Даптомицин-ТФ : инструкция по применению

Лиофилизированная плотная масса или порошок от светло-желтого до светло-коричневого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачный раствор от светло-желтого до светло-коричневого цвета.

Состав на 1 флакон

Активное вещество:

Даптомицин - 500 мг.

Вспомогательное вещество: натрия гидроксид - для доведения pH до 4,5-5,0.

Антибактериальные средства для системного применения. Прочие антибактериальные средства.

Код ATX J01XX09.

Фармакодинамика

Механизм действия

Даптомицин является циклическим липопептидным антибиотиком природного происхождения, активным только в отношении грамположительных бактерий.

Даптомицин в присутствии ионов кальция связывается с клеточной мембраной бактериальной клетки, (как в фазе роста, так и в стационарной фазе), вызывая ее деполяризацию, приводя к быстрому ингибированию синтеза белка, ДНК и РНК с последующей гибелью клетки с незначительным лизисом.

Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики (ФК/ФД)

Даптомицин проявляет быструю, зависящую от концентрации бактерицидную активность против грамположительных организмов in vitro и in vivo на животных моделях. В моделях на животных при однократном применении (в дозе эквивалентной 4 мг/кг и бмг/кг 1 раз/сут у человека) соотношения AUC/МИК и С_mах/МИК коррелировали с эффективностью и прогнозируемым бактерицидным действием in vivo.

Механизм резистентности

Сообщалось о штаммах с пониженной чувствительностью к даптомицину, особенно при лечении пациентов с трудно поддающимися лечению инфекциями и/или после длительного применения даптомицина. В частности, были получены сообщения о неэффективности терапии у пациентов с инфекцией, вызванной Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis или Enterococcus faecium (включая пациентов с бактериемией), что было обусловлено появлением во время терапии микроорганизмов с пониженной чувствительностью или полной резистентностью к даптомицину. Механизм резистентности к даптомицину окончательно не выяснен.

Пограничные концентрации

Значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), установленные Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST) для стафилококков и стрептококков (за исключением Streptococcus pneumoniae), составляют ≤1 мг/л для чувствительных микроорганизмов и >1 мг/л для резистентных микроорганизмов.

Чувствительность

Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьироваться в разных географических регионах и в разное время, поэтому рекомендуется иметь локальную информацию по резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Если структура местной резистентности такова, что применение конкретного лекарственного средства, по крайней мере, при некоторых типах инфекции вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Даптомицин активен в отношении следующих микроорганизмов: Staphylococcus aureus¹, Staphylococcus haemolyticus, коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus agalactiae¹, Streptococcus dysgalactiae подвид equisimilis¹, Streptococcus pyogenes¹, стрептококки группы G, Clostridiumperfringens, Peptostreptococcus spp.

Природной резистентностью к даптомицину обладают все грамотрицательные микроорганизмы.

¹Виды с доказанной чувствительностью к даптомицину по результатам клинических исследований

Клиническая эффективность у взрослых

В двух клинических исследованиях при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей (оИКМТ) 36% пациентов, получавших лечение даптомицином, удовлетворяли критериям синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). Наиболее частым типом инфекции, в отношении которой проводилась терапия, была раневая инфекция (38% пациентов), у 21% пациентов отмечались крупные абсцессы. При принятии решения о применении даптомицина необходимо учитывать эти ограничения, связанные с выборкой пациентов, получавших лечение.

В открытом рандомизированном контролируемом исследовании с участием 235 взрослых пациентов с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus (БСА) (т.е. не менее одного положительного результата бактериального посева крови на Staphylococcus aureus до приема первой дозы лекарственного средства), 19 из 120 пациентов, получавших даптомицин, удовлетворяли критериям наличия инфекционного эндокардита с поражением правых отделов сердца (ИЭП). У 11 из этих 19 пациентов инфекция была вызвана метициллин-чувствительными Staphylococcus aureus, а у 8 пациентов - метициллин-резистентными Staphylococcus aureus (MRSA).

Показатели успешности терапии в данной выборке пациентов с НЭП представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Неэффективность терапии в результате персистирования или рецидивирования инфекции, вызванной Staphylococcus aureus, наблюдалась у 19 из 120 (15,8%) пациентов, получавших лечение даптомицином, у 9 из 53 (16,7%) пациентов, получавших лечение ванкомицином, и у 2 из 62 (3,2%) пациентов, получавших лечение антистафилококковыми полусинтетическими пенициллинами. Среди этих случаев неэффективности терапии у 6 пациентов, получавших лечение даптомицином, и у одного пациента, получавшего лечение ванкомицином, была инфекция Staphylococcus aureus, для которой наблюдался рост МИК на фоне терапии даптомицином или после нее (см. выше Механизм резистентности). У большинства пациентов с неэффективностью терапии из-за персистирования или рецидива инфекции, вызванной Staphylococcus aureus, имела место инфекция глубоких тканей, для которой не проводилось необходимое хирургическое лечение.

Клиническая эффективность у детей

Безопасность и эффективность даптомицина были оценены у детей в возрасте от 1 до 17 лет (исследование DAP-PEDS-07-03) с оИКМТ. Пациенты включались поэтапно в следующих возрастных группах и получали дозы в зависимости от возраста один раз в день до 14 дней, следующим образом:

- возрастная группа 1 (n=113): от 12 до 17 лет, получавшие даптомицин в дозах 5 мг/кг или препарат стандартного лечения;

- возрастная группа 2 (n=113): от 7 до 11 лет, получавших даптомицин в дозах 7 мг/кг или препарат стандартного лечения;

- возрастная группа 3 (n=125): от 2 до 6 лет, получавших даптомицин в дозах 9 мг/кг или препарат стандартного лечения;

- возрастная группа 4 (n=45): от 1 до <2 лет, получавших даптомицин в дозах 10 мг/кг или препарат стандартного лечения.

Первичной целью исследования DAP-PEDS-07-03 была оценка безопасности лечения. Вторичные цели включали оценку эффективности внутривенного введения возраст-зависимых доз даптомицина по сравнению с препаратом стандартного лечения. Ключевой конечной точкой эффективности был клинический результат, основанный на оценке клинического ответа по обезличенным данным на визите оценки излечения. Всего в исследовании приняло участие 389 пациентов, в том числе 256 пациентов, получавших даптомицин, и 133 пациента, получавших препарат стандартного лечения. Во всех популяциях показатели клинического успеха были сопоставимы между группами лечения даптомицином и препаратом стандартного лечения, что подтверждает первичный анализ эффективности в популяции с назначенным лечением (ITT).

