Даптомицин-ТФ: инструкция по применению

Лиофилизированная плотная масса или порошок от светло-желтого до светло-коричневого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачный раствор от светло-желтого до светло-коричневого цвета.

Состав на 1 флакон

Активное вещество:

Даптомицин - 500 мг.

Вспомогательное вещество: натрия гидроксид - для доведения pH до 4,5-5,0.

Антибактериальные средства для системного применения. Прочие антибактериальные средства.

Код ATX J01XX09.

Фармакодинамика

Механизм действия

Даптомицин является циклическим липопептидным антибиотиком природного происхождения, активным только в отношении грамположительных бактерий.

Даптомицин в присутствии ионов кальция связывается с клеточной мембраной бактериальной клетки, (как в фазе роста, так и в стационарной фазе), вызывая ее деполяризацию, приводя к быстрому ингибированию синтеза белка, ДНК и РНК с последующей гибелью клетки с незначительным лизисом.

Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики (ФК/ФД)

Даптомицин проявляет быструю, зависящую от концентрации бактерицидную активность против грамположительных организмов in vitro и in vivo на животных моделях. В моделях на животных при однократном применении (в дозе эквивалентной 4 мг/кг и бмг/кг 1 раз/сут у человека) соотношения AUC/МИК и С_mах/МИК коррелировали с эффективностью и прогнозируемым бактерицидным действием in vivo.

Механизм резистентности

Сообщалось о штаммах с пониженной чувствительностью к даптомицину, особенно при лечении пациентов с трудно поддающимися лечению инфекциями и/или после длительного применения даптомицина. В частности, были получены сообщения о неэффективности терапии у пациентов с инфекцией, вызванной Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis или Enterococcus faecium (включая пациентов с бактериемией), что было обусловлено появлением во время терапии микроорганизмов с пониженной чувствительностью или полной резистентностью к даптомицину. Механизм резистентности к даптомицину окончательно не выяснен.

Пограничные концентрации

Значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), установленные Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST) для стафилококков и стрептококков (за исключением Streptococcus pneumoniae), составляют ≤1 мг/л для чувствительных микроорганизмов и >1 мг/л для резистентных микроорганизмов.

Чувствительность

Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьироваться в разных географических регионах и в разное время, поэтому рекомендуется иметь локальную информацию по резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Если структура местной резистентности такова, что применение конкретного лекарственного средства, по крайней мере, при некоторых типах инфекции вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Даптомицин активен в отношении следующих микроорганизмов: Staphylococcus aureus¹, Staphylococcus haemolyticus, коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus agalactiae¹, Streptococcus dysgalactiae подвид equisimilis¹, Streptococcus pyogenes¹, стрептококки группы G, Clostridiumperfringens, Peptostreptococcus spp.

Природной резистентностью к даптомицину обладают все грамотрицательные микроорганизмы.

¹Виды с доказанной чувствительностью к даптомицину по результатам клинических исследований

Клиническая эффективность у взрослых

В двух клинических исследованиях при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей (оИКМТ) 36% пациентов, получавших лечение даптомицином, удовлетворяли критериям синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). Наиболее частым типом инфекции, в отношении которой проводилась терапия, была раневая инфекция (38% пациентов), у 21% пациентов отмечались крупные абсцессы. При принятии решения о применении даптомицина необходимо учитывать эти ограничения, связанные с выборкой пациентов, получавших лечение.

В открытом рандомизированном контролируемом исследовании с участием 235 взрослых пациентов с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus (БСА) (т.е. не менее одного положительного результата бактериального посева крови на Staphylococcus aureus до приема первой дозы лекарственного средства), 19 из 120 пациентов, получавших даптомицин, удовлетворяли критериям наличия инфекционного эндокардита с поражением правых отделов сердца (ИЭП). У 11 из этих 19 пациентов инфекция была вызвана метициллин-чувствительными Staphylococcus aureus, а у 8 пациентов - метициллин-резистентными Staphylococcus aureus (MRSA).

