавление активности яичников в течение двух циклов терапии. В течение первого цикла терапии отсутствовали субъекты (0/49, 0%), использующие 24-дневную схему и овулировавшие, по сравнению с 1 субъектом (1/50, 2%), использовавшим 21-дневную схему. После намеренно внесенных ошибок приема препарата (3 пропущенные гормон-содержащие таблетки в дни 1-3) на втором цикле терапии, у 1 субъекта (1/49, 2%) на 24-дневной схеме произошла овуляция, по сравнению с 4 субъектами (4/50, 8%) на 21-дневной схеме.

Угри

Умеренная форма угрей представляет собой состояние кожи многофакторной этиологии, включая андрогенную стимуляцию выработки кожного сала. В то время как комбинация этинилэстрадиола и дроспиренона увеличивает глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ) и снижает уровень свободного тестостерона, связь между этими изменениями и снижением тяжести угрей на лице у здоровых в другом отношении женщин с этим состоянием кожи не установлена. Влияние антиандрогенной активности дроспиренона на угри неизвестно.

Фолатная добавка

В двух исследованиях оценивалось влияние препарата Джес® Плюс на уровни фолата в плазме и фолата в эритроцитах. Рандомизированное, двойное слепое, активно контролируемое, в параллельных группах исследование сравнивало уровни фолата в плазме и в эритроцитах в течение 24 недель терапии препаратом Джес + 0,451 мг левомефолата кальция по сравнению с применением только препарата Джес в популяции жителей США. Фармакодинамическое действие на фолат в плазме, фолат в эритроцитах и на профиль циркулирующих метаболитов фолата оценивался в течение 24 недель терапии с 0,451 мг левомефолата кальция или с 0,4 мг фолиевой кислоты (доза, эквимолярная 0,451 мг левомефолата кальция), в сочетании с 3 мг дроспиренона /0,03 мг этинилэстрадиола (Ярина), за чем следовало 20 недель открытой терапии только препаратом Ярина (фаза выведения).

Фармакокинетика

Дроспиренон

Абсорбция

При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. После однократного приема внутрь максимальная концентрация дроспиренона в сыворотке, равная около 35 нг/мл, достигается примерно через 1-2 часа. Биодоступность колеблется от 76 до 85%. По сравнению с приемом вещества на пустой желудок, прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

После перорального приема наблюдается двухфазное снижение уровня препарата в сыворотке, с периодами полувыведения, соответственно, 1,6±0,7 часа и 27,0±7,5 часа. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Лишь 3-5% от общей концентрации вещества в сыворотке присутствует в качестве свободного стероида. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПС не влияет на связывание дроспиренона белками сыворотки. Средний кажущийся объем распределения составляет 3,7±1,2 л/кг.

Метаболизм

После перорального приема дроспиренон экстенсивно метаболизируется. Большинство метаболитов в плазме представлены кислотными формами дроспиренона, образованными вследствие раскрытия лактонного кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренона-3-сульфатом, каждый из которых формируются без участия системы Р450. Дроспиренон метаболизируется в незначительной степени цитохромом Р450 ЗА4 и способен ингибировать этот фермент и цитохром Р450 1А1, цитохром Р450 2С9 и цитохром Р450 2С19 in vitro.

Выведение из организма

Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке составляет 1,5±0,2 мл/мин/кг. В неизмененном виде дроспиренон экскретируется только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона экскретируются с фекалиями и мочой в соотношении примерно 1,2:1,4. Период полувыведения при экскреции метаболитов с мочой и фекалиями составляет примерно 40 часов.

Равновесная концентрация

Во время циклового лечения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке достигается между 7 и 14 днем лечения и составляет приблизительно 60 нг/мл. Отмечалось повышение концентрации дроспиренона в сыворотке примерно в 2-3 раза (за счет кумуляции), что обуславливалось соотношением периода полувыведения в терминальной фазе и интервала дозирования. Дальнейшее увеличение сывороточной концентрации дроспиренона отмечается между 1 и 6 циклами приема, после чего увеличения концентрации не наблюдается.

Особые популяции пациенток

• Влияние почечной недостаточности

Равновесные концентрации дроспиренона в сыворотке у женщин с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина = 50-80 мл/мин) были сравнимы с соответствующими показателями у женщин с нормальной функцией почек (Кл. кр. > 80 мл/мин). У женщин с умеренной почечной недостаточностью (Кл. кр. = 30-50 мл/мин) сывороточный уровень дроспиренона был в среднем на 37% выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Лечение дроспиреноном хорошо переносилось во всех группах. Прием дроспиренона не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке.

Влияние печеночной недостаточности

Дроспиренон хорошо переносится пациентками с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью). Средний период полувыведения дроспиренона, наблюдаемый у добровольцев с умеренными нарушениями печени, в 1,8 раза больше, чем у добровольцев с нормальной функции печени.

Около 50% уменьшения кажущегося общего клиренса (Cl/f) наблюдалось у добровольцев с умеренными нарушениями печени по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени. Наблюдаемое снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с умеренными нарушениями печени по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени не имело какой-либо очевидной разницы в значениях концентраций калия в сыворотке крови между двумя группами добровольцев. Даже при сопутствующем лечении диабета спиронолактоном (два фактора, которые могут предрасполагать пациента к гиперкалиемии) увеличения концентрации калия в сыворотки крови выше верхнего предела нормального диапазона не наблюдалось. Можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью).

Этнические группы

Влияние этнических факторов на фармакокинетику дроспиренона и этинилэстрадиола изучали после однократного и многократного ежедневного перорального приема молодыми здоровыми женщинами кавказской и японской национальностей. Результаты показали, что этнические различия между ними, не имели клинически значимого влияния на фармакокинетику дроспиренона и этинилэстрадиола.