Таблица 2. Обзор результатов клинического ответа на визите оценки излечения

Общий уровень терапевтического ответа также был сходен для групп лечения даптомицином и препаратом стандартного лечения для инфекций, вызванных метициллин-резистентным Staphylococcus aureus (MRSA), метициллин-чувствительным Staphylococcus aureus (MSSA) и Streptococcus pyogenes (см. таблицу 3); частота ответа для данных патогенов составила >94% для обеих групп лечения.

Таблица 3. Обзор данных терапевтического ответа по типу исходного патогена (популяция, поддающаяся микробиологической оценке)

¹Участники, достигшие клинического успеха (клинический ответ «излечение» или «улучшение») и микробиологического успеха (ответ на уровне патогена «искоренен» или «предположительно искоренен»), классифицируются как общий терапевтический успех.

Безопасность и эффективность даптомицина были оценены у детей в возрасте от 1 до 17 лет (исследование DAP-PEDBAC-11-02) с БСА. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в следующих возрастных группах и получали дозы в зависимости от возраста один раз в день до 42 дней следующим образом:

- возрастная группа 1 (n=21): от 12 до 17 лет, получавшие даптомицин в дозах 7 мг/кг или препарат стандартного лечения;

- возрастная группа 2 (n=28): от 7 до 11 лет, получавших даптомицин в дозах 9 мг/кг или препарат стандартного лечения;

- возрастная группа 3 (n=32): от 1 до 6 лет, получавших даптомицин в дозах 12 мг/кг или препарат стандартного лечения.

Первичной целью исследования DAP-PEDBAC-11-02 была оценка безопасности внутривенного введения даптомицина по сравнению с антибактериальными препаратами для стандартного лечения. Вторичные цели включали клинический результат, основанный на слепой оценке клинического ответа (успех [излечение, улучшение], неудача или невозможность оценки) на визите оценки излечения, а также микробиологический ответ (успех, неудача или невозможность оценки) на основе оценки уровня исходного инфекционного патогена на визите оценки излечения.

В общей сложности в исследовании принял участие 81 человек, в том числе 55 пациентов, получавших даптомицин, и 26 пациентов, получавших препарат стандартного лечения. В исследование не включались пациенты в возрасте от 1 до 2 лет. Во всех тестируемых популяциях показатели клинического успеха были сопоставимы между группами, получавшими даптомицин и препарат стандартного лечения.

Таблица 4. Обзор данных слепой оценки клинического ответа на визите оценки излечения

Таблица 5. Микробиологические результаты на визите оценки излечения для групп лечения даптомицином и препаратом стандартного лечения инфекций, вызванных MRSА и MSSA (микробиологически модифицированная IТТ-популяция)

Фармакокинетика

Всасывание

У здоровых добровольцев фармакокинетика даптомицина, в целом, имеет линейный характер и зависит от времени в диапазоне доз 4-12 мг/кг при введении 1 раз в сутки путем 30-минутной внутривенной инфузии в течение до 14 суток. Равновесные концентрации достигаются после введения третьей суточной дозы.

Даптомицин при введении путем 2-минутной внутривенной инъекции также демонстрировал дозозависимую фармакокинетику в диапазоне одобренных терапевтических доз 4-6 мг/кг. У здоровых добровольцев при введении даптомицина путем 30-минутной инфузии и путем 2-минутной инъекции достигались сравнимые показатели экспозиции лекарственного средства (показатели AUC и С_mах).

Исследования на животных показали, что при пероральном приеме значимого всасывания даптомицина не происходит.

Распределение

Объем распределения даптомицина в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев составлял около 0,1 л/кг и не зависел от величины дозы. Исследования распределения в тканях на крысах показали, что при однократном и многократном введении даптомицин лишь минимально проникает через гематоэнцефалический барьер и через плацентарный барьер. Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы крови человека независимым от концентрации образом. У получавших даптомицин взрослых здоровых добровольцев, а также у взрослых пациентов средняя величина связывания с белками составляла 90%, что также наблюдалось и у пациентов с нарушением функции почек.

Метаболизм

В исследованиях in vitro было показано, что даптомицин не метаболизируется с участием микросом печени человека. Исследования in vitro с гепатоцитами человека показали, что даптомицин не ингибирует и не индуцирует активность следующих изоформ ферментов системы цитохрома Р450: 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4. Маловероятно, что даптомицин будет ингибировать или индуцировать метаболизм лекарственных средств, метаболизируемых с участием ферментов системы Р450.

После инфузии 14С-даптомицина здоровым взрослым добровольцам радиоактивность плазмы крови была схожей с концентрацией, определенной в микробиологических исследованиях. При оценке разницы между суммарными концентрациями радиоактивных изотопов и микробиологически активными концентрациями радиоактивных элементов в моче были обнаружены неактивные метаболиты. В отдельном исследовании в плазме крови метаболитов обнаружено не было, а в моче были обнаружены минимальные количества трех окислительных метаболитов и одного неустановленного компонента. Место, где происходит метаболизм лекарственного средства, установлено не было.

Выведение

Даптомицин выводится, главным образом, почками. У человека совместное применение пробенецида и даптомицина не оказывает влияния на фармакокинетику даптомицина. Это свидетельствует о том, что даптомицин минимально подвергается активной канальцевой секреции либо не подвергается ей вовсе.

После внутривенного введения плазменный клиренс даптомицина составляет приблизительно 7-9 мл/час/кг, а почечный клиренс - 4-7 мл/час/кг.

В исследовании баланса масс с применением радиоактивно меченых материалов, было установлено, что по показателям суммарной радиоактивности с мочой выводится 78% от введенной дозы, при этом выведение неизмененного даптомицина с мочой составляет примерно 50% от введенной дозы. Около 5% от введенного количества радиоактивно меченного материала выводилось с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После введения однократной внутривенной дозы даптомицина 4 мг/кг путем 30-минутной инфузии у пожилых пациентов (в возрасте ≥75 лет) средний суммарный клиренс даптомицина был приблизительно на 35% ниже, а средний показатель AUC_0-͚ был приблизительно на 58% выше соответствующих показателей у здоровых молодых добровольцев (в возрасте от 18 до 30 лет). Показатели С_mах не отличались. Наблюдаемые различия наиболее вероятно обусловлены естественным снижением функции почек у пожилых лиц.

Возраст сам по себе не является показанием для коррекции дозы данного лекарственного средства. Тем не менее, необходимо оценивать функцию почек, и при выявлении тяжелого нарушения функции почек снижать дозу лекарственного средства.