Показатели успешности терапии в данной выборке пациентов с НЭП представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Выборка	Даптомицин	Препарат сравнения	Различия в успешности терапии
	n/N (%)	n/N (%)	Доверительный интервал (95% ДИ)
Пациенты, начавшие получать лечение (ITT)
Пациенты с ИЭП	8/19 (42,1%)	7/16 (43,8%)	-1,6% (-34,6, 31,3)
Пациенты, выполнившие условия протокола и завершившие участие в исследовании (РР)
Пациенты с ИЭП	6/12 (50,0%)	4/8 (50,0%)	0,0% (-44,7, 44,7)

Неэффективность терапии в результате персистирования или рецидивирования инфекции, вызванной Staphylococcus aureus, наблюдалась у 19 из 120 (15,8%) пациентов, получавших лечение даптомицином, у 9 из 53 (16,7%) пациентов, получавших лечение ванкомицином, и у 2 из 62 (3,2%) пациентов, получавших лечение антистафилококковыми полусинтетическими пенициллинами. Среди этих случаев неэффективности терапии у 6 пациентов, получавших лечение даптомицином, и у одного пациента, получавшего лечение ванкомицином, была инфекция Staphylococcus aureus, для которой наблюдался рост МИК на фоне терапии даптомицином или после нее (см. выше Механизм резистентности). У большинства пациентов с неэффективностью терапии из-за персистирования или рецидива инфекции, вызванной Staphylococcus aureus, имела место инфекция глубоких тканей, для которой не проводилось необходимое хирургическое лечение.

Клиническая эффективность у детей

Безопасность и эффективность даптомицина были оценены у детей в возрасте от 1 до 17 лет (исследование DAP-PEDS-07-03) с оИКМТ. Пациенты включались поэтапно в следующих возрастных группах и получали дозы в зависимости от возраста один раз в день до 14 дней, следующим образом:

- возрастная группа 1 (n=113): от 12 до 17 лет, получавшие даптомицин в дозах 5 мг/кг или препарат стандартного лечения;

- возрастная группа 2 (n=113): от 7 до 11 лет, получавших даптомицин в дозах 7 мг/кг или препарат стандартного лечения;

- возрастная группа 3 (n=125): от 2 до 6 лет, получавших даптомицин в дозах 9 мг/кг или препарат стандартного лечения;

- возрастная группа 4 (n=45): от 1 до <2 лет, получавших даптомицин в дозах 10 мг/кг или препарат стандартного лечения.

Первичной целью исследования DAP-PEDS-07-03 была оценка безопасности лечения. Вторичные цели включали оценку эффективности внутривенного введения возраст-зависимых доз даптомицина по сравнению с препаратом стандартного лечения. Ключевой конечной точкой эффективности был клинический результат, основанный на оценке клинического ответа по обезличенным данным на визите оценки излечения. Всего в исследовании приняло участие 389 пациентов, в том числе 256 пациентов, получавших даптомицин, и 133 пациента, получавших препарат стандартного лечения. Во всех популяциях показатели клинического успеха были сопоставимы между группами лечения даптомицином и препаратом стандартного лечения, что подтверждает первичный анализ эффективности в популяции с назначенным лечением (ITT).

Таблица 2. Обзор результатов клинического ответа на визите оценки излечения

	Клинический успех в педиатрической популяции с оИКМТ		Разница %
	Даптомицин n/N (%)	Препарат сравнения n/N (%)
Популяция с назначенным лечением (ITT-популяция)	227/257 (88,3%)	114/132 (86,4%)	2,0
Модификационная ITT-популяция	186/210 (88,6%)	92/105 (87,6%)	0,9
Поддается клинической оценке	204/207 (98,6%)	99/99 (100%)	-1,5
Поддается микробиологической оценке	164/167 (98,2%)	78/78 (100%)	-1,8

Общий уровень терапевтического ответа также был сходен для групп лечения даптомицином и препаратом стандартного лечения для инфекций, вызванных метициллин-резистентным Staphylococcus aureus (MRSA), метициллин-чувствительным Staphylococcus aureus (MSSA) и Streptococcus pyogenes (см. таблицу 3); частота ответа для данных патогенов составила >94% для обеих групп лечения.

