Декссимб : инструкция по применению

Прозрачный, бесцветный раствор, свободный от видимых частиц

1 мл препарата содержит:

активное вещество - дексмедетомидина гидрохлорид 118 мкг эквивалентно дексмедетомидина 100 мкг,

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Упаковка

По 2 мл или 4 мл помещают во флаконы из Прозрачного боросиликатного стекла I гидролитического класса (Ф.США тип I), укупоренные резиновыми пробками, обжатые алюминиевыми колпачками флип-офф.

По 5 или 10 флаконов объемом 2 мл или по 4 флакона объемом 4 мл вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Психолептики. Прочие снотворные и седативные средства.

Код ATX N05CM18

Фармакодинамика

Дексмедетомидин является высокоселективным агонистом альфа-2-рецептора с широким спектром фармакологических свойств. Обладает симпатолитическим эффектом, реализующимся за счет снижения высвобождения норадреналина симпатическими нервным^окончаниями.

Седативный эффект опосредован сниженным возбуждением голубого пятна - ядра с преобладанием норадренергических нейронов, расположенном в стволе головного мозга. Благодаря воздействию на этот участок дексмедетомидин обладает седативным эффектом (подобным природному сну без быстрого движения глаз), приобретая способность оказывать седативное действие и одновременно позволяя пациенту находиться в пробужденном и активном состоянии. Дексмедетомидин обладает анальгезирующим действием и способен снижать потребность в анестезирующих и анальгезирующих средствах. Сердечно-сосудистые эффекты носят дозозависимый характер: при низкой скорости инфузии преобладает центральное действие, приводящее к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления; при высоких дозах преобладают периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению системного сосудистого сопротивления и артериального давления, в то время как брадикардический эффект становится более выраженным. Дексмедетомидин практически не оказывает угнетающего действия на дыхательную систему.

Фармакокинетика

Фармакокинетика дексмедетомидина, изучалась при краткосрочном внутривенном введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении препарата.

Распределение

Дексмедетомидин подчиняется двухкамерной модели распределения. Он подвергается быстрой фазе распределения с периодом полураспределения (t_1/2u) равным 6 мин.

Среднее значение терминального периода полувыведения (t₁/₂) приблизительно равно 1,9-2,5 ч (min 1,35, max 3,68 ч) и среднее значение равновесного объема распределения (Vss) приблизительно равно 1,16-2,15 л/кг (90-151 л). Среднее значение плазменного клиренса (С1) - 0,46- 0,73 л/ч/кг (35,7-51,1 л/ч). Средняя масса тела, характерная для указанных Vss и CI равнялась 69 кг. Плазменная фармакокинетика дексдеметомидина у пациентов отделения интенсивной терапии после введения препарата >24 ч сопоставима. Расчетные фармакокинетические параметры: tj/2 приблизитель­но равен 1,5 ч, Vss - приблизительно 93 л и CI - приблизительно 43 л/ч. В диапозоне доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/ч фармакокинетика дексмедетомидина линейна, он не кумулирует при лечении, длящемся на протяжении до 14 дней. Связь с белками плазмы дексмедетомидина - 94 %. Степень связывания с белками плазмы постоянна в диапазоне концентраций от 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с α1-кислым гликопротеином, сывороточный альбумин является основным белком, с которым дексмедетомидин связывается в плазме.

Метаболизм и выведение

Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Начальный метаболизм протекает по трем метаболическим путям: прямое N-глюкуронирование, прямое N-метилирова цитохромом Р450 окисление. Преобладающими метаболитами дексмедетомидина в кровотоке являются два изомерных N-глюкуронида.

Метаболит Н-1 (N-метил-З-гидроксиметиадексмедетомидина О-глюкуронид) также является основным циркулирующим продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Цитохром Р450 катализирует образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3-гидроксиметилдексме- детомидин образуется путем гидроксилирования по 3-метильной группе дексмедетомидина и Н-3 образуется за счет окисления имидазольного кольца. Согласно доступной информации образование окисленных метаболитов опосредуется рядом изоферментов цитохрома Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью.