У пациентов с умеренным ожирением (индекс массы тела 25-40 кг/м²), по сравнению с пациентами без ожирения, системная экспозиция даптомицина, оцениваемая по показателю AUC, была примерно на 28% выше, а у пациентов с тяжелой формой ожирения (индекс массы тела >40 кг/м²) этот показатель был на 42% выше. Тем не менее, наличие ожирения само по себе не является показанием для коррекции дозы.

Клинически значимых различий фармакокинетики даптомицина в зависимости от пола не обнаружено.

После внутривенного введения однократных доз 4 мг/кг или 6 мг/кг даптомицина в течение 30 минут пациентам с различной степенью нарушения функции почек, по мере снижения функции почек (оценивалась по клиренсу креатинина) общий клиренс даптомицина снижался, а его системная экспозиция (AUC) повышалась.

Основываясь на фармакокинетических данных и результатах моделирования, было установлено, что показатель AUC даптомицина в течение первых суток после введения лекарственного средства в дозе 6 мг/кг пациентам на гемодиализе (ГД) или на постоянном перитонеальном амбулаторном диализе (ППАД) был в 2 раза выше соответствующего показателя у пациентов с нормальной функцией почек, которые получали такую же дозу. На вторые сутки после введения лекарственного средства в дозе 6 мг/кг пациентам, находящимся на ГД или ППАД, показатель AUC даптомицина был приблизительно в 1,3 раза выше такового по сравнению с показателем AUC после второго введения дозы 6 мг/кг пациентам с нормальной функцией почек. На основании этих данных пациентам, находящимся на ГД или ППАД, даптомицин рекомендуется вводить один раз в 48 часов в дозе, рекомендуемой для лечения определенного типа инфекции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Режим дозирования даптомицина у детей с почечной недостаточностью не установлен.

У пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (Класс В по классификации печеночной недостаточности Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры даптомицина при его однократном введении в дозе 4 мг/кг не изменяются по сравнению с показателями у здоровых добровольцев, соответствующих по полу, возрасту и массе тела. При назначении даптомицина пациентам с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести необходимость в коррекции дозы отсутствует. Фармакокинетические параметры даптомицина при применении у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучены.

Дети и подростки (1-17 лет)

Фармакокинетика даптомицина у детей была изучена в 3 фармакокинетических исследованиях с однократным применением лекарственного средства. После однократной дозы 4 мг/кг даптомицина общий клиренс, нормализованный по массе и периоду полувыведения даптомицина у подростков (12-17 лет) с инфекциями, вызванными грамположительными бактериями, был сходным с таковым у взрослых. После однократной дозы лекарственного средства 4 мг/кг общий клиренс даптомицина у детей 7-11 лет с инфекциями, вызванными грамположительными бактериями, был выше по сравнению с подростками, при этом период полувыведения был короче. После однократного введения лекарственного средства в дозе 4, 8 или 10 мг/кг общий клиренс и период полувыведения даптомицина у детей в возрасте 2-6 лет были одинаковыми при различных дозах; общий клиренс был выше, а период полувыведения был короче по сравнению с подростками. После введения однократной дозы даптомицина 6 мг/кг общий клиренс и период полувыведения даптомицина у детей в возрасте 13-24 месяцев были сходными с таковыми у детей в возрасте 2-6 лет, получавших лекарственное средство однократно в дозе 4-10 мг/кг. Результаты данных исследований показывают, что экспозиция (AUC) у педиатрических пациентов при применении различных доз даптомицина в целом ниже по сравнению с взрослыми при применении в сопоставимых дозах.

Дети и подростки с оИКМТ

Исследование фазы IV (DAP-PEDS-07-03) было проведено для оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики даптомицина у педиатрических пациентов (от 1 до 17 лет включительно) с оИКМТ, вызванными грамположительными патогенами. После введения нескольких доз воздействие даптомицина было одинаковым для разных возрастных групп после корректировки дозы в зависимости от массы тела и возраста. Уровни даптомицина в плазме, достигнутые с помощью этих доз, соответствовали таковым, достигнутым в исследовании безопасности, эффективности и фармакокинетики даптомицина у взрослых (после дозы 4 мг/кг один раз в день).

Дети и подростки с БСА

Исследование фазы IV (DAP-PEDBAC-11-02) было проведено для оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики даптомицина у детей и подростков (от 1 до 17 лет включительно) с БСА. Данные фармакокинетики даптомицина у пациентов в данном исследовании обобщены в таблице 6. После введения многократных доз концентрация даптомицина в крови была одинаковой у разных возрастных групп после корректировки дозы в зависимости от массы тела и возраста. Концентрация в плазме, достигнутая с помощью этих доз, соответствовала таковой в исследовании эффективности и безопасности даптомицина у взрослых пациентов с БСА (после введения 6 мг/кг один раз в день).

Таблица 6. Среднее значение (стандартное отклонение) фармакокинетических параметров даптомицина у детей и подростков (от 1 до 17 лет) с БСА в исследовании DAP-PEDBAC-11-02

Значения фармакокинетических параметров оценивались с использованием подхода, основанного на модели, с редко собранными фармакокинетическими пробами от отдельных участников исследования.

* Среднее значение (стандартное отклонение) рассчитано для детей в возрасте от 2 до 6 лет, поскольку в исследование не были включены пациенты в возрасте от 1 до 2 лет. Моделирование с использованием популяционной фармакокинетической модели продемонстрировало, что AUCss (площадь под кривой зависимости концентрации от времени в равновесном состоянии) даптомицина у детей в возрасте от 1 до <2 лет, получающих 12 мг/кг один раз в день, сопоставима с таковой у взрослых пациентов, получающих даптомицин в дозе 6 мг/кг один раз в сутки.

Доклинические данные по безопасности

Введение даптомицина было связано с минимальными или незначительными дегенеративными/регенеративными изменениями в скелетной мускулатуре крыс и собак. Микроскопические изменения в скелетной мускулатуре были минимальными (приблизительно 0,05% пораженных мышечных волокон) и при более высоких дозах сопровождались повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК). Фиброза или острого некроза скелетных мышц не наблюдалось. В зависимости от продолжительности исследования все нарушения со стороны мускулатуры, включая микроскопические изменения, были полностью обратимы в течение 1-3 месяцев после прекращения введения лекарственного средства. Не наблюдалось никаких функциональных или патологических изменений в гладкой или сердечной мускулатуре.

Минимальная доза, приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных явлений (LOEL) для миопатии у крыс и собак в 0,8-2,3 раза превышающих терапевтические дозы для человека на уровне 6 мг/кг (30-минутная внутривенная инфузия) для пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку фармакокинетические параметры являются сопоставимыми, пределы безопасности для обоих путей введения очень схожи.