Таблица 3. Обзор данных терапевтического ответа по типу исходного патогена (популяция, поддающаяся микробиологической оценке)

Патоген	Общий уровень успешности1 в педиатрической популяции с оИКМТ
	Даптомицин n/N (%)	Препарат сравнения n/N (%)
Метициллин-чувствительный Staphylococcus aureus (MSSA)	68/69 (99%)	28/29 (97%)
Метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA)	63-66 (96%)	34/34 (100%)
Streptococcus pyogenes	17/18 (94%)	5/5 (100%)

¹Участники, достигшие клинического успеха (клинический ответ «излечение» или «улучшение») и микробиологического успеха (ответ на уровне патогена «искоренен» или «предположительно искоренен»), классифицируются как общий терапевтический успех.

Безопасность и эффективность даптомицина были оценены у детей в возрасте от 1 до 17 лет (исследование DAP-PEDBAC-11-02) с БСА. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в следующих возрастных группах и получали дозы в зависимости от возраста один раз в день до 42 дней следующим образом:

- возрастная группа 1 (n=21): от 12 до 17 лет, получавшие даптомицин в дозах 7 мг/кг или препарат стандартного лечения;

- возрастная группа 2 (n=28): от 7 до 11 лет, получавших даптомицин в дозах 9 мг/кг или препарат стандартного лечения;

- возрастная группа 3 (n=32): от 1 до 6 лет, получавших даптомицин в дозах 12 мг/кг или препарат стандартного лечения.

Первичной целью исследования DAP-PEDBAC-11-02 была оценка безопасности внутривенного введения даптомицина по сравнению с антибактериальными препаратами для стандартного лечения. Вторичные цели включали клинический результат, основанный на слепой оценке клинического ответа (успех [излечение, улучшение], неудача или невозможность оценки) на визите оценки излечения, а также микробиологический ответ (успех, неудача или невозможность оценки) на основе оценки уровня исходного инфекционного патогена на визите оценки излечения.

В общей сложности в исследовании принял участие 81 человек, в том числе 55 пациентов, получавших даптомицин, и 26 пациентов, получавших препарат стандартного лечения. В исследование не включались пациенты в возрасте от 1 до 2 лет. Во всех тестируемых популяциях показатели клинического успеха были сопоставимы между группами, получавшими даптомицин и препарат стандартного лечения.

Таблица 4. Обзор данных слепой оценки клинического ответа на визите оценки излечения

	Клинический успех в педиатрической популяции с БСА		Разница %
	Даптомицин n/N (%)	Препарат сравнения n/N (%)
Модификационная ITT-популяция	46-52 (88,5%)	19/24 (79,2%)	9,3%
Микробиологическая модификационная ITT-популяция	45/51 (88,2%)	17/22 (77,3%)	11,0%
Пригодно для клинической оценке	36/40 (90,0%)	9/12 (75,0%)	15,0%

Таблица 5. Микробиологические результаты на визите оценки излечения для групп лечения даптомицином и препаратом стандартного лечения инфекций, вызванных MRSА и MSSA (микробиологически модифицированная IТТ-популяция)

Патоген	Общий уровень успешности в педиатрической популяции с БСА
	Даптомицин n/N (%)	Препарат сравнения n/N (%)
Метициллин-чувствительный Staphylococcus aureus (MSSA)	43/44 (97/7%)	19/19 (100%)
Метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA)	6/7 (85/7%)	3/3 (100%)

Фармакокинетика

Всасывание

У здоровых добровольцев фармакокинетика даптомицина, в целом, имеет линейный характер и зависит от времени в диапазоне доз 4-12 мг/кг при введении 1 раз в сутки путем 30-минутной внутривенной инфузии в течение до 14 суток. Равновесные концентрации достигаются после введения третьей суточной дозы.