После внутривенного введения радиоактивно меченого дексмедетомидина через 9 дней приблизительно 95 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 4 % в фекалиях. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N- глюкуронида, составляющие 34 % введенной дозы, и N-метил-З- гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид, составляющий 14,51 % дозы. Второстепенные метаболиты: дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3- гидроксиметилдексмедетомидин и его О-глюкуронид составляют 1,11-7,66% дозы. Менее 1 % неизмененного дексмедетомидина обнаруживается в моче. Около 28 % метаболитов в моче являются неустановленными второстепенными.

Особые группы

Значительные различия в фармакокинетике в зависимости от возраста и пола отсутствуют.

По сравнению со здоровыми добровольцами у лиц с печеночной недостаточностью снижается степень связывания дексмедетомидина с белками плазмы. Средняя доля несвязанной фракции дексмедетомидина колебалась от 8,5 % у здоровых добровольцев до 17,9% у лиц с тяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (классы А, В и С по шкале Чайлд-Пью) снижался печеночный клиренс дексмедетомидина и удлинялся t₁/₂ из плазмы. Средние значения плазменного клиренса несвязанного дексмедетомидина у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью составляли соответственно 59, 51 и 32 % от наблюдаемых у здоровых добровольцев. Средний t_1/2 у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью удлинялся до 3,9, 5,4 и 7,4 ч соответственно. Несмотря на то, что подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седативного эффекта, у пациентов с печеночной недостаточностью в зависимости от степени нарушения или клинического ответа/ Следует рассмотреть возможность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата.

По сравнению со здоровыми добровольцами у недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) фармакокинетика дексмедетомидина не изменяется.

Данные о применении у детей - от новорожденных (родившихся в сроки от 28 до 44 недель беременности) до 17 лет, ограничены. T_1/2 дексмедетомидина у детей (от 2 месяцев до 17 лет), вероятно, сравним со взрослыми, но у новорожденных детей (родившихся в сроки от 28 до 44 недель беременности) он кажется выше. В возрастных группах 2-20 месяцев и 2-6 лет скорректированный по массе тела плазменный клиренс выше (1,2 и 1 л/ч/кг соответственно), но снижается в более старшем возрасте (0,8 л/ч/кг) и сопоставим со взрослыми (0,5-0,6 л/ч/кг). Вследствие незрелости у новорожденных детей (родившихся на 28 неделе беременности до 1 месяца) плазменный клиренс может быть ниже (0,9 л/ч/кг), чем в возрастных группах 2-20 месяцев.

- седация у пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале ажитации-седации Ричмонда во время или после интубации.

Только для госпитального применения. Лекарственное средство Декссимб должен применяться специалистами, имеющими опыт лечения пациентов в условиях интенсивной терапии.

Дозы. Пациентов, которым уже проведена интубация, и которые находятся в состоянии седации, можно переводить на препарат Дексмедетомидин гидрохлорид с начальной скоростью инфузии 0,7 мкг/кг/час, с последующей постепенной коррекцией дозы в пределах 0,2-1,4 мкг/кг/час с целью достижения необходимой глубины седации (в зависимости от реакции пациента). Для ослабленных пациентов начальная скорость инфузии может быть снижена. Дексмедетомидин является мощным средством, поэтому скорость его введения приводится в расчете на часы. После коррекции дозы в течение одного часа может не достигаться целевая глубина седации.

Не рекомендуется превышать максимальную дозу 1,4 мкг/кг/ч. Пациенты, у которых адекватный седативный эффект не достигнут на максимальной дозе препарата, должны быть переведены на альтернативное седативное средство. Введение насыщающей дозы препарата не рекомендуется, так как при этом повышается частота побочных реакций. До наступления клинического эффекта после введения лекарственного средства Декссимб допускается применение пропофола или мидазолама.

Опыт применения лекарственного средство Декссимб в течение более 14 дней отсутствует. При его применении более 14 дней необходимо регулярно оценивать состояние пациента.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: пациентам пожилого возраста коррекция дозы обычно не требуется.

