Бонвива раствор : инструкция по применению

Прозрачная бесцветная жидкость.

Один шприц-тюбик (3 мл) содержит 3 мг ибандроновой кислоты (в виде натрия ибандроната моногидрата 3,375 мг).

1 мл содержит:

активное вещество: ибандроновая кислота 1 мг (в виде натрия ибандроната моногидрата 1,125 мг);

вспомогательные вещества: натрия хлорид  – 8,600 мг, кислота уксусная ледяная – 0,510 мг, натрия ацетата тригидрат  – 0,204 мг, вода для инъекций до 1,0 мл.

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузе при повышенном риске переломов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Было продемонстрировано снижение риска перелома позвоночника, влияние на риск переломов шейки бедренной кости не установлено.

Способ применения и дозировка

Пациенты, получающие препарат Бонвива®, должны быть обеспечены листком-вкладышем и картой напоминания для пациента.

Дозирование

Рекомендуемая доза ибандроновой кислоты  – 3 мг в виде внутривенной инъекции в течение 15–30 секунд 1 раз в 3 месяца.

Пациенты дополнительно должны принимать кальций и/или витамин D (см. разделы «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

В случае пропуска введения очередной дозы препарата пропущенная инъекция должна быть выполнена как можно быстрее. В последующем препарат должен вводиться через каждые 3 месяца, считая от даты последней выполненной инъекции.

Оптимальная продолжительность лечения бисфосфонатами при остеопорозе не установлена. Потребность в продолжении лечения должна периодически пересматриваться, основываясь на пользе и потенциальном риске использования препарата Бонвива® для каждого отдельного пациента, особенно после 5 и более лет применения.

Особые популяции

Пациенты с почечной недостаточностью

Применение препарата Бонвива® не рекомендуется пациентам с креатинином сыворотки крови выше 200 мкмоль/л (2,3 мг/дл) или пациентам с клиренсом креатинина (измеренным или предполагаемым) ниже 30 мл/мин в связи с ограниченностью доступных клинических данных исследований, включающих данную категорию пациентов (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Коррекции дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью, креатинин сыворотки у которых равен или ниже 200 мкмоль/л (2,3 мг/дл) или с клиренсом креатинина (измеренным или предполагаемым) равным или более 30 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пожилые пациенты (>65 лет)

Коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Отсутствует информация по применению препарата Бонвива® у детей до 18 лет, в данной популяции препарат Бонвива® не исследовался (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Способ применения

Внутривенно в течение 15–30 секунд 1 раз в 3 месяца.

Повышенная чувствительность к ибандроновой кислоте или другим компонентам препарата.

Гипокальциемия.

Неправильное введение

Следует соблюдать осторожность, чтобы избежать введения препарата Бонвива® внутриартериально или в околовенозное пространство, так как это может привести к повреждению тканей.

Гипокальциемия

Бонвива®, как и другие бисфосфонаты, вводимые внутривенно, может вызвать временное снижение уровня кальция сыворотки крови.

Имеющуюся гипокальциемию следует откорректировать до начала терапии инъекционной формой препарата Бонвива®. Необходимо также устранить другие нарушения со стороны костного и минерального метаболизма.

Всем пациентам необходимо принимать соответствующее дополнительное количество кальция и витамина D.

Анафилактическая реакция / шок

У пациентов, получавших лечение ибандроновой кислотой для внутривенного введения, были зарегистрированы случаи анафилактических реакций / шока, в том числе с летальным исходом.

Во время внутривенного введения препарата Бонвива® следует проводить мониторинг состояния пациента, а также обеспечить доступность соответствующей медицинской помощи. При выявлении анафилактической или другой тяжелой реакции гиперчувствительности / аллергической реакции необходимо немедленно прервать инфузию и начать соответствующее лечение.

Почечная недостаточность

Пациенты с сопутствующими заболеваниями либо принимающие медицинские препараты, которые могут оказывать неблагоприятное воздействие на почки, должны тщательно наблюдаться во время лечения в соответствии с надлежащей медицинской практикой.

В связи с ограниченностью клинического опыта введение препарата Бонвива не рекомендуется пациентам с креатинином сыворотки выше 200 мкмоль/л (2,3 мг/дл) или с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с сердечной недостаточностью

Следует избегать избыточной гидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности

Остеонекроз челюсти

На постмаркетинговой стадии очень редко сообщалось о случаях остеонекроза челюсти (ОНЧ) у пациентов, принимающих препарат Бонвива® по поводу остеопороза (см. раздел «Побочное действие»).