Даптомицин при введении путем 2-минутной внутривенной инъекции также демонстрировал дозозависимую фармакокинетику в диапазоне одобренных терапевтических доз 4-6 мг/кг. У здоровых добровольцев при введении даптомицина путем 30-минутной инфузии и путем 2-минутной инъекции достигались сравнимые показатели экспозиции лекарственного средства (показатели AUC и С_mах).

Исследования на животных показали, что при пероральном приеме значимого всасывания даптомицина не происходит.

Распределение

Объем распределения даптомицина в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев составлял около 0,1 л/кг и не зависел от величины дозы. Исследования распределения в тканях на крысах показали, что при однократном и многократном введении даптомицин лишь минимально проникает через гематоэнцефалический барьер и через плацентарный барьер. Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы крови человека независимым от концентрации образом. У получавших даптомицин взрослых здоровых добровольцев, а также у взрослых пациентов средняя величина связывания с белками составляла 90%, что также наблюдалось и у пациентов с нарушением функции почек.

Метаболизм

В исследованиях in vitro было показано, что даптомицин не метаболизируется с участием микросом печени человека. Исследования in vitro с гепатоцитами человека показали, что даптомицин не ингибирует и не индуцирует активность следующих изоформ ферментов системы цитохрома Р450: 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4. Маловероятно, что даптомицин будет ингибировать или индуцировать метаболизм лекарственных средств, метаболизируемых с участием ферментов системы Р450.

После инфузии 14С-даптомицина здоровым взрослым добровольцам радиоактивность плазмы крови была схожей с концентрацией, определенной в микробиологических исследованиях. При оценке разницы между суммарными концентрациями радиоактивных изотопов и микробиологически активными концентрациями радиоактивных элементов в моче были обнаружены неактивные метаболиты. В отдельном исследовании в плазме крови метаболитов обнаружено не было, а в моче были обнаружены минимальные количества трех окислительных метаболитов и одного неустановленного компонента. Место, где происходит метаболизм лекарственного средства, установлено не было.

Выведение

Даптомицин выводится, главным образом, почками. У человека совместное применение пробенецида и даптомицина не оказывает влияния на фармакокинетику даптомицина. Это свидетельствует о том, что даптомицин минимально подвергается активной канальцевой секреции либо не подвергается ей вовсе.

После внутривенного введения плазменный клиренс даптомицина составляет приблизительно 7-9 мл/час/кг, а почечный клиренс - 4-7 мл/час/кг.

В исследовании баланса масс с применением радиоактивно меченых материалов, было установлено, что по показателям суммарной радиоактивности с мочой выводится 78% от введенной дозы, при этом выведение неизмененного даптомицина с мочой составляет примерно 50% от введенной дозы. Около 5% от введенного количества радиоактивно меченного материала выводилось с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После введения однократной внутривенной дозы даптомицина 4 мг/кг путем 30-минутной инфузии у пожилых пациентов (в возрасте ≥75 лет) средний суммарный клиренс даптомицина был приблизительно на 35% ниже, а средний показатель AUC_0-͚ был приблизительно на 58% выше соответствующих показателей у здоровых молодых добровольцев (в возрасте от 18 до 30 лет). Показатели С_mах не отличались. Наблюдаемые различия наиболее вероятно обусловлены естественным снижением функции почек у пожилых лиц.

Возраст сам по себе не является показанием для коррекции дозы данного лекарственного средства. Тем не менее, необходимо оценивать функцию почек, и при выявлении тяжелого нарушения функции почек снижать дозу лекарственного средства.