Этинилэстрадиол

Абсорбция

После перорального приема этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется. Пик сывороточной концентрации после однократного приема внутрь достигается через 1-2 часа и составляет около 88-100 пг/мл. Абсолютная биодоступность в результате пресистемного конъюгирования и метаболизма первого пассажа составляет приблизительно 60%. Сопутствующий прием пищи снижает биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% обследованных, тогда как у других субъектов подобных изменений не отмечалось.

Распределение

Концентрация этинилэстрадиола в сыворотке снижается двухфазно, терминальная фаза характеризуется периодом полувыведения, составляющим приблизительно 24 часа. Этинилэстрадиол весьма в значительной степени, но не специфически, связан с сывороточным альбумином (примерно 98,5%) и вызывает возрастание концентраций ГСПС в сыворотке. Кажущийся объем распределения составляет около 5 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемному конъгированию в слизистой тонкого кишечника и в печени. Этинилэстрадиол первично метаболизируется путем ароматического гидроксилирования, при этом образуются разнообразные гидроксилированные и метилированные метаболиты, представленные как в виде свободных метаболитов, так и в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами. Этинилэстрадиол полностью метаболизируется. Скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола составляет около 5 мл/мин/кг.

Выведение из организма

Этинилэстрадиол практически не экскретируется в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола экскретируются с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения для экскреции метаболитов составляет примерно 1 сутки.

Равновесная концентрация

Состояние равновесной концентрации достигается в течение второй половины цикла лечения, причем сывороточный уровень этинилэстрадиола увеличивается примерно в 1,4-2,1 раза.

Левомефолат кальция

Абсорбция

Кислотная форма левомефолата кальция структурно идентична природному L-5-метилтетрагидрофолату (L-5-метил-ТГФ), преобладающей форме фолиевой кислоты в пище. Средняя базовая концентрация – около 15 нмоль/л – достигается в популяциях при нормальных условиях питания (без преднамеренного обогащения пищи фолиевой кислотой). После применения внутрь левомефолат кальций быстро всасывается. Пиковая концентрация в плазме около 50 нмоль/л, что превышает базовую, достигается в пределах 0,5-1,5 часов после однократного приема внутрь 0,451 мг левомефолата кальция.

Распределение

Для фолатов сообщается о двухфазной кинетике с пулами быстрого и медленного цикла. Пул быстрого цикла, вероятно, отражающий свежепоглощенные фолаты, соответствует терминальному периода полувыведения приблизительно 4–5 часов после однократного приема внутрь 0,451 мг кальция левомефолата.

Пул медленного цикла, отражающий цикл фолата полиглутамата, имеет среднее время пребывания не менее 100 дней. Экзогенные фолаты и кишечно-печеночный цикл фолатов позволяют поддерживать постоянное поступление L-5-метил-ТГФ.

L-5-метил-ТГФ является преобладающим фолатом в кровотоке и, соответственно, формой фолата, обычно транспортируемого в периферические ткани для использования в целях клеточного метаболизма фолатов. Существует три физиологических механизма транспорта и поглощения L-5-метил-ТГФ разными типами клеток: два опосредованных переносчиками активных транспортных механизма (переносчик редуцированных фолатов и рецептор фолатов) и пассивная диффузия.

Метаболизм

L-5-метил-ТГФ является основной транспортной формой фолата в плазме. При сравнении 0,451 мг кальция левомефолата с 0,4 мг фолиевой кислоты были обнаружены схожие схемы других важных циркулирующих фолатов. Внедрению L-5-метил-ТГФ в клеточный метоболизм фолатов предшествует преобразование в L-тетрагидрофолат через реакцию с метионинсинтазой, прежде чем будет достигнуто эффективное полиглутамилирование и удержание в тканях. Коферменты фолата участвуют в трех основных взаимосвязанных метаболических циклах в цитозоле клеток. Эти циклы требуются для синтеза тимидилата и пуринов, прекурсоров синтеза ДНК и РНК, и для синтеза метионина из гомоцистеина, а также для взаимного преобразования серина и глицина.

Выведение из организма

L-5-метил-ТГФ выводится из организма с мочой в виде неизмененных фолатов и катаболических продуктов, а также выводится с калом через двухфазный кинетический процесс. За быстрым снижением концентрации фолатов и их катаболитов в моче и кале, с периодом полувыведения несколько часов, следует длительное снижение, с периодом полувыведения приблизительно 100–360 дней.

Равновесная концентрация

Состояния равновесной концентрации для L-5-метил-ТГФ в плазме после приема внутрь 0,451 мг кальция левомефолата достигаются через приблизительно 8-16 недель, в зависимости от концентраций на исходном уровне. В эритроцитах достижение равновесной концентрации является задержанным, в связи с большой продолжительностью жизни эритроцитов, составляющей около 120 дней.

Доклинические данные о безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований на предмет выявления токсичности при многократном приеме доз дросперинона и этинилэстрадиола, а также генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие особого риска для человека. Тем не менее, следует помнить, что половые стероиды могут способствовать росту некоторых гормонозависимых тканей и опухолей.

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований на предмет выявления токсичности при многократном приеме доз левомефолата кальция, а также генотоксичности и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие особого риска для человека.

Контрацепция.

Контрацепция и повышение уровней фолатов.

Контрацепция и лечение умеренной формы угрей у женщин не моложе 14 лет (см. раздел «Меры предосторожности»).

Контрацепция и устранение симптомов предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) (см. раздел «Меры предосторожности»).