Начало лечения или нового курса терапии должно быть отложено у пациентов с незажившими открытыми очагами поражения мягких тканей ротовой полости.

Пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется прохождение обследования полости рта и зубов с проведением профилактического лечения, а также оценка соотношения пользы и риска терапии в каждом индивидуальном случае перед началом терапии препаратом Бонвива®.

При оценке риска развития остеонекроза челюсти (ОНЧ) должны быть приняты во внимание следующие факторы:

активность лекарственного препарата, который препятствует костной резорбции (повышенный риск для сильнодействующих субстанций, способ применения (риск повышается при парентеральном введении), а также кумулятивная доза препарата для лечения костной резорбции;

рак, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатия, инфекция), курение;

сопутствующая терапия: применение кортикостероидов, химиотерапия, использование ингибиторов ангиогенеза, лучевая терапия в области головы или шеи;

низкий уровень гигиены полости рта, пародонтоз, плохая припасовка стоматологических имплантов, стоматологические заболевания в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры, например, удаление зуба.

Всем пациентам рекомендуется поддерживать надлежащий уровень гигиены ротовой полости, проходить периодические стоматологические осмотры и незамедлительно сообщать о любых симптомах со стороны ротовой полости, таких как подвижность зубов, боль и припухлость, незаживающие очаги или выделения, во время приема препарата Бонвива®. Во время проведения терапии инвазивные стоматологические процедуры проводятся лишь после тщательной оценки. Следует избегать проведения инвазивных стоматологических процедур непосредственно перед приемом препарата Бонвива®.

Лечащим врачом в тесном сотрудничестве со стоматологом или челюстно-лицевым хирургом, компетентными в сфере остеонекроза челюсти (ОНЧ), должен быть разработан план ведения пациентов, у которых развился остеонекроз челюсти (ОНЧ). Должно быть рассмотрено временное прекращение приема препарата Бонвива® до улучшения состояния пациента, а также уменьшение сопутствующих факторов риска при возможности.

Остеонекроз наружного слухового прохода

При приеме бисфосфонатов сообщалось о случаях остеонекроза наружного слухового прохода, в основном на фоне длительной терапии. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают применение стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность развития остеонекроза наружного слухового прохода следует учитывать у получающих бисфосфонаты пациентов с нарушениями со стороны органа слуха, включая хронические ушные инфекции.

Атипичные переломы бедра

Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедра отмечены на фоне приема бисфосфонатов в первую очередь у пациентов, получавших длительное лечение остеопороза. Данные поперечные и короткие косые переломы могут быть локализованы по всей длине бедренной кости от малого вертела до надмыщелкового возвышения. Возникновение атипичных переломов происходит спонтанно или в результате небольших травм. За недели или месяцы до возникновения завершенного перелома бедра некоторые пациенты испытывают боль в бедре или в паховой области, которая часто сопровождается рентгенологическими признаками стрессового перелома. По причине того, что атипичные переломы часто являются двусторонними, необходимо контролировать состояние другого бедра у пациентов с переломом бедренной кости. Отмечено плохое заживление атипичных переломов. При подозрении на наличие атипичного перелома и до получения результатов обследования следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии бисфосфонатами, исходя из оценки соотношения польза/риск в каждом конкретном случае.

Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать о любой боли в бедре или в паховой области во время терапии бисфосфонатами. При наличии данных симптомов необходимо провести обследование для выявления неполного перелома бедра.

Препарат Бонвива® не содержит натрия.

Метаболические взаимодействия считаются маловероятными, так как ибандроновая кислота не влияет на активность основных изоферментов печени человека P450 и не индуцирует систему цитохрома Р450 у крыс (см. раздел «Фармакокинетика»). Выведение ибандроновой кислоты осуществляется только почками и биотрансформации она не подвергается.

Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Препарат Бонвива® применяется исключительно у женщин в постменопаузальный период и не должен применяться у женщин с детородным потенциалом.

Не существует достаточных данных по применению ибандроновой кислоты у беременных женщин. Исследования на крысах показали некоторую репродуктивную токсичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Потенциальный риск для человека неизвестен.

