Дексмед : инструкция по применению

1 мл содержит:

действующее вещество: дексметомидина (в виде дексметомидина гидрохлорида) - 100,0 мкг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, гидроксид натрия или кислота хлористоводородная для доведения pH до 4,5-5,0, вода для инъекций.

Прозрачный бесцветный раствор.

Психолептики. Другие снотворные и седативные средства.

Код ATX N05CM18.

Фармакодинамика: Дексмедетомидин является высокоселективным агонистом альфа-2-рецептора с широким спектром фармакологических свойств. Он имеет сильный симпатолитический эффект благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативные эффекты обусловлены сниженным возбуждением голубого пятна, основного норадренергического ядра, которое находится в стволе мозга. Дексмедетомидин оказывает анестезирующее и умеренное обезболивающее действие. Влияние на сердечно-сосудистую систему зависит от дозы; при более низких скоростях инфузии доминирует центральное действие, которое приводи: к снижению частоты сердцебиения и артериального давления. При более высоких дозах преобладают периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышенно системного сосудистого сопротивления и артериального давления, в то время как брадикардический эффект становится более выраженным. Дексмедетомидин практически не оказывает угнетающего действия на дыхательную систему при использовании в качестве монотерапии у здоровых пациентов.

Фармакокинетика.

Распределение.

Фармакокинетику дексмедетомидина оценивали после кратковременного внутривенного применения здоровым добровольцам и после долговременной инфузии пациентам в отделении интенсивной терапии. Дексмедетомидин демонстрирует 2-направлевную модель распределения. У здоровых добровольцев он демонстрирует быструю фазу распределения с центральным оцениваемым периодом полураспределения (t_1/2α) приблизительно 6 минут. Оцениваемый терминальный период полувыведения (t_½) составляет приблизительно 2,1 (±0,43) часа, а оцениваемый равновесный объем распределения (Vss) - приблизительно 91 (±25,5) литр. Оцениваемая величина плазменного клиренса (С1) составляет приблизительно 39 (±9,9) л/час. Средняя масса тела, которая ассоциировалась с этими оценками Vss и С1, была равна 69 кг. Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина подобна у пациентов отделений интенсивной терапии после инфузии >24 час. Оцениваемые фармакокинетические параметры следующие: t_½ - приблизительно 1,5 часа, Vss - приблизительно 93 литра и C1 - приблизительно 43 л/час. Фармакокинетика дексмедетомидина является линейной в пределах доз 0,2 -1,4 мкг/кг/час, он не кумулируется при лечении, которое длится на протяжении периода до 14 дней. Дексмедетомидин на 94 % связывается с белками плазмы. Связывание с белками плазмы является постоянным в пределах концентрации 0,85-85 нг/мл. Дексметомидин связывается с человеческим сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином, причем сывороточный альбумин является основным белком связывания дексмедетомидина в плазме.

Биотрансформация и выведение.

Дексмедетомидин обширно метаболизируется печенью. Существует три типа начальных метаболических реакций: прямая N-глюкуронидация, прямое N-метилирование и окисление, катализированные цитохромом Р450. Метаболитами дексмедетомидина, циркулирующими в наибольшем количестве, есть два изомерных N-глюкур онида, один из которых образовывается путем окисления имидазольного кольца, а другой является продуктом таких последовательных процессов: N-метилирования, гидроксилирования метиловой группы и О-глюкуронидации. Имеющиеся данные свидетельствуют, что образование окисленных метаболитов опосредуется CYP формами (CYI2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты имеют незначительную фармакологическую активность.

После внутривенного применения радиомаркированного дексмедетомидина через девять дней в среднем 95% радиоактивности обнаруживалось в моче и 4% - в фекалиях. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, которые вместе составляют приблизительно 34% дозы, и N-метилированный О-глюкуронид, который равен 14,51% дозы. Второстепенные метаболиты карбоновой кислоты, 3-гидрокси и О-глюкуронидные метаболиты отдельно составляют 1,11-7,66 % дозы. Менее 1% неизмененного исходного вещества оказывалось в моче. Приблизительно 28% метаболитов, обнаруженных в моче, являются неидентифицированными полярными метаболитами.

Не наблюдалось существенного фармакокинетического различия в зависимости от пола или возраста пациента.