Нарушение функции почек: пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени: дексмедетомидин метаболизируется в печени, поэтому его следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени. Следует рассмотреть целесообразность применения сниженной поддерживающей дозы.

Педиатрическая группа: безопасность и эффективность препарата Дексмедетомидина гидрохлорид при лечении детей от 0 до 18 лет не была установлена, поэтому препарат не используется в данной возрастной группе. Способ применения

Лекарственное средство следует применять только после разведения в виде внутривенной инфузии с использованием контролируемого инфузионного устройства. Флаконы предназначены только для индивидуального применения у одного пациента.

Приготовление раствора

С целью достижения рекомендуемой концентрации 4 мкг/мл перед применением лекарственного средство Дексмедетомидина гидрохлорид можно разводить в 5 % растворе глюкозы, растворе Рингера, маннитоле или 0,9 % растворе натрия хлорида. Ниже представлена таблица объема концентрата и необходимого объема инфузионной среды

Перед применением раствор следует визуально проверить на наличие посторонних частиц и изменение цвета.

Лекарственное средство Декссимб совместим со следующими внутривенными жидкостями и препаратами: лактатный раствор Рингера, 5 % раствор глюкозы, 0,9 % раствор натрия хлорида, 20 % маннитол, тиопентал натрия, этомидат, векуроний бромид, панкуроний бромид, сукцинилхолин, атракурия бесилат, мивакурия хлорид, рокурония бромид, гликопиролата бромид, фенилэфрина гидрохлорид, атропина сульфат, допамин, норадреналин, добутамин, мидазолам, морфина сульфат, фентанила цитрат и плазмозаменяющие средства.

Резюме по профилю безопасности

Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось при применении дексмедетомидина, является артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия, возникающие приблизительно у 25 %, 15 % и 13 % пациентов соответственно. Артериальная гипотензия и брадикардия также являлись наиболее частыми обусловленными дексмедетомидином серьезными побочными реакциями, возникавшими соответственно у 1,7 % и 0,9 % рандомизированных пациентов отделений интенсивной терапии.

Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1 /10000).

Со стороны метаболизма и питания. Часто: гипергликемия, гипогликемия. Нечасто: метаболический ацидоз, гипоальбуминемия.

Психические расстройства. Часто: ажитация. Нечасто: галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Очень часто: брадикардия*, артериальная гипотензия*, артериальная гипертензия. Часто: ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия. Нечасто: атриовентрикулярная блокада I степени, уменьшение минутного объема сердца.

Со стороны дыхательной системы. Нечасто: одышка., часто: угнетение дыхания.

Со стороны пищеварительной системы. Часто: тошнота, рвота, сухость во рту. Нечасто: вздутие живота.

Общие нарушения и реакции в месте введения. Часто: синдром отмены, гипертермия. Нечасто: неэффективность препарата, жажда.

* Описание отдельных побочных реакций.

Клинически значимые артериальная гипотензия и брадикардия должны быть купированы, как указано в разделе «Особые указания».

У относительно здоровых добровольцев, которые не находились в отделении интенсивной терапии, при применении дексмедетомидина брадикардия иногда приводила к прекращению активности синусового узла или к синусовой паузе. Симптомы купировались при подъеме ног (выше уровня головы) и применения антихолинергических средств, таких как атропин или гликопиролат. В отдельных случаях у пациентов с предшествующей брадикардией она прогрессировала до эпизодов асистолии.

Артериальная гипертензия ассоциировалась с применением нагрузочной дозы. Эту реакцию можно уменьшить, избегая нагрузочной дозы или уменьшая скорость инфузии или нагрузочную дозу.

Педиатрическая группа: опыт применения у детей ограничен, большинство данных было получено из кратких курсов приёма. В литературе описан единичный случай гипотермической брадикардии у новорожденного.