Исследование на собаках показало, что скелетная миопатия уменьшалась при введении один раз в сутки по сравнению с фракционированным дозированием при одинаковой общей суточной дозе. Это указывает на то, что миопатические эффекты у животных были преимущественно связаны с интервалами между введением доз.

У взрослых крыс и собак воздействие на периферическую нервную систему наблюдалось при более высоких дозах, нежели воздействие на скелетную мускулатуру, и преимущественно оно было связано с плазменной С_mах. Изменения со стороны периферической нервной системы характеризовались минимальной или незначительной дегенерацией аксонов и часто сопровождались функциональными изменениями. Обратимость изменений наблюдалась в течение 6 месяцев после введения лекарственного средства. Воздействие на периферическую нервную систему у крыс и собак в 8 и 6 раз, соответственно, выше, на основании сравнения значений С_mах на уровне дозы, не приводящей к развитию наблюдаемых нежелательных явлений (NOEL) со значениями С_mах, достигаемых при введении 6 мг/кг один раз в сутки путем 30-минутной внутривенной инфузии у пациентов с нормальной функцией почек.

Результаты исследований in vitro и некоторых исследований in vivo, проведенные в целях изучения механизма миотоксичности даптомицина, указывают на то, что плазматическая мембрана дифференцированных спонтанно сокращающихся мышечных клеток является мишенью для токсического воздействия. Отдельный компонент поверхности клетки, который являлся бы непосредственной мишенью, идентифицирован не был. Также наблюдалась потеря/повреждение митохондрий; однако роль и значение этого открытия в рамках общей патологии неизвестны. Это открытие не было связано с воздействием на сократительную функцию мышц.

В отличие от взрослых собак, молодые собаки оказались более чувствительными к поражениям периферической нервной системы по сравнению со скелетной.миопатией. У молодых собак развивались поражения периферических и спинномозговых нервов при дозах более низких, нежели дозы, которые были связаны с токсическим воздействием на скелетную мускулатуру.

У новорожденных собак даптомицин вызывал выраженные клинические признаки: подергивание, ригидность мышц конечностей и нарушение функционирования конечностей, что приводило к снижению массы тела и ухудшению общего состояния при дозах ≥50 мг/кг/сутки и потребовало преждевременного прекращения введения в группах, получавших эти дозы. При более низких дозах (25 мг/кг/сутки) наблюдались незначительные и обратимые клинические признаки (подергивание и один случай возникновения ригидности мышц) без какого-либо воздействия на массу тела. Гистопатологической корреляции в тканях периферической и центральной нервной системы или в скелетной мускулатуре при любом уровне дозы не наблюдалось, поэтому механизм и клиническая значимость нежелательных клинических признаков установлены не были.

Исследование репродуктивной токсичности не выявило никаких признаков воздействия на репродуктивную функцию, внутриутробное или постнатальное развитие. Однако даптомицин способен проникать сквозь плаценту у беременных крыс.

Присутствие даптомицина в молоке лактирующих животных не изучалось.

Долгосрочные исследования канцерогенности у грызунов не проводились. Даптомицин не был признан мутагенным или кластогенным в рамках ряда испытаний генотоксичности in vivo и in vitro.

Даптомицин-ТФ показан для лечения следующих инфекций (см. разделы «Меры предосторожности», «Фармакодинамика»):

- Взрослые и педиатрические (от 1 до 17 лет) пациенты с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (оИКМТ).

- Взрослые пациенты с инфекционным эндокардитом с поражением правых отделов сердца (НЭП), вызванным Staphylococcus aureus. Решение о применение даптомицина рекомендуется принимать с учетом данных о чувствительности микроорганизма к антибактериальным средствам и на основании консультации экспертов (см. разделы «Меры предосторожности», «Фармакодинамика»).

- Взрослые и педиатрические (от 1 до 17 лет) пациенты с БСА. У взрослых применение даптомицина при бактериемии должно быть связано с ИЭП или оИКМТ, у педиатрических пациентов применение при бактериемии должно быть связано с оИКМТ.

Даптомицин активен только в отношении грамположительных бактерий (см. раздел «Фармакодинамика»). При смешанных инфекциях, когда предполагается наличие грамотрицательных и/или определенных типов анаэробных бактерий, Даптомицин-ТФ следует назначать совместно с одним или несколькими соответствующими антибактериальными средствами.

Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Гиперчувствительность к действующему веществу или вспомогательному веществу, входящему в состав препарата (см. раздел «Состав на 1 флакон»).

Клинические данные по применению даптомицина при беременности отсутствуют. Исследования на животных не выявили прямых или непрямых вредных воздействий на течение беременности, эмбрио/фетальное развитие, процесс родов или на постнатальное развитие. Даптомицин-ТФ не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая терапевтическая польза превышает потенциальный риск.

В исследовании с одним пациентом, при введении даптомицина ежедневно кормящей матери внутривенно на протяжении 28 суток в дозе 500 мг/сутки, образцы грудного молока забирались на 27 сутки в течение 24 часового периода. Максимальная концентрация даптомицина в грудном молоке составляла 0,045 мкг/мл, что является низкой концентрацией. В связи с этим, пока не будет накоплен более широкий опыт, при назначении кормящей женщине лекарственного средства Даптомицин-ТФ грудное вскармливание следует прекратить.

Клинических данных по влиянию даптомицина на фертильность не было получено. Исследования на животных не выявили прямых или непрямых неблагоприятных воздействий на фертильность.

Исследования влияния даптомицина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. На основании сообщенных нежелательных реакций можно полагать, что влияние даптомицина на способность управлять транспортным средством или работать со сложными механизмами маловероятно.

Если после начала применения Даптомицина-ТФ выявлен очаг инфекции, кроме оИКМТ и НЭП, следует рассмотреть возможность начала терапии с применением другого антибактериального средства, обладающего доказанной эффективностью в отношении конкретного типа инфекции.

Сообщалось о возникновении анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности при применении даптомицина. В случае развития аллергической реакции на фоне применения Даптомицина-ТФ, лекарственное средство следует отменить и провести соответствующую терапию.

В клинических исследованиях было установлено, что даптомицин неэффективен при лечении пневмонии. В связи с этим Даптомицин-ТФ не показан для лечения пневмонии.

Клинические данные о применении даптомицина для лечения ИЭП, вызванного Staphylococcus aureus, ограничены 19 случаями (см. раздел «Фармакодинамика»). Безопасность и эффективность применения даптомицина у детей и подростков (до 18 лет) с ИЭП, вызванным Staphylococcus aureus, не были установлены.