У пациентов с умеренным ожирением (индекс массы тела 25-40 кг/м²), по сравнению с пациентами без ожирения, системная экспозиция даптомицина, оцениваемая по показателю AUC, была примерно на 28% выше, а у пациентов с тяжелой формой ожирения (индекс массы тела >40 кг/м²) этот показатель был на 42% выше. Тем не менее, наличие ожирения само по себе не является показанием для коррекции дозы.

Клинически значимых различий фармакокинетики даптомицина в зависимости от пола не обнаружено.

После внутривенного введения однократных доз 4 мг/кг или 6 мг/кг даптомицина в течение 30 минут пациентам с различной степенью нарушения функции почек, по мере снижения функции почек (оценивалась по клиренсу креатинина) общий клиренс даптомицина снижался, а его системная экспозиция (AUC) повышалась.

Основываясь на фармакокинетических данных и результатах моделирования, было установлено, что показатель AUC даптомицина в течение первых суток после введения лекарственного средства в дозе 6 мг/кг пациентам на гемодиализе (ГД) или на постоянном перитонеальном амбулаторном диализе (ППАД) был в 2 раза выше соответствующего показателя у пациентов с нормальной функцией почек, которые получали такую же дозу. На вторые сутки после введения лекарственного средства в дозе 6 мг/кг пациентам, находящимся на ГД или ППАД, показатель AUC даптомицина был приблизительно в 1,3 раза выше такового по сравнению с показателем AUC после второго введения дозы 6 мг/кг пациентам с нормальной функцией почек. На основании этих данных пациентам, находящимся на ГД или ППАД, даптомицин рекомендуется вводить один раз в 48 часов в дозе, рекомендуемой для лечения определенного типа инфекции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Режим дозирования даптомицина у детей с почечной недостаточностью не установлен.

У пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (Класс В по классификации печеночной недостаточности Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры даптомицина при его однократном введении в дозе 4 мг/кг не изменяются по сравнению с показателями у здоровых добровольцев, соответствующих по полу, возрасту и массе тела. При назначении даптомицина пациентам с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести необходимость в коррекции дозы отсутствует. Фармакокинетические параметры даптомицина при применении у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучены.

Дети и подростки (1-17 лет)

Фармакокинетика даптомицина у детей была изучена в 3 фармакокинетических исследованиях с однократным применением лекарственного средства. После однократной дозы 4 мг/кг даптомицина общий клиренс, нормализованный по массе и периоду полувыведения даптомицина у подростков (12-17 лет) с инфекциями, вызванными грамположительными бактериями, был сходным с таковым у взрослых. После однократной дозы лекарственного средства 4 мг/кг общий клиренс даптомицина у детей 7-11 лет с инфекциями, вызванными грамположительными бактериями, был выше по сравнению с подростками, при этом период полувыведения был короче. После однократного введения лекарственного средства в дозе 4, 8 или 10 мг/кг общий клиренс и период полувыведения даптомицина у детей в возрасте 2-6 лет были одинаковыми при различных дозах; общий клиренс был выше, а период полувыведения был короче по сравнению с подростками. После введения однократной дозы даптомицина 6 мг/кг общий клиренс и период полувыведения даптомицина у детей в возрасте 13-24 месяцев были сходными с таковыми у детей в возрасте 2-6 лет, получавших лекарственное средство однократно в дозе 4-10 мг/кг. Результаты данных исследований показывают, что экспозиция (AUC) у педиатрических пациентов при применении различных доз даптомицина в целом ниже по сравнению с взрослыми при применении в сопоставимых дозах.

Дети и подростки с оИКМТ

Исследование фазы IV (DAP-PEDS-07-03) было проведено для оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики даптомицина у педиатрических пациентов (от 1 до 17 лет включительно) с оИКМТ, вызванными грамположительными патогенами. После введения нескольких доз воздействие даптомицина было одинаковым для разных возрастных групп после корректировки дозы в зависимости от массы тела и возраста. Уровни даптомицина в плазме, достигнутые с помощью этих доз, соответствовали таковым, достигнутым в исследовании безопасности, эффективности и фармакокинетики даптомицина у взрослых (после дозы 4 мг/кг один раз в день).