• повышенная чувствительность к дексмедетомидину или к какому-либо из вспомогательных веществ лекарственного средства
• атриовентрикулярная блокада II-III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма)
• неконтролируемая артериальная гипотензия
• острая цереброваскулярная патология
• беременность и период лактации

Сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина. Согласно имеющимся данным скорость введения в таких случаях достигала 60 мкг/кг/час в течение 36 минут и 30 мкг/кг/час - в течение 15 минут у 20-месячного ребенка и у взрослого соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями вследствие передозировки в этих случаях были брадикардия, артериальная гипотензия, чрезмерная седация, сонливость и остановка сердца.

В случае передозировки, проявляющейся клинической симптоматикой, инфузию лекарственного средства Декссимб следует уменьшить или прекратить. Ожидаемые эффекты являются, главным образом, сердечно-сосудистыми и должны купироваться согласно клиническим показаниям (см. раздел «Особые указания»). При высоких концентрациях повышение артериального давления может преобладать над его снижением. Остановка синусового узла разрешалась самостоятельно или в ответ на введение атропина и гликопиррония бромида. В отдельных случаях тяжелой передозировки, сопровождавшейся остановкой сердца, требовалось проведение реанимационных мероприятий.

Лекарственное средство Декссимб предназначен для применения в условиях интенсивной терапии, его применение в других условиях не рекомендуется. Во время инфузии лекарственного средство должен осуществлять непрерывный мониторинг сердечной деятельности. У неинтубированных пациентов должен осуществляться мониторинг дыхания.

Лекарственное средство Декссимб не должен применяться в качестве средства индукции интубации или для обеспечения седации при применении миорелаксантов.

Лекарственное средство Декссимб снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление (центральное симпатолитическое действие), но в более в высоких концентрациях вызывает периферическую вазоконстрикцию, приводящую к повышению артериального «Фармакодинамика»). Обычно Дексмедетомидина гидрохлорид не вызывает глубокую седацию, поэтому пациентов можно легко разбудить. Вследствие этого лекарственное средство Декссимб не подходит пациентам с непереносимостью такого профиля действия, например, тем, кому требуется глубокая седация или с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Вследствие того, что не следует вводить насыщающую дозу лекарственного средства или вводить его болюсно, необходимо использовать альтернативные методы немедленного контроля ажитации или во время проведения процедур, особенно в течение первых часов применения препарата.

При введении дексмедетомидина пациентам с сопутствующей брадикардией следует соблюдать осторожность. Данные о влиянии лекарственного средства у пациентов с частотой сердечных сокращений <60 ограничены, поэтому таким пациентам требуется оказание усиленного ухода. Брадикардия, как правило, не требует лечения, но обычно хорошо купируется введением м-холиноблокаторов и при снижении дозы препарата. Пациенты, занимающиеся спортом и имеющие низкую частоту сердечных сокращений, могут быть особенно чувствительны к отрицательному хронотропному эффекту агонистов α₂-адренорецепторов; были описаны случаи остановки синусового узла.

У пациентов с сопутствующей артериальной гипотензией (особенно рефрактерной к вазоконстрикторам), в том числе хронической, гиповолемией или сниженным функциональным резервом, как пациенты с тяжелой желудочковой дисфункцией и пациенты пожилого возраста, гипотензивный эффект препарата Дексмедетомидина гидрохлорид может быть более выраженным, это требует особого ухода за такими пациентами (см. раздел «Противопоказания»). Снижение артериального давления, как правило, не требует особых мер, но при необходимости следует быть готовым к снижению дозы, введению средств для восполнения объема циркулирующей крови и (или) вазоконстрикторов.

У пациентов с поражением периферической автономной нервной системы (например, вследствие травмы спинного мозга) гемодинамические эффекты после введения лекарственного средства Декссимб могут быть более выраженными и требовать особого контроля.

При введении нагрузочной дозы дексмедетомидина наблюдалось транзиторное повышение артериального давления с одновременным периферическим вазоконстрикторным эффектом, поэтому введение нагрузочной дозы не рекомендуется.

Лечение повышенного артериального давления, как правило, не требуется, однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введения препарата.