Связывание дексмедетомидина с белками плазмы является сниженным у лиц с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Средний процент несвязанного дексмедетомидина в плазме составлял от 8,5% у здоровых добровольцев до 17,9% у больных с тяжелым нарушением функции печени. Субъекты с разной степенью нарушений функции печени (класс А, В или С по шкале Child-Pugh) имели пониженный печеночный клиренс дексмедетомидина и удлиненный период полувыведения из плазмы (t_½). Средняя величина клиренса у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени составляла 74%, 64% и 53% таковой у здоровых добровольцев соответственно. Средний t_½ у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени увеличивался до 3,9, 5,4 и 7,4 часа соответственно. Хотя дексмедетомидин применяют до наступления эффекта, может быть необходимым рассмотреть целесообразность снижения начальной/поддерживающей дозы для пациенте в с нарушением функции печени в зависимости от степени нарушения и клинического ответа.

Фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) является неизмененной.

Данные по детям от новорожденных (28 - 44 недель беременности) до 17 лет ограничены. Период полувыведения дексмедетомидина у детей (от 1 месяца до 17 лет) выглядит примерно так же, как у взрослых, но у новорожденных (до 1 месяца) он выше. В возрастных группах от 1 месяца до 6 лет клиренс плазмы с поправкой на массу тела оказался выше, но у детей более старшего возраста уменьшался. Клиренс плазмы с поправкой на массу тела у новорожденных (в возрасте до 1 месяца) оказался ниже (0,9 л / ч/кг), чем в старших возрастных группах из-за незрелости. Доступные данные приведены в следующей таблице;

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные не показывают особой опасности для человека, основанной на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности однократной и многократной дозы и генотоксичности.

В исследованиях репродуктивной токсичности дексмедетомидин не оказывал влияния на фертильность самцов или самок у крыс, а тератогенных эффектов у крыс и кроликов не наблюдалось. В исследованиях на кроликах внутривенное введение максимальной дозы, 96 мкг/кг/день, вызывало воздействия, подобные тем, которые наблюдаются клинически. У крыс подкожное введение в максимальной дозе 200 мкг / кг / сут вызывало увеличение эмбриофетальной гибели и снижение массы тела плода. Эти эффекты были связаны с явной материнской токсичностью. Снижение массы тела плода отмечалось также при исследовании фертильности крыс в дозе 18 мкг/кг/сутки и сопровождалось отсроченной окостенением в дозе 54 мкг/кг/сутки. Наблюдаемые уровни воздействия на крысу ниже клинического диапазона воздействия.

Седация у взрослых пациентов, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения- седации Ричмонда (RASS)).

Для седации неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время диагностических или хирургических процедур, требующих седации, т.е. процедурной/бодрствующей седации.

Повышенная чувствительность к дексмедетомидину или к какому-либо из вспомогательных компонентов препарата.

Атриовентрикулярная блокада II-III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма).

Неконтролируемая артериальная гипотензия.

Острая цереброваскулярная патология.

Исследования лекарственных взаимодействий проводились только на взрослых пациентах. Одновременное применение дексмедетомидина с анестетиками, седативными, снотворными средствами и опиоидами может привести к усилению их эффекта, что подтверждено исследованиями с изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом.

Фармакокинетических взаимодействий между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом не выявлено. Однако вследствие возможных фармакодинамических взаимодействий при применении таких средств в комбинации с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или сопутствующего анестетика, седативного, снотворного средства или опиоида.

В исследованиях на микросомах печени человека изучалась способность дексмедетомидина ингибировать цитохром Р450, включая изофермент CYP2B6. Согласно исследованиям in vitro существует потенциальная возможность взаимодействия между дексмедетомидином и субстратами (главным образом изофермента CYP2B6 in vivo.

Индуцирование дексмедетомидина изоферментами CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4 наблюдалось in vitro, поэтому не исключена вероятность такого взаимодействия in vivo.

У пациентов, принимающих лекарственные средства, вызывающие снижение артериального давления и брадикардии, например β-адреноблокаторы, следует учитывать возможность усиления указанных эффектов (однако дополнительные эффекты в исследовании взаимодействия с применением эсмолола были умеренными).

Дексмед предназначен для применения в госпитальных условиях (в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации), его применение в других условиях не рекомендуется. Во время инфузии препарата должен осуществляться непрерывный мониторинг сердечной деятельности. У неинтубированных пациентов должен осуществляться мониторинг дыхания в связи с риском угнетения дыхания и в некоторых случаях - развития апноэ.

Общие предостережения

Вследствие того, что не следует вводить насыщающую дозу препарата или вводить его болюсно, необходимо использовать альтернативные методы немедленного контроля ажитации во время проведения процедур, особенно в течение первых часов применения препарата.