Эффективность даптомицина у пациентов с инфекционным эндокардитом протезированных клапанов или с инфекционным эндокардитом с поражением левых отделов сердца, вызванным Staphylococcus aureus, доказана не была.

Пациенты с инфекциями глубоких тканей должны незамедлительно получать соответствующую необходимую хирургическую помощь (например, дебридмент, удаление протезов, протезирование клапанов сердца).

В настоящее время существует недостаточно данных о возможной клинической эффективности даптомицина при инфекциях, вызванных энтерококками, включая Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium. Режимы дозирования даптомицина при терапии энтерококковых инфекций, вне зависимости от наличия бактериемии, также не были определены. Сообщалось о случаях неэффективности даптомицина при лечении энтерококковых инфекций, которые в большинстве случаев сопровождались бактериемией. В некоторых случаях неэффективность терапии была ассоциирована с появлением микрофлоры со сниженной чувствительностью или выраженной резистентностью к даптомицину (см. раздел «Фармакодинамика»).

Применение противомикробных лекарственных средств может способствовать избыточному росту нечувствительных микроорганизмов. При развитии суперинфекции во время лечения даптомицином необходимо принять соответствующие меры по ее лечению.

При применении даптомицина наблюдались случаи развития диареи, вызванной Clostridium difficile (ДВСD) (см. раздел «Побочное действие»). При подозрении или выявлении ДВСD по клиническим показаниям может потребоваться отмена Даптомицина-ТФ и назначение необходимой терапии.

При применении определенных рекомбинантных тромбопластиновых реагентов для анализов наблюдалось ложноположительное увеличение показателя протромбинового времени (ПТВ) и повышение показателя международного нормализованного отношения (МНО) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Были получены сообщения о том, что во время терапии даптомицином наблюдалось увеличение уровней креатинфосфокиназы (КФК, изофермент ММ) в плазме крови, сопровождавшееся мышечными болями и/или слабостью, также наблюдались случаи миозита, миоглобинемии и рабдомиолиза (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Побочное действие»). В клинических исследованиях у пациентов, получавших терапию даптомицином, случаи выраженного повышения уровня КФК в плазме крови до уровней, более чем в 5 раз превышающих верхнюю границу нормальных значений (ВГН) без сопутствующей мышечной симптоматики наблюдались чаще (1,9%), чем у пациентов, получавших препараты сравнения (0,5%). В связи с этим рекомендуется следующее:

- У всех пациентов уровни КФК в плазме должны измеряться на исходном этапе, а также с регулярной частотой (не реже 1 раза в неделю) в ходе терапии.

- У пациентов с повышенным риском развития миопатии уровни КФК должны измеряться чаще (например, каждые 2-3 дня в течение первых двух недель терапии). Например, пациенты с нарушением функции почек любой степени тяжести (клиренс креатинина <80 мл/мин); в том числе пациенты, находящиеся на гемодиализе или ППАД, а также пациенты, принимающие другие лекарственные средства, способные вызывать миопатию (например, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фибраты, циклоспорин).

- У пациентов с исходным уровнем КФК, превышающим норму более чем в 5 раз, нельзя исключить риск дальнейшего повышения КФК на фоне терапии даптомицином. При назначении даптомицина у таких пациентов контроль уровня КФК следует осуществлять чаще 1 раза в неделю.

- Даптомицин-ТФ нельзя назначать пациентам, принимающим другие лекарственные средства, способные вызывать миопатию, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превосходит потенциальный риск.

- Пациенты, получающие Даптомицин-ТФ, должны регулярно проходить осмотр и диагностику на предмет появления любых признаков, свойственных миопатии.

- У пациентов с жалобами на необъяснимую мышечную боль, болезненность мышц, слабость или судороги следует контролировать уровень КФК каждые 2 дня. Если уровень КФК превышает ВГН более чем в 5 раз на фоне необъяснимых мышечных симптомов, лечение Даптомицином-ТФ следует прекратить.

Необходимо провести соответствующее обследование любого пациента, у которого на фоне терапии Даптомицином-ТФ появляются признаки, указывающие на возможное развитие периферической нейропатии. По результатам такого обследования следует принимать решение о необходимости отмены даптомицина (см. раздел «Побочное действие»).

Противопоказано применение Даптомицина-ТФ у детей младше 1 года из-за риска потенциального влияния на мышечную, нейромышечную и/или нервную системы (как периферическую, так и центральную).

При применении даптомицина наблюдались случаи эозинофильной пневмонии (см. раздел «Побочное действие»). В большинстве сообщенных случаев, связанных с применением даптомицина, у пациентов развивалась лихорадка, одышка с гипоксической дыхательной недостаточностью, а также диффузные инфильтраты в легких или организующаяся пневмония. Большинство случаев возникало по истечении более 2 недель от начала применения даптомицина, состояние улучшалось после отмены даптомицина и начала стероидной терапии. Сообщалось о рецидивах эозинофильной пневмонии после повторного назначения даптомицина. Пациентов, у которых развиваются такие симптомы на фоне терапии Даптомицином-ТФ, необходимо немедленно обследовать, включая проведение при необходимости бронхоальвеолярного лаважа, чтобы исключить другие причины (бактериальную инфекцию, грибковую инфекцию, инвазию, воздействие других лекарственных средств). Даптомицин-ТФ следует немедленно отменить и при необходимости назначить терапию системными стероидами.

Во время применения даптомицина зарегистрированы опасные для жизни или с летальным исходом тяжелые побочные реакции со стороны кожи, включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) и везикуло-буллезную сыпь с поражением слизистых оболочек или без (синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз) (см. раздел «Побочное действие»). Во время назначения даптомицина пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и внимательно наблюдаться во время лечения. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, Даптомицин-ТФ следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента развилась тяжелая кожная побочная реакция на применение даптомицина, лечение даптомицином у этого пациента применять повторно нельзя в любое время.

О тубулоинтерстициальном нефрите (ТИН) сообщалось в ходе постмаркетингового применения даптомицина. Пациенты, у которых в процессе лечения появляются лихорадка, сыпь, эозинофилия и/или новое или ухудшающееся нарушение функции почек во время лечения препаратом Даптомицин-ТФ, должны пройти соответствующее медицинское обследование. Если есть подозрение на ТИН, Даптомицин-ТФ следует незамедлительно отменить и предпринять соответствующую терапию и/или другие меры

На фоне терапии даптомицином наблюдались случаи нарушения функции почек. Тяжелая почечная недостаточность сама по себе может предрасполагать к повышению уровней даптомицина, что может повышать риск развития миопатии (см. выше).