Очаговая вазонстрикция при повышенной концентрации дексмедетомидина может иметь большее значение у пациентов с ишемической болезнью сердца или тяжелыми цереброваскулярными заболевания следует установить пристальное наблюдение. У ишемии миокарда или головного мозга следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата или отмены его введения.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидина с лекарственными средствами, обладающими седативным эффектом или влияющими на сердечно-сосудистую систему, вследствие возможного аддитивного эффекта.

У некоторых пациентов, получающих лекарственное средстве Декссимб, наблюдалось легкое пробуждение, и они быстро приходили в сознание после стимуляции. При отсутствии других клинических симптомов данный признак изолированно не должен рассматриваться как неэффективность препарата.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность, так как избыточное введение препарата, как результат сниженного клиренса дексмедетомидина, может привести к повышению риска побочных реакций и чрезмерной седации.

Лекарственное средство Декссимб, по всей вероятности, не подавляет судорожную активность, и поэтому не должен применяться в монотерапии при эпилептическом статусе.

Опыт применения лекарственного средства Декссимб при таких тяжелых неврологических состояниях, как травма головы и послеоперационный период, после нейрохирургических операций ограничен, поэтому он должен применяться при таких состояниях £ осторожностью, особенно при необходимости глубокой седации. При выборе терапии следует учитывать, что Декссимб снижает церебральный кровоток и внутричерепное давление.

При резкой отмене агонистов α₂-адренорецепторов после длительного их применения в редких случаях возникал синдром «отмены». При развитии ажитации и повышения артериального давления сразу после отмены дексмедетомидина следует учитывать возможность возникновения данного состояния.

Безопасность применения дексмедетомидина у лиц, склонных к злокачественной гипертермии, не установлена, поэтому применение лекарственного средства Декссимб при этом состоянии не рекомендуется. При развитии устойчивой необъяснимой лихорадки следует прекратить применение лекарственного средства Декссимб.

После разведения. Продемонстрирована физическая и химическая стабильность во время применения препарата в течение 24 часов при температуре 25 °C.

С микробиологической точки зрения этот продукт следует применять немедленно. Если не применить его немедленно, срок хранения и условия хранения во время применения являются ответственностью пользователя и обычно не превышают 24 часа при температуре от 2°С до 8 °C, исключением случаев, когда разведение происходить- контролируемых и валидированных асептических условиях.

Данные о применении дексмедетомидина у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен. Лекарственное средство не должно применяться в период беременности, за исключением случаев, когда это явно необходимо. На период лечения прекращают кормление грудью.

Лекарственное средство показано для применения только в условиях стационара.

Исследования лекарственных взаимодействий проводились только у взрослых. Одновременное применение дексмедетомидина с анестетиками, седативными, снотворными средствами и наркотическими анальгетиками, скорее всего, будет приводить к усилению их эффекта. Данное предположение подтверждено исследованиями с изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом.

Фармакокинетических взаимодействий между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом не выявлено. Однако вследствие возможных фармакодинамических взаимодействий при применении таких средств в комбинации с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или одновременно применяемых средств для анестезии, седативных, снотворных средств или наркотических анальгетиков.

В исследованиях на микросомах печенр человека изучалась способность дексмедетомидина ингибировать цитохром Р450, включая изофермент CYP2B6. Согласно исследованиям in vitro существует потенциальная возможность взаимодействия между дексмедетомидином и субстратами (главным образом изофермента CYP2B6) in vivo.

По результатам исследований in vitro дексмедетомидин способен индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4, поэтому такая возможность in vivo не исключена. Клиническая значимость неизвестна.

У пациентов, принимающих лекарственные средства, вызывающие снижение артериального давления и брадикардию, например, β-адреноблокаторы, следует учитывать возможность усиления указанных эффектов (однако дополнительное усиление этих эффектов в исследовании с эсмололом было умеренным).

В защищенном от влаги месте, при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте!

2 года

Не применять по истечении срока годности

По рецепту

Производитель

Gland Pharma Limited, Индия

D. Р. Pally, Dundigal Post, Hyderabad - 500 043, Индия.