Препарат Бонвива® нельзя использовать во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли ибандроновая кислота с грудным молоком женщины. Исследования на кормящих крысах показали присутствие низких концентраций ибандроновой кислоты в молоке после внутривенного введения.

Препарат Бонвива® нельзя применять во время кормления грудью.

Фертильность

Данные о воздействии ибандроновой кислоты на человека отсутствуют. В исследованиях репродуктивной способности, проведенных на крысах, получавших препарат перорально, показано снижение фертильности. В исследованиях на крысах с внутривенным способом введения, ибандроновая кислота уменьшала детородную способность при применении ее в высоких суточных дозах (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами

На основании фармакодинамического и фармакокинетического профиля и зарегистрированных нежелательных реакций, считается, что препарат Бонвива® не оказывает или оказывает незначительное воздействие на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Краткий обзор профиля безопасности

Наиболее серьезными зарегистрированными нежелательными реакциями являются анафилактическая реакция / шок, атипичные переломы бедра, остеонекроз челюсти и воспалительные заболевания глаз (см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций» и раздел «Меры предосторожности»).

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются артралгия и гриппоподобный синдром, которые наблюдаются обычно после приема первой дозы и характеризуются слабой или умеренной степенью интенсивности, небольшой продолжительностью и разрешаются при продолжении лечения без дополнительных мер (см. подраздел «Гриппоподобный синдром»).

Таблица с перечнем нежелательных реакций

В таблице 1 представлен полный перечень установленных нежелательных реакций.

Безопасность ежедневного перорального приема ибандроновой кислоты в дозе 2,5 мг оценивалась у 1251 пациентки в рамках 4 плацебо-контролируемых клинических исследований с подавляющим большинством пациенток из базового трехлетнего исследования переломов (MF4411).

В основном двухгодичном исследовании у женщин в постменопаузальном периоде с остеопорозом (BM16550) общие профили безопасности применения препарата Бонвива® внутривенно 1 раз в 3 месяца в дозе 3 мг и ибандроновой кислоты перорально 2,5 мг в день были схожи. Соотношение пациентов, у которых проявилась какая-либо нежелательная реакция, при использовании инъекций препарата Бонвива® 3 мг 1 раз в 3 месяца по истечении одного года и двух лет лечения составило 26,0 % и 28,6 % соответственно. В большинстве случаев проявление нежелательной реакции не влекло за собой прекращение лечения.

Нежелательные реакции перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов (Медицинский словарь нормативно-правовой деятельности MedDRA) и частотой развития. Классификация нежелательных реакций по частоте их развития: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100, < 1/10); нечастые (≥ 1/1000, < 1/100); редкие (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редкие (< 1/10 000), неизвестно (не может быть оценено исходя из доступных данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 1. Нежелательные реакции, возникающие у женщин в постменопаузальном периоде, при инъекционном введении препарата Бонвива® 3 мг 1 раз в 3 месяца или приеме ибандроновой кислоты 2,5 мг ежедневно в клинических исследованиях III фазы BM16550 и MF 4411, а также в постмаркетинговом периоде.

* см. информацию ниже;

† выявлено в постмаркетинговом периоде.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гриппоподобный синдром

Гриппоподобный синдром включает в себя острофазовые реакции или такие симптомы, как миалгия, артралгия, лихорадка, озноб, усталость, тошнота, потеря аппетита или боли в костях.

Остеонекроз челюсти

О случаях остеонекроза челюсти (ОНЧ) в основном сообщалось у пациентов, страдающих раком, которые принимали лекарственные препараты, препятствующие костной резорбции, такие как ибандроновая кислота (см. раздел «Меры предосторожности»). О случаях остеонекроза челюсти (ОНЧ) сообщалось на постмаркетинговой стадии мониторинга ибандроновой кислоты.

Воспалительные заболевания глаз

О случаях воспалительных заболеваний глаз, таких как увеит, эписклерит и склерит сообщалось в связи с применением ибандроновой кислоты. В некоторых случаях патологический процесс не разрешался до тех пор, пока не было прервано лечение ибандроновой кислотой.

Анафилактическая реакция / шок

Случаи анафилактической реакции / шока, включая фатальные случаи, были зарегистрированы у пациентов при проведении лечения ибандроновой кислотой внутривенно.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение информации о подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственное средство в пострегистрационный период является важным. Это дает возможность непрерывно мониторировать соотношение пользы/риска для лекарственного средства.

Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему отчетности.

Нет специфичной информации по лечению передозировки препаратом Бонвива®.

Однако, основываясь на имеющейся информации о лекарственных средствах данного класса, передозировка при применении внутривенной формы выпуска может привести к гипокальциемии, гипофосфатемии и гипомагниемии. Клинически значимые уменьшения содержания кальция, фосфора и магния в сыворотке крови должны быть скорректированы внутривенным введением глюконата кальция, калия или натрия фосфата и сульфата магния соответственно.

Препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты.

Код ATX [M05BA06]

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ибандроновая кислота является мощным бисфосфонатом, принадлежащим к группе азотсодержащих бисфосфонатов, который действует избирательно на костную ткань и специфически ингибирует активность остеокластов без прямого воздействия на образование кости. Это не нарушает пополнения пула остеокластов. Ибандроновая кислота приводит к прогрессивному увеличению костной массы и снижению частоты переломов посредством снижения усиленного ремоделирования кости у женщин в постменопаузе до уровня, характерного для предменопаузального периода.

Фармакодинамические эффекты

Фармакодинамическое действие ибандроновой кислоты – это ингибирование костной резорбции. In vivo ибандроновая кислота предотвращает экспериментально индуцированное разрушение кости, которое вызвано прекращением функционирования половых желез, ретиноидами, опухолями и экстрактами опухолей. У молодых крыс (быстро растущих) эндогенная костная резорбция также ингибируется, приводя к увеличению костной массы по сравнению с животными, которые не подвергались лечению.

На животных моделях доказано, что ибандроновая кислота является мощным ингибитором активности остеокластов. У растущих крыс не было обнаружено данных об ухудшении минерализации даже в дозах в 5000 раз больше дозы, необходимой для лечения остеопороза.

И ежедневное, и прерывистое (с продолжительными интервалами без применения лекарственного средства) долговременное введение препарата крысам, собакам и обезьянам было сопряжено с образованием новой структурированной костной массы и сохраненной или улучшенной механической прочностью даже при использовании доз в токсическом диапазоне. У человека эффективность ежедневного и прерывистого введения ибандроновой кислоты с интервалом времени без применения лекарственного средства длительностью 9–10 недель была подтверждена клиническим исследованием (MF 4411), в котором ибандроновая кислота продемонстрировала эффективность при переломах.

На животных моделях ибандроновая кислота вызывала биохимические изменения, указывающие на дозозависимое ингибирование резорбции кости, включая снижение биохимических маркеров распада коллагена кости в моче (таких как деоксипиридинолин и перекрестно сшитые N-телопептиды коллагена типа I (NTX)).

Как ежедневный, так и прерывистый (с интервалами между дозами 9–10 недель в квартал) прием ибандроновой кислоты перорально и введение доз ибандроновой кислоты внутривенно у женщин в период постменопаузы, вызывали биохимические изменения, показывающие зависимость ингибирования костной резорбции от дозы.

Внутривенная инъекция препарата Бонвива® уменьшала уровень С-телопептида альфа цепи коллагена типа I (CTX) в сыворотке через 3–7 дней после начала лечения и уменьшала уровень остеокальцина через 3 месяца.

После прекращения лечения наблюдается возвращение к патологическим уровням костной резорбции, ассоциированной с постменопаузальным остеопорозом, отмеченным до начала лечения.

Гистологический анализ биопсий кости после двух и трех лет лечения женщин в период постменопаузы дозами ибандроновой кислоты 2,5 мг ежедневно и интермитирующим внутривенным введением доз до 1 мг раз в 3 месяца показал хорошие характеристики кости без указаний на дефекты минерализации. Ожидаемое уменьшение ремоделирования кости, нормальные характеристики кости и отсутствие дефекта минерализации, наблюдалось также по истечении двух лет лечения инъекциями препарата Бонвива® 3 мг.

Клиническая эффективность

Независимые факторы риска, например низкая минеральная плотность кости, возраст, предшествующие переломы, семейный анамнез переломов, высокое ремоделирование кости и низкий индекс массы тела, должны использоваться для выявления женщин с повышенным риском переломов при остеопорозе.