У некоторых пациентов, получающих Дексмед, наблюдалось легкое пробуждение и они быстро приходили в сознание после стимуляции. При отсутствии других клинических симптомов данный признак отдельно не должен рассматриваться как неэффективность препарата.

Дексмед не должен применяться в качестве средства индукции интубации или для обеспечения седации при применении миорелаксантов.

Дексмед, по всей вероятности, не подавляет судорожную активность и поэтэму не должен применяться в монотерапии при эпилептическом статусе.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидина с лекарственными средствами, обладающими седативным эффектом или влияющими на сердечно-сосудистую систему, вследствие возможного аддитивного эффекта.

Влияние на сердце и сосуды; предостережения

Дексмед снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление (центральное симпатолитическое действие), но в более высоких концентрациях вызывает периферическую вазоконстрикцию, приводящую к повышению артериального давления. Обычно Дексмед не вызывает глубокую седацию, поэтому пациентов можно легко разбудить. Вследствие этого Дексмед не подходит пациентам с непереносимостью такого профиля действия, например тем, кому требуется глубокая седация, или пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.

При введении дексмедетомидина пациентам с сопутствующей брадикардией следует соблюдать осторожность. Данные о влиянии препарата на пациентов с частотой сердечных сокращений < 60 ограничены, поэтому таким пациентам требуется усиленное наблюдение. Брадикардия, как правило, не требует лечения, но обычно хорошо купируется введением м- холиноблокаторов и снижением дозы препарата. Пациенты, занимающиеся спортом и имеющие низкую частоту сердечных сокращений, могут быть особенно чувствительны к отрицательному хронотропному эффекту агонистов альфа-2-рецепторов; были описаны случаи остановки синусового узла.

У пациентов с сопутствующей артериальной гипотензией (особенно рефрактерной к вазоконстрикторам), в том числе хронической, гиповолемией или сниженным функциональным резервом, как то пациенты с тяжелой желудочковой дисфункцией и пациенты пожилого возраста, гипотензивный эффект препарата Дексмед может быть более выраженным, это требует особого ухода за такими пациентами. Снижение артериального давления, как правило, не требует особых мер, но при необходимости следует быть готовым к снижению дозы, введению средств для восполнения объема циркулирующей крови и/или вазоконстрикторов.

У пациентов с поражением периферической автономной нервной системы (например, вследствие травмы спинного мозга) гемодинамические эффекты после введения препарата Дексмед могут быть более выраженными и требовать особого ухода за пациентом.

При введении нагрузочной дозы дексмедетомидина наблюдалось транзиторное повышение артериального давления с одновременным периферическим вазоконстрикторным эффектом, поэтому введение нагрузочной дозы не рекомендуется.

Лечение повышенного артериального давления, как правило, не требуется, однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введения препарата.

Очаговая вазоконстрикция при повышенной концентрации может иметь большее значение у пациентов с ишемической болезнью сердца или тяжелыми цереброваскулярными заболеваниями, за такими пациентами следует установить пристальное наблюдение. У пациентов с признаками ишемии миокарда или головного мозга следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата или отмены его введения.

Пациенты с нарушением функции печени

Относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность, поскольку в результате сниженного клиренса дексмедетомидина избыточное введение препарата может привести к повышению риска побочных реакций и чрезмерной седации.

Пациенты с неврологическими расстройствами

Опыт применения препарата Дексмед при таких тяжелых неврологических состояниях, как травма головы и послеоперационный период после нейрохирургических операций, ограничен, поэтому он должен применяться при таких состояниях с осторожностью, особенно при необходимости глубокой седации. При выборе терапии следует учитывать, что Дексмед снижает церебральный кровоток и внутричерепное давление.

Другие предостережения

При резкой отмене агонистов альфа-2-рецепторов после длительного их применения в редких случаях возникал синдром отмены. При развитии ажитации и повышении артериального давления сразу после отмены дексмедетомидина следует учитывать возможность возникновения данного состояния.

Безопасность применения дексмедетомидина пациентам, склонным к злокачественной гипертермии, не установлена, поэтому применение препарата при этом состоянии не рекомендуется. При развитии устойчивой лихорадки невыясненной этиологии следует прекратить применение препарата Дексмед.

Данные о применении дексмедетомидина беременным ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность дексмедетомидина. Дексмед не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда для лечения женщины необходимо применить дексмедетомидин.

Дексмедетомидин выделяется с грудным молоком, однако его уровень в грудном молоке будет ниже предела обнаружения через 24 часа после прекращения лечения. Риск для детей не может быть исключен. Необходимо принять решение о том, следует ли прекратить грудное вскармливание или прекратить терапию дексмедетомидином, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

В исследовании оценки влияния на репродуктивную способность на крысах дексмедетомидин не оказывал влияния на фертильность мужчин или женщин. Нет данных о влиянии на репродуктивность у человека.