Дети и подростки с БСА

Исследование фазы IV (DAP-PEDBAC-11-02) было проведено для оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики даптомицина у детей и подростков (от 1 до 17 лет включительно) с БСА. Данные фармакокинетики даптомицина у пациентов в данном исследовании обобщены в таблице 6. После введения многократных доз концентрация даптомицина в крови была одинаковой у разных возрастных групп после корректировки дозы в зависимости от массы тела и возраста. Концентрация в плазме, достигнутая с помощью этих доз, соответствовала таковой в исследовании эффективности и безопасности даптомицина у взрослых пациентов с БСА (после введения 6 мг/кг один раз в день).

Таблица 6. Среднее значение (стандартное отклонение) фармакокинетических параметров даптомицина у детей и подростков (от 1 до 17 лет) с БСА в исследовании DAP-PEDBAC-11-02

Возрастной диапазон	12-17 лет (N=13)	7-11 лет (N=19)	1-6 лет (N=19)*
Доза	7 мг/кг	9 мг/кг	12 мг/кг
Длительность инфузии	30 минут	30 минут	60 минут
AUC0-24ч (мг×ч/мл)	656 (334)	579 (116)	620 (109)
Cmax (мг/мл)	104 (35,5)	104 (14,5)	106 (12,8)
Кажущийся Т1/2 (ч)	7,5 (2,3)	6,0 (0,8)	5,1 (0,6)
CL/вес (мл/час/кг)	12,4 (3,9)	15,9 (2,8)	19,9 (3,4)

Значения фармакокинетических параметров оценивались с использованием подхода, основанного на модели, с редко собранными фармакокинетическими пробами от отдельных участников исследования.

* Среднее значение (стандартное отклонение) рассчитано для детей в возрасте от 2 до 6 лет, поскольку в исследование не были включены пациенты в возрасте от 1 до 2 лет. Моделирование с использованием популяционной фармакокинетической модели продемонстрировало, что AUCss (площадь под кривой зависимости концентрации от времени в равновесном состоянии) даптомицина у детей в возрасте от 1 до <2 лет, получающих 12 мг/кг один раз в день, сопоставима с таковой у взрослых пациентов, получающих даптомицин в дозе 6 мг/кг один раз в сутки.

Доклинические данные по безопасности

Введение даптомицина было связано с минимальными или незначительными дегенеративными/регенеративными изменениями в скелетной мускулатуре крыс и собак. Микроскопические изменения в скелетной мускулатуре были минимальными (приблизительно 0,05% пораженных мышечных волокон) и при более высоких дозах сопровождались повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК). Фиброза или острого некроза скелетных мышц не наблюдалось. В зависимости от продолжительности исследования все нарушения со стороны мускулатуры, включая микроскопические изменения, были полностью обратимы в течение 1-3 месяцев после прекращения введения лекарственного средства. Не наблюдалось никаких функциональных или патологических изменений в гладкой или сердечной мускулатуре.

Минимальная доза, приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных явлений (LOEL) для миопатии у крыс и собак в 0,8-2,3 раза превышающих терапевтические дозы для человека на уровне 6 мг/кг (30-минутная внутривенная инфузия) для пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку фармакокинетические параметры являются сопоставимыми, пределы безопасности для обоих путей введения очень схожи.

Исследование на собаках показало, что скелетная миопатия уменьшалась при введении один раз в сутки по сравнению с фракционированным дозированием при одинаковой общей суточной дозе. Это указывает на то, что миопатические эффекты у животных были преимущественно связаны с интервалами между введением доз.