Инъекции препарата Бонвива 3 мг один раз в 3 месяца

Минеральная плотность кости (МПК)

Внутривенные инъекции препарата Бонвива® 3 мг, вводимые один раз в 3 месяца, проявили не меньшую эффективность в сравнении с пероральным приемом ибандроновой кислоты 2,5 мг ежедневно в двухгодичном, рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом исследовании не меньшей эффективности (BM16550) у женщин в период постменопаузы (1386 женщин в возрасте от 55 до 80 лет) с остеопорозом (МПК поясничного отдела позвоночника: Т-критерий ниже -2,5 SD от исходного уровня). Это было продемонстрировано как при первичном анализе по истечении одного года, так и при подтверждающем анализе с конечной точкой 2 года (таблица 2).

Первичный анализ данных исследования BM16550 по истечении одного года и подтверждающий анализ по истечении двух лет показали не меньшую эффективность схемы дозирования 3 мг раз в 3 месяца в сравнении со схемой дозирования 2,5 мг ежедневно перорально в том, что касается среднего увеличения МПК поясничного отдела позвоночника, тазобедренного сустава, шейки бедра и вертела бедренной кости (таблица 2).

Таблица 2. Среднее относительное отклонение от исходной МПК поясничного отдела позвоночника, тазобедренного сустава, шейки бедра и вертела бедренной кости по истечении одного года (первичный анализ) и двух лет лечения (популяция получавших лечение согласно протоколу) в исследовании BM 16550.

Кроме того, инъекции препарата Бонвива® 3 мг 1 раз в 3 месяца оказались эффективнее перорального приема ибандроновой кислоты 2,5 мг ежедневно в отношении увеличения МПК поясничного отдела позвоночника по результатам проспективного анализа по истечении одного года, р < 0,001 и по истечении двух лет р < 0,001.

Касательно МПК поясничного отдела позвоночника, у 92,1 % пациентов, получающих инъекции 1 раз в 3 месяца, увеличилась или осталась на том же уровне МПК по итогам 1 года лечения (т. е. был достигнут клинический ответ) в сравнении с 84,9 % пациентов, получающих препарат 2,5 мг ежедневно перорально (р = 0,002). По истечении 2 лет лечения, у 92,8 % пациентов, получавших инъекции 3 мг, и у 84,7 % пациентов, получавших препарат 2,5 мг перорально, увеличилась или осталась на том же уровне МПК поясничного отдела позвоночника (р = 0,001).

Относительно МПК тазобедренного сустава, у 82,3 % пациентов, получавших инъекции 3 мг 1 раз в 3 месяца, наблюдался ответ по истечении одного года в сравнении с 75,1 % пациентов, получающих препарат 2,5 мг ежедневно перорально (р = 0,02). По истечении 2 лет лечения у 85,6 % пациентов, получающих инъекции 3 мг, и у 77,0 % пациентов, получающих препарат 2,5 мг перорально, увеличилась или осталась на исходном уровне МПК тазобедренного сустава (р = 0,004).

Доля пациентов, у которых увеличилась или осталась на исходном уровне МПК и поясничного отдела позвоночника, и тазобедренного сустава по истечении одного года, составила 76,2 % в группе, получавшей терапию 3 мг 1 раз в 3 месяца внутривенно, и 67,2 % в группе лечения препаратом 2,5 мг, принимаемым ежедневно перорально (р = 0,007). По истечении двух лет 80,1 % и 68,8 % пациентов отвечали данному критерию в группе инъекций 3 мг 1 раз в 3 месяца и группе препарата 2,5 мг ежедневно (р = 0,001).

Биохимические маркеры костного ремоделирования

Клинически значимые снижения уровней сывороточного CTX наблюдали на всех временных точках измерения. По истечении 12 месяцев среднее относительное отклонение от исходного уровня составило -58,6 % для внутривенных инъекций по схеме дозирования 3 мг 1 раз в 3 месяца и -62,6 % для схемы 2,5 мг ежедневно. Кроме того, 64,8 % пациентов, получающих инъекции 3 мг 1 раз в 3 месяца, были идентифицированы как имеющие ответ (определенный как уменьшение ≥ 50 % относительно исходного уровня) в сравнении с 64,9 % пациентов, получающих препарат 2,5 мг ежедневно перорально. Уменьшение сывороточного CTX сохранялось на протяжении более 2 лет, в течение которых более половины пациентов из обеих терапевтических групп были идентифицированы как имеющие ответ.