Учитывая состояние пациента, при котором назначают препарат, нельзя ожидать, что пациент будет способен управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Только для госпитального применения. Дексмед должен применяться специалистами, имеющими опыт лечения пациентов в условиях интенсивной терапии.

Дозировка для взрослых

Пациентов, которым уже проведена интубация и которые находятся в состоянии седации, можно переводить на Дексмед с начальной скоростью инфузий 0,7 мкг/кг/час. которую можно постепенно корректировать в пределах дозы 0,2-1,4 мкг/кг/час для достижения желаемого уровня седации. Для ослабленных пациентов следует рассмотреть целесообразность применения самой низкой начальной скорости инфузий. Следует отметить, что дексмедетомидин является очень сильнодействующим, следовательно, скорость инфузии указывается на один час. После коррекции дозы в течение одного часа может не достигаться целевая глубина седации.

Не следует превышать максимальную дозировку препарата в 1,4 мкг/кг/час. Пациенты, не достигающие должного уровня седации при максимальной дозировке дексмедетомидина, должны быть переведены на альтернативный седативный препарат.

Введение насыщающей дозы препарата не рекомендуется, так как при этом повышается частота нежелательных лекарственных реакций. При необходимости, могут применяться пропофол или мидазолам, до тех пор, пока не будет установлен клинический эффект дексмедетомидина.

Обычно ударная доза насыщения не требуется. Пациентам, которым необходимо более быстрое начало седации, можно сначала вводить нагрузочную инфузию 0,5-1 мкг/кг в течение 20 минут, то есть начальную инфузию 1,5-3 мкг/кг/час в течение 20 минут Скорость начальной инфузии после нагрузочной инфузии составляет 0,4 мкг/кг/час, которую в последствии можно корректировать.

Пациенты пожилого возраста.

Для пожилых пациентов коррекция дозы обычно не требуется. Пожилые пациенты, скорее всего, имеют повышенный риск развития гипотонии, но ограниченные данные, доступные из процедурной седации, не дают повода говорить о четкой зависимости от дозы.

Нарушение функции почек.

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы обычно не требуется.

Нарушение функции печени.

Дексмед метаболизируется в печени, поэтому его следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени. Следует рассмотреть целесообразность применения сниженной поддерживающей дозы.

Длительность курса.

Опыт применения дексмедетомидина в течение более 14 дней отсутствует. При применении препарата более 14 дней необходимо регулярно оценивать состояние пациента.

Дексмед должны вводить лица, которые имеют опыт лечения пациентов, требующих интенсивной терапии. Дексмед должен вводиться только после разведения в виде внутривенных инфузий с помощью специального оборудования.

Каждая ампула препарата предназначена только для одного пациента.

Приготовление раствора

Перед применением Дексмед можно разбавлять в 5 % растворе глюкозы, растворе Рингера, маннитоле или 0,9 % растворе натрия хлорида для достижения желаемой концентрации. Ниже представлена таблица ниже приведены объемы, необходимые для достижения требуемого объема инфузионной среды.

В случае, если требуемая концентрация составляет 4 мкг/мл

3 случае если требуемая концентрация составляет 8 мкг/мл

Приготовленный раствор следует осторожно встряхнуть для полного смешения его компонентов.

До введения раствор необходимо визуально проверить на наличие на наличие посторонних частиц или изменение цвета.

Дексмед совместим со следующими внутривенными жидкостями и препаратами: лактатный раствор Рингера, 5% раствор глюкозы, 0,9% раствор натрия хлорида, 20 % маннитол, тиопентал натрия, этомидат, векурония бромид, панкурония бромид, сукцинилхолин, атракурия бесилат, мивакурия хлорид, рокурония бромид, гликопир злата бромид, фенилэфрина гидрохлорид, атропина сульфат, допамин, норадреналин, добутамин, мидазолам, морфина сульфат, фентанила цитрат и заменитель плазмы.

Дети

Безопасность и эффективность применения в педиатрической практике для детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, поэтому детям не назначают.

Симптомы

В рамках клинических и постмаркетинговых исследований сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина. Согласно имеющимся данным скорость введения в таких случаях достигала 60 мкг/кг/час в течение 36 минут и 30 мкг/кг/час - в течение 15 минут у 20-месячного ребенка и у взрослого соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями вследствие передозировки в этих случаях были брадикардия, артериальная гипотензия, чрезмерная седация, сонливость и остановка сердца.