У пациентов с клиренсом креатина <30 мл/мин необходима коррекция интервалов введения Даптомицина-ТФ (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»). Контролируемых клинических исследований безопасности и эффективности рекомендуемой коррекции интервалов дозирования не проводилось, и данные рекомендации основываются, главным образом, на результатах фармакокинетического моделирования. У данной категории пациентов Даптомицин-ТФ следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Следует соблюдать осторожность при применении Даптомицина-ТФ у пациентов с уже имеющимся до начала терапии нарушением функции почек (клиренс креатинина <80 мл/мин). Рекомендуется регулярный контроль функции почек (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кроме того, при сопутствующем применении потенциально нефротоксических лекарственных средств рекомендуется регулярный мониторинг функции почек, независимо от исходного функционального состояния почек (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Режим дозирования даптомицина у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью не был установлен.

У пациентов с ожирением (с индексом массы тела (ИМТ) >40 кг/м²), но с клиренсом креатинина >70 мл/мин, AUC_0-͚ даптомицина значительно возрастает (среднее значение выше на 42%) по сравнению с соответствующими по остальным параметрам пациентами без ожирения. Имеется очень мало информации по безопасности и эффективности применения даптомицина у пациентов с высокой степенью ожирения, в связи с чем у данной категории пациентов следует соблюдать осторожность. Тем не менее, в настоящее время не имеется указаний на необходимость снижения дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

В клинических исследованиях пациентам проводились 30-минутные инфузии даптомицина. Клинического опыта с введением пациентам даптомицина путем 2-минутных инъекций не имеется. Такой способ введения лекарственного средства изучен только у здоровых добровольцев. Тем не менее, клинически значимых различий в фармакокинетических показателях и профиле безопасности даптомицина по сравнению с условиями, когда аналогичные дозы вводили путем 30-минутной внутривенной инфузии, не наблюдалось (см. разделы «Побочное действие», «Фармакокинетика»).

Режим дозирования

- При оИКМТ без сопутствующей БСА: Даптомицин-ТФ в дозе 4 мг/кг вводится один раз в 24 часа в течение 7-14 суток или до купирования инфекционного процесса (см. раздел «Фармакодинамика»).

- При оИКМТ с сопутствующей БСА: Даптомицин-ТФ в дозе 6 мг/кг вводится один раз в 24 часа. Информация по коррекции доз для пациентов с нарушением функции почек приведена ниже. В зависимости от предполагаемого риска осложнений, определяемого на индивидуальной основе у каждого конкретного пациента, может потребоваться терапия в течение периода более 14 суток.

- Предполагаемый или диагностированный инфекционный эндокардит с поражением правых отделов сердца (НЭП), вызванный Staphylococcus aureus: Даптомицин-ТФ в дозе 6 мг/кг вводится один раз в 24 часа. Информация по коррекции доз для пациентов с нарушением функции почек приведена ниже. Продолжительность лечения должна соответствовать имеющимся официальным рекомендациям.

Нарушение функции почек

Даптомицин выводится, главным образом, почками.

Ввиду ограниченного клинического опыта (см. таблицу 7 и примечания ниже) у пациентов с любой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина <80 мл/мин) Даптомицин-ТФ следует применять только в случае, когда ожидаемая клиническая польза превышает потенциальный риск. У всех пациентов с любой степенью нарушения функции почек необходимо тщательно контролировать ответ на терапию, функцию почек и уровни креатинфосфокиназы (КФК) (см. разделы «Меры предосторожности», «Фармакокинетика»)

Таблица 7. Коррекция доз для пациентов с нарушением функции почек производится в зависимости от показаний и клиренса креатинина

Примечание 1. Контролируемых клинических исследований безопасности и эффективности рекомендуемой коррекции интервалов дозирования не проводилось, и рекомендации основаны на данных фармакокинетических исследований и результатах моделирования (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).
Примечание 2. Аналогичные коррекции доз (основанные на данных фармакокинетики в исследованиях с участием добровольцев, включая результаты фармакокинетического моделирования) рекомендуются для пациентов на ГД или на ППАД. В день проведения диализа, по возможности, Даптомицин-ТФ следует вводить после окончания сеанса диализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Режим дозирования даптомицина в педиатрии у пациентов с почечной недостаточностью не установлен.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы Даптомицина-ТФ не требуется. Данные в отношении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют. В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении Даптомицина-ТФ у этой категории пациентов.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов применяют стандартные рекомендуемые дозы лекарственного средства, за исключением случаев тяжелой почечной недостаточности (см. выше и раздел «Меры предосторожности»).

Дети и подростки (1-17 лет)

Рекомендуемые режимы дозирования для педиатрических пациентов, основанные на возрасте и показаниях:

Даптомицин-ТФ вводится внутривенно в 0,9% растворе натрия хлорида (см. подраздел «Правила приготовления растворов»). Даптомицин-ТФ не следует вводить чаще, чем один раз в сутки.

Необходимо контролировать уровни КФК до начала терапии и через регулярные интервалы (как минимум 1 раз в неделю) во время лечения (см. раздел «Меры предосторожности»).

Не следует назначать Даптомицин-ТФ детям младше 1 года из-за риска потенциального влияния на мышечную, нейромышечную и/или нервную системы (как периферическую, так и центральную), выявленного при применении у щенков (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Способ применения

Взрослым пациентам Даптомицин-ТФ вводят путем 30-минутной внутривенной инфузии, либо путем 2-минутной внутривенной инъекции.

Детям и подросткам в возрасте от 7 до 17 лет Даптомицин-ТФ вводят путем 30-минутной внутривенной инфузии.

Детям в возрасте от 1 до 6 лет, получающим дозу 9-12 мг/кг, Даптомицин-ТФ вводят путем 60-минутной внутривенной инфузии.

Правила приготовления растворов

Для восстановления

Для получения раствора для внутривенного введения с концентрацией даптомицина 50 мг/мл содержимое флакона лекарственного средства дозировкой 500 мг растворяют в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Для растворения лиофилизированного продукта требуется около 15 минут.

Раствор Даптомицина-ТФ готовят в асептических условиях, придерживаясь следующих инструкций:

1. Соответствующее количество 0,9% раствора натрия хлорида медленно вводят во флакон с лиофилизатом через центр резиновой пробки, направляя струю к стенке флакона. Флакон необходимо осторожно вращать для обеспечения полного смачивания лиофилизата.

2. Флакон со смоченным лиофилизатом оставляют на 10 минут.

3. Флакон осторожно вращают/покачивают в течение нескольких минут до получения необходимого прозрачного восстановленного раствора. Во избежание вспенивания лекарственного средства флакон нельзя интенсивно встряхивать! Полное растворение лиофилизата обычно происходит в течение 15 минут.