На основании исследования BM 16550 препарат Бонвива® 3 мг, вводимый внутривенно 1 раз в 3 месяца, считается не менее эффективным в предотвращении переломов по сравнению с пероральным приемом ибандроновой кислоты 2,5 мг ежедневно.

Ибандроновая кислота 2,5 мг ежедневно.

В начальном трехлетнем, рандомизированном, двойном слепом, исследовании переломов с выделением группы плацебо (MF 4411), было продемонстрировано статистически значимое и с медицинской точки зрения значительное снижение частоты развития новых рентгенографических морфометрических и клинических переломов позвоночника (таблица 3). При проведении этого исследования оценивались пероральный прием ибандроновой кислоты 2,5 мг ежедневно и 20 мг по интермитированной схеме в качестве исследовательского режима. Прием ибандроновой кислоты осуществлялся за 60 минут до первого дневного приема пищи или питья (период голодания после дозы). В исследование привлекались женщины в возрасте между 55 и 80 годами с продолжительностью постменопаузы не менее 5 лет, у которых величина МПК поясничного отдела позвоночника составляла от -2 до -5 SD ниже предменопаузального среднего значения (Т-критерий) по меньшей мере в одном позвонке [L1–L4], и у которых было от одного до четырех серьезных переломов позвоночника. Все пациенты получали 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D ежедневно. Эффективность оценивали у 2,928 пациентов. Ежедневный прием ибандроновой кислоты 2,5 мг показал статистически значимое и с медицинской точки зрения значительное снижение частоты новых переломов позвоночника. Такой режим снизил частоту новых рентгенографических переломов позвоночника на 62 % (р = 0,0001) через 3 года исследования. Относительное снижение риска на 61 % наблюдали через 2 года (р = 0,0006). Не было достигнуто статистически значимой разницы после 1 года терапии (р = 0,056). Во время проведения исследования эффективность по предотвращению переломов была стабильной. Снижения эффективности с течением времени не наблюдалось.

Частота клинических переломов позвоночника была также значительно снижена на 49 % (р = 0,011) по истечении трех лет (р = 0,011). Выраженный эффект в отношении вертебральных переломов также был подтвержден статистически достоверным снижением потери роста по сравнению с плацебо (р < 0,0001).

Таблица 3. Результаты проведенного трехлетнего исследования переломов MF 4411 (%, 95 % ДИ)

Эффективность лечения ибандроновой кислотой далее оценивали при проведении анализа субпопуляции пациентов, которые на исходном уровне имели МПК поясничного отдела с Т-критерием ниже -2,5 (таблица 4). Снижение риска перелома позвоночника было сопоставимо со снижением риска во всей популяции.

Таблица 4. Результаты проведения 3-летнего исследования переломов MF 4411 (%, 95 % ДИ) для пациентов с Т-критерием МПК поясничного отдела ниже -2,5 на исходном уровне

У всей популяции пациентов при проведении исследования MF4411 достоверного снижения риска внепозвоночных переломов не наблюдалось, однако при анализе субпопуляции пациентов высокого риска (МПК шейки бедра Т-критерий < -3,0) ежедневный прием ибандроновой кислоты был эффективным. Снижение риска внепозвоночных переломов в этой популяции пациентов составило 69 %.

Ежедневный прием ибандроновой кислоты в дозе 2,5 мг приводит к прогрессивному повышению МПК в вертебральном и невертебральном отделах костной системы.

Увеличение значения МПК поясничного отдела в трехлетнем исследовании по сравнению с плацебо составило 5,3 % и 6,5 % при сопоставлении с исходным уровнем. Увеличение МПК бедренной кости по сравнению с исходным уровнем составило 2,8 % для шейки бедра, 3,4 % для бедра в целом и 5,5 % для вертела бедренной кости.

Биохимические маркеры ремоделирования кости (такие как CTX мочи и остеокальцин сыворотки) продемонстрировали ожидаемый уровень супрессии до предменопаузальных уровней и достигли максимума в течение 3–6 месяцев применения 2,5 мг ибандроновой кислоты ежедневно.

Клинически значимое снижение биохимических маркеров резорбции кости на 50 % наблюдалось через месяц после начала лечения ибандроновой кислотой 2,5 мг.

Дети (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Фармакокинетика»)

Препарат Бонвива® не исследовался у детей, следовательно, никаких данных об эффективности или безопасности для этой популяции пациентов не имеется.