Помощь при передозировке

В случае передозировки с клиническими симптомами, введение Дексмеда следует уменьшить или прекратить. Ожидаемые эффекты являются, главным образом, сердечно-сосудистыми и должны купироваться согласно клиническим показаниям. При высоких концентрациях повышение артериального давления может преобладать над его снижением. В клинических исследованиях остановка синусового узла разрешалась самостоятельно или в ответ на введение атропина или гликопирролата. В отдельных случаях тяжелой передозировки, сопровождавшейся остановкой сердца, требовалось проведение реанимационных мероприятий.

Суммарный профиль безопасности.

Седация взрослых пациентов в отделении интенсивной терапии.

Наиболее частыми сообщаемыми нежелательными лекарственными реакциями в ответ на введение дексмедетомидина являются снижение или повышение артериального давления и брадикардия, возникающие соответственно приблизительно у 25, 15 и 13% пациентов. Снижение артериального давления и брадикардия также являлись наиболее частыми обусловленными дексмедетомидином серьезными нежелательными реакциями, возникавшими соответственно у 1,7 и 0,9% рандомизированных пациентов отделения интенсивной терапии.

Процедуральная пробуждающая седация.

Наиболее частые сообщаемые побочные реакции с дексмедетомидином пр 1 процедурной седации:

-     гипотония (55% в группе дексмедетомидина против 30% в группе плацебо, получающих мидазолам и фентанил)

-     Угнетение дыхания (38% в группе дексмедетомидина против 35% в группе плацебо, получающих мидазолам и фентанил)

-     Брадикардия (14% в группе дексмедетомидина против 4% в группе плацебо), получающих спасательный мидазолам и фентанил)

Перечень побочных реакция

Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны метаболизма и питания.

Часто: гипергликемия, гипогликемия

Нечасто: метаболический ацидоз, гипоальбуминемия

Психические расстройства

Часто: ажитация

Нечасто: галлюцинации

Со стороны сердца

Очень часто: брадикардия*

Часто: ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия.

Нечасто: атриовентрикулярная блокада I степени, уменьшение минутного объема сердца

Со стороны сосудов

Очень часто: гипотензия*, гипертензия*

Со стороны дыхательной системы

Часто: угнетение дыхания

Нечасто: диспноэ, апноэ

Со стороны пищеварительной системы

Часто: тошнота, рвота, сухость во рту

Нечасто: вздутие живота

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: синдром отмены, гипертермия

Нечасто: неэффективность препарата, жажда

Описание отдельных побочных реакций.

У относительно здоровых пациентов, которые не находились в отделения интенсивной терапии, при применении Дексмеда брадикардия иногда приводила к прекращению активности синусового узла или к синусовой паузе. Симптомы устранялись после поднятия нижних конечностей и применения антихолинергических средств, таких как атропин или гликопирролат. В отдельных случаях брадикардия прогрессировала до периодов асистолии у пациентов, которые ранее страдали брадикардией.

Артериальная гипертония ассоциировалась с применением нагрузочной дозы. Эту реакцию можно уменьшить, избегая нагрузочной дозы или понижая скорость инфузии, или уменьшая размер нагрузочной дозы.

Педиатрические пациенты.

При длительности введения до 24 часов у пациентов старше 1 месяца, преимущественно послеоперационных, находящихся в отделении интенсивной терапии, препарат демонстрирует профиль безопасности, сходный с профилем безопасности у взрослых. Данные у новорожденных (родившихся в сроки от 28 до 44 недель внутриутробного развития) ограничены, также и пределами поддерживающей дозы < 0,2 мкг/кг/час. В публикациях описан единичный случай гипотермической брадикардии у новорожденного.

Несовместимость

Применяют только перечисленные в разделе «Способ применения и дозы» растворители.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

После разведения

Продемонстрирована физическая и химическая стабильность во время применения в течение 24 часов при температуре 25 °C.

С микробиологической точки зрения этот препарат следует применять немедленно. Если разведенный препарат не вводят сразу после его приготовления, срок хранения и условия хранения во время применения являются ответственностью пользователя и обычно не превышают 24 часов при температуре от 2 °C до 8 °C, за исключением случаев, когда разведение происходит в контролируемых и валидированных асептических условиях.

3 года.

По 2 мл лекарственного средства в ампуле, по 1 ампуле в картонной коробке.

По рецепту.

Производитель

«Темис Медикаре Лимитед», Индия, упаковано ЗАО «Фарматех», по заказу ТУП «Медицинская Ресурсная Компания», Республика Беларусь.