У взрослых крыс и собак воздействие на периферическую нервную систему наблюдалось при более высоких дозах, нежели воздействие на скелетную мускулатуру, и преимущественно оно было связано с плазменной С_mах. Изменения со стороны периферической нервной системы характеризовались минимальной или незначительной дегенерацией аксонов и часто сопровождались функциональными изменениями. Обратимость изменений наблюдалась в течение 6 месяцев после введения лекарственного средства. Воздействие на периферическую нервную систему у крыс и собак в 8 и 6 раз, соответственно, выше, на основании сравнения значений С_mах на уровне дозы, не приводящей к развитию наблюдаемых нежелательных явлений (NOEL) со значениями С_mах, достигаемых при введении 6 мг/кг один раз в сутки путем 30-минутной внутривенной инфузии у пациентов с нормальной функцией почек.

Результаты исследований in vitro и некоторых исследований in vivo, проведенные в целях изучения механизма миотоксичности даптомицина, указывают на то, что плазматическая мембрана дифференцированных спонтанно сокращающихся мышечных клеток является мишенью для токсического воздействия. Отдельный компонент поверхности клетки, который являлся бы непосредственной мишенью, идентифицирован не был. Также наблюдалась потеря/повреждение митохондрий; однако роль и значение этого открытия в рамках общей патологии неизвестны. Это открытие не было связано с воздействием на сократительную функцию мышц.

В отличие от взрослых собак, молодые собаки оказались более чувствительными к поражениям периферической нервной системы по сравнению со скелетной.миопатией. У молодых собак развивались поражения периферических и спинномозговых нервов при дозах более низких, нежели дозы, которые были связаны с токсическим воздействием на скелетную мускулатуру.

У новорожденных собак даптомицин вызывал выраженные клинические признаки: подергивание, ригидность мышц конечностей и нарушение функционирования конечностей, что приводило к снижению массы тела и ухудшению общего состояния при дозах ≥50 мг/кг/сутки и потребовало преждевременного прекращения введения в группах, получавших эти дозы. При более низких дозах (25 мг/кг/сутки) наблюдались незначительные и обратимые клинические признаки (подергивание и один случай возникновения ригидности мышц) без какого-либо воздействия на массу тела. Гистопатологической корреляции в тканях периферической и центральной нервной системы или в скелетной мускулатуре при любом уровне дозы не наблюдалось, поэтому механизм и клиническая значимость нежелательных клинических признаков установлены не были.

Исследование репродуктивной токсичности не выявило никаких признаков воздействия на репродуктивную функцию, внутриутробное или постнатальное развитие. Однако даптомицин способен проникать сквозь плаценту у беременных крыс.

Присутствие даптомицина в молоке лактирующих животных не изучалось.

Долгосрочные исследования канцерогенности у грызунов не проводились. Даптомицин не был признан мутагенным или кластогенным в рамках ряда испытаний генотоксичности in vivo и in vitro.

Даптомицин-ТФ показан для лечения следующих инфекций (см. разделы «Меры предосторожности», «Фармакодинамика»):

- Взрослые и педиатрические (от 1 до 17 лет) пациенты с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (оИКМТ).

- Взрослые пациенты с инфекционным эндокардитом с поражением правых отделов сердца (НЭП), вызванным Staphylococcus aureus. Решение о применение даптомицина рекомендуется принимать с учетом данных о чувствительности микроорганизма к антибактериальным средствам и на основании консультации экспертов (см. разделы «Меры предосторожности», «Фармакодинамика»).

- Взрослые и педиатрические (от 1 до 17 лет) пациенты с БСА. У взрослых применение даптомицина при бактериемии должно быть связано с ИЭП или оИКМТ, у педиатрических пациентов применение при бактериемии должно быть связано с оИКМТ.

Даптомицин активен только в отношении грамположительных бактерий (см. раздел «Фармакодинамика»). При смешанных инфекциях, когда предполагается наличие грамотрицательных и/или определенных типов анаэробных бактерий, Даптомицин-ТФ следует назначать совместно с одним или несколькими соответствующими антибактериальными средствами.

Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.