4. Следует визуально проконтролировать качество растворения лекарственного средства и цвет раствора. Внешний вид восстановленного раствора лекарственного препарата Даптомицин-ТФ - прозрачный раствор от светло-желтого до светло-коричневого цвета. При изменении цвета или появлении не растворившихся видимых частиц лекарственное средство использовать нельзя!

5. Восстановленный раствор медленно извлекают из флакона.

Полученный раствор даптомицина 50 мг/мл используют для 2-минутной внутривенной инъекции.

Для разведения

Для внутривенной инфузии восстановленный раствор разводят в асептических условиях 0,9% раствором натрия хлорида в инфузионном пакете (обычно объемом 50 мл), выполняя следующее:

1. Восстановленный раствор (50 мг даптомицина/мл) медленно извлекают из флакона с помощью новой стерильной иглы размером 21G или меньшего диаметра, перевернув флакон и удерживая флакон перевернутым. Раствор должен быть извлечен полностью.

2. Чтобы получить необходимую дозу, необходимо удалить пузырьки воздуха.

3. Переносят необходимую восстановленную дозу в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

4. Затем разведенный раствор следует ввести внутривенно в течение 30 или 60 минут, как указано в разделе «Способ применения и дозы».

Нельзя смешивать Даптомицин-ТФ с глюкозосодержащими растворами! Поскольку доступны только ограниченные данные о совместимости даптомицина с другими веществами для внутривенного вливания, не следует добавлять другие лекарственные средства во флаконы или пакеты для инфузий с даптомицином или вводить одновременно с лекарственным препаратом Даптомицин-ТФ через одну и ту же линию для внутривенного введения. Если одна и та же линия для внутривенных вливаний используется для последовательной инфузии разных лекарственных препаратов, ее следует промыть совместимым внутривенным раствором до и после инфузии препарата Даптомицин-ТФ.

Нельзя использовать воду для инъекций для приготовления растворов Даптомицин-ТФ для внутривенной инъекции и инфузий! Даптомицин-ТФ следует восстанавливать только 0,9% раствором натрия хлорида.

Восстановленный и разведенный растворы сохраняют свою физическую и химическую стабильность в течение 12 часов при температуре 25°C или в течение 48 часов при температуре от 2°C до 8°C. Для 30-минутной внутривенной инфузии общее время хранения (восстановленный раствор во флаконе и разведенный раствор в инфузионном пакете) не должно превышать 12 часов при 25°C или 24 часов при температуре от 2°C до 8°C. С микробиологической точки зрения растворы лекарственного средства следует применять непосредственно после приготовления, иначе ответственность за время и условия хранения в процессе применения возлагается на потребителя.

Любой неиспользованный лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

В клинических исследованиях даптомицин получали 2011 пациентов. В рамках этих исследований 1221 пациент получал суточную дозу 4 мг/кг, из них 1108 являлись пациентами с определенной нозологией, а 113 являлись здоровыми добровольцами; 460 пациентов получали суточную дозу 6 мг/кг, из них 304 являлись пациентами с определенной нозологией, а 156 являлись здоровыми добровольцами. В исследованиях с участием 372 педиатрических пациентов, 61 пациент получил разовую дозу даптомицин, а 311 пациентов получали даптомицин в терапевтическом режиме для оИКМТ или БСА (суточные дозы варьировались от 4 мг/кг до 12 мг/кг). Нежелательные реакции (вероятно или определенно связанные с применяемым лекарственным средством) при применении даптомицина и при применении препаратов сравнения возникали с одинаковой частотой.

Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями (частые: ≥1/100 и <1/10) были следующие: грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, инфекция, вызванная грибами рода Candida, анемия, тревога, бессонница, головокружение, головная боль, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, боль в желудочно-кишечном тракте и боль в животе, тошнота, рвота, запор, диарея, метеоризм, вздутие и растяжение живота, отклонения от нормы функциональных печеночных проб (повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение аспартатаминотрансферазы (ACT) или щелочной фосфатазы (ЩФ)), сыпь, зуд, боль в конечностях, повышение уровня сывороточной КФК, реакции в месте введения, пирексия, астения.

Реже наблюдаемые, но при этом более серьезные нежелательные реакции включали реакции гиперчувствительности, эозинофильную пневмонию (иногда проявляется как организующаяся пневмония), лекарственную сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS), ангионевротический отек и рабдомиолиз.

Нежелательные реакции приведены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. При указании частоты использованы следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, инфекции, вызванные грибами рода Candida; нечасто - фунгемия; частота неизвестна - диарея, вызванная Clostridium difficile¹.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - тромбоцитемия, эозинофилия, увеличение показателя международного нормализованного отношения (МНО), лейкоцитоз; редко - удлинение протромбинового времени (ПТВ); частота неизвестна - тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - гиперчувствительность¹, включая, но не ограничиваясь следующими реакциями: ангионевротический отек, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)¹, легочная эозинофилия, везикулярно-буллезная сыпь с вовлечением слизистых оболочек или без (синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз)¹, ощущение орофарингеальной отечности, анафилаксия¹, инфузионные реакции, включающие следующие симптомы: тахикардия, одышка, пирексия, озноб, системные приливы, вестибулярное головокружение, обморок, металлический привкус.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита, гипергликемия, нарушения электролитного баланса.

Психические расстройства: часто - тревога, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - парестезия, нарушение вкусовых ощущений, тремор, раздражение глаз; частота неизвестна - периферическая нейропатия¹.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто - вестибулярное головокружение.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолия.

Нарушения со стороны сосудов: часто - артериальная гипертензия, гипотензия; нечасто - приливы.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна - эозинофильная пневмония^1,4, кашель.

Желудочно-кишечные нарушения: часто - боль в желудочно-кишечном тракте, абдоминальная боль, тошнота, рвота, запор, диарея, метеоризм, вздутие живота и растяжение стенок живота; нечасто - диспепсия, глоссит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - отклонения от нормы функциональных печеночных проб² (повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартат аминотрансферазы (ACT) или щелочной фосфатазы (ЩФ)); редко - желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - крапивница; частота неизвестна - острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в конечностях, повышение уровня КФК в сыворотке²; нечасто - миозит, повышение уровня миоглобина, мышечная слабость, мышечная боль, артралгия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке крови (ЛДГ), мышечные спазмы; частота неизвестна - рабдомиолиз^1,3.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - поражение почек, включая нарушение функции почек, почечную недостаточность, повышение уровня креатинина в сыворотке крови; частота неизвестна - интерстициальный нефрит¹.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: нечасто - вагинит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - реакции в месте инфузии, пирексия, астения; нечасто - повышенная утомляемость, боль.

Данные по безопасности введения даптомицина путем 2-минутной внутривенной инъекции получены в двух фармакокинетических исследованиях с участием здоровых добровольцев. Результаты этих исследований показали, что оба метода введения даптомицина (2-минутная внутривенная инъекция и 30-минутная внутривенная инфузия) обладают одинаковыми профилями безопасности и переносимости. Релевантных различий в местной переносимости, а также в характере и частоте нежелательных реакций не наблюдалось.

¹См. раздел «Меры предосторожности».
²В некоторых случаях миопатии с повышением уровней КФК и мышечной симптоматикой у пациентов также наблюдали повышение уровней трансаминаз. Эти повышения уровней трансаминаз, вероятно, были связаны с влиянием на скелетную мускулатуру. В большинстве случаев повышения уровней трансаминаз были отнесены к проявлениям токсичности 1-3 степени, и эти повышения разрешились после отмены терапии.
³В случаях, где имелась доступная клиническая информация, позволяющая выполнить оценку, было установлено, что около 50% случаев возникало у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек или у пациентов, получавших сопутствующие лекарственные средства, способные вызывать рабдомиолиз.
⁴Точная частота эозинофильной пневмонии, связанной с даптомицином, неизвестна, на сегодняшний день количество спонтанных сообщений очень низкое (<1/10 000).

Сообщение о нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск». Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственное средство через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях.

При возникновении каких-либо нежелательных реакций пациентам рекомендуется проконсультироваться с врачом или сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям на лекарственные средства.

Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства, включая сообщения о неэффективности лекарственного средства. Сообщения о нежелательных реакциях позволяют получить больше сведений о безопасности лекарственного средства.

При передозировке рекомендуется поддерживающая терапия. С помощью гемодиализа даптомицин выводится медленно (примерно) 15% введенной дозы выводится за 4 часа), также медленно он выводится с помощью перитонеального диализа (примерно 11% от введенной дозы удаляется за 48 часов).

Даптомицин в минимальной степени подвергается метаболизму с участием системы цитохрома Р450 (CYP450), либо не подвергается ему вовсе. Маловероятно, что даптомицин будет ингибировать или индуцировать метаболизм лекарственных средств, метаболизируемых под действием системы Р450.

Были выполнены исследования взаимодействий даптомицина с азтреонамом, тобрамицином, варфарином и пробенецидом. Даптомицин не оказывал влияния на фармакокинетику варфарина и пробенецида, в свою очередь эти лекарственные средства не оказывали влияния на фармакокинетику даптомицина. Азтреонам не оказывал значимого влияния на фармакокинетические параметры даптомицина.

Несмотря на небольшие изменения фармакокинетических параметров даптомицина и тобрамицина при их одновременном применении путем внутривенной 30-минутной инфузии, где доза даптомицина составляла 2 мг/кг, наблюдаемые изменения были статистически недостоверными. Взаимодействие между даптомицином и тобрамицином при применении рекомендуемой дозы даптомицина не установлено. При применении Даптомицина-ТФ с тобрамицином следует соблюдать осторожность.

Опыт одновременного применения даптомицина и варфарина ограничен. Исследования применения даптомицина с другими антикоагулянтами, кроме варфарина, не проводились. У пациентов, получающих даптомицин и варфарин, в течение первых нескольких дней после начала терапии даптомицином следует контролировать антикоагулянтную активность.

Опыт одновременного применения даптомицина с другими лекарственными средствами, способными вызвать миопатию, ограничен (например, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы). Тем не менее, было зафиксировано несколько случаев выраженного повышения уровней КФК и случаев рабдомиолиза у пациентов, принимающих одно из таких лекарственных средств в период терапии даптомицином. По возможности, на период лечения Даптомицином-ТФ рекомендуется временно отменять другие лекарственные средства, способные вызывать миопатию, кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Если совместное назначение лекарственных средств неизбежно, уровни КФК необходимо контролировать чаще, чем 1 раз в неделю, и пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков, указывающих на миопатию (см. разделы «Меры предосторожности», «Побочное действие»).

Даптомицин выводится, главным образом, путем почечной фильтрации, в связи с чем плазменные уровни даптомицина могут возрастать при совместном применении с лекарственными средствами, снижающими почечную фильтрацию (например, НПВС и ингибиторы ЦОГ-2). Кроме того, при одновременном их применении существует вероятность возникновения фармакодинамических взаимодействий вследствие аддитивных влияний на почки. В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении даптомицина с другими лекарственными средствами, способными снижать почечную фильтрацию.

В ходе пострегистрационных наблюдений сообщалось о случаях взаимодействия между даптомицином и определенными реактивами, применяемыми в некоторых тестах определения ПТВ/МНО. Такое взаимодействие приводило к ложному удлинению ПТВ и повышению показателя МНО. При появлении необъяснимых изменений ПТВ/МНО у пациентов, получающих даптомицин, следует принять во внимание возможное in vitro взаимодействие с лабораторными реактивами. Вероятность получения ошибочных результатов можно минимизировать путем забора образцов для определения ПТВ или МНО в период, когда уровни даптомицина в плазме крови минимальны (см. раздел «Меры предосторожности»).

Хранить при температуре от 2°C до 8°C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Восстановленный и разведенный растворы сохраняют свою физическую и химическую стабильность в течение 12 часов при температуре 25°C или в течение 48 часов при температуре от 2°C до 8°C. Для 30-минутной внутривенной инфузии общее время хранения (восстановленный раствор во флаконе и разведенный раствор в инфузионном пакете) не должно превышать 12 часов при 25°C или 24 часов при температуре от 2°C до 8°C. С микробиологической точки зрения растворы лекарственного средства следует применять непосредственно после приготовления, иначе ответственность за время и условия хранения в процессе применения возлагается на потребителя.

Лекарственное средство отпускается по рецепту врача.

500 мг во флаконе объемом 15 мл. Флаконы укупорены пробками резиновыми и обкатаны колпачками алюминиевыми с отрывной пластмассовой крышкой голубого цвета.

По 1 флакону или по 4 флакона вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке картонной.

Информация о производителе
Произведено: Dr. Reddy’s Laboratories Ltd., Индия.
Упаковано: СООО «ТрайплФарм», ул. Минская, д. 2Б, 223141, г. Логойск, Минская обл., Республика Беларусь, тел./факс: (+375) 1774 43 181, e-mail: triplepharm@gmail.com