Фармакокинетика

Основные фармакологические эффекты ибандроновой кислоты на костную ткань не связаны напрямую с фактическими концентрациями в плазме, как было продемонстрировано в различных исследованиях на животных и человеке.

Плазменная концентрация ибандроновой кислоты возрастает дозозависимо после введения препарата в дозах от 0,5 мг до 6 мг.

Всасывание

Неприменимо

Распределение

После попадания в системный кровоток ибандроновая кислота быстро связывается с костной тканью или выводится с мочой. У человека фактический конечный объем распределения составляет не менее 90 литров, а количество лекарственного средства, поступающего в костную ткань, составляет около 40–50 % от циркулирующего в крови. Степень связывания с белками плазмы человека приблизительно составляет 85–87 % (определено in vitro при терапевтических концентрациях) и, таким образом, существует низкая вероятность лекарственного взаимодействия вследствие вытеснения.

Метаболизм

Нет данных относительно того, что ибандроновая кислота метаболизируется у животных или человека.

Выведение

Ибандроновая кислота выводится из кровотока посредством абсорбции в костной ткани (около 40–50 % у женщин в постменопаузе), а остаток  – в неизменном виде через почки. Диапазон наблюдаемых периодов полувыведения является широким, фактический конечный период полувыведения находится в пределах 10–72 часов. Так как рассчитанные величины в основном зависят от продолжительности исследования, использованной дозы и чувствительности анализа, то истинный конечный период полувыведения значительно больше, как и у других бисфосфонатов. Ранние плазменные концентрации быстро снижаются, достигая 10 % от пиковых значений в течение 3 и 8 часов после внутривенного или перорального введения соответственно.

Общий клиренс ибандроновой кислоты низкий, со средними значениями в диапазоне 84–160 мл/мин. На почечный клиренс (около 60 мл/мин у здоровых женщин в постменопаузе) приходится 50–60 % общего клиренса и зависит от клиренса креатинина. Считается, что разница между фактическим общим и почечным клиренсом отражает степень поглощения костью.

По-видимому, секреторный путь метаболизма не включает известные кислотные или основные транспортные системы, участвующие в выведении других активных веществ. Кроме того, ибандроновая кислота не ингибирует основные человеческие печеночные изоферменты Р450 и не индуцирует систему печеночного цитохрома Р450 у крыс.

Фармакокинетика в особых клинических ситуациях

Пол

Фармакокинетика ибандроновой кислоты схожа у мужчин и у женщин.

Раса

Нет никаких данных, свидетельствующих о каких-либо клинически значимых межэтнических различиях у азиатов и европеоидной расы при распределении ибандроновой кислоты. Данные относительно пациентов африканского происхождения ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечный клиренс ибандроновой кислоты у пациентов с различной степенью почечной недостаточности линейно зависит от клиренса креатинина (КК). Не требуется регулирования дозы пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью (КК равен или больше 30 мл/мин).

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (КК меньше 30 мл/мин), которые получали ежедневно внутрь 10 мг ибандроновой кислоты в течение 21 дня, имели в 2–3 раза более высокую концентрацию в плазме, чем пациенты с нормальной функцией почек, а общий клиренс ибандроновой кислоты был равен 44 мл/мин. После внутривенного введения 0,5 мг ибандроновой кислоты общий, почечный и непочечный клиренс снизился на 67 %, 77 % и 50 % соответственно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, но ухудшения в переносимости, связанной с увеличением воздействия, отмечено не было. Из-за ограниченного клинического опыта введение препарата Бонвива® не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Меры предосторожности»). Фармакокинетика ибандроновой кислоты у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получавших иное лечение, чем гемодиализ, не оценивалась. Фармакокинетика ибандроновой кислоты у этих пациентов неизвестна. В связи с ограниченностью доступных данных ибандроновая кислота не должна применяться у всех пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пациенты с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозировка»)

Данных о фармакокинетике ибандроновой кислоты у пациентов с печеночной недостаточностью нет. Печень не играет значительной роли в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, но выводится почками и абсорбируется в костной ткани.

Следовательно, регулирование дозы не является необходимым для пациентов с печеночной недостаточностью.

Пожилые пациенты (см. раздел «Способ применения и дозировка»)

При проведении многомерного анализа было выявлено, что возраст не является независимым фактором любых исследуемых фармакокинетических параметров. Так как почечная функция снижается с возрастом, то это единственный фактор, который следует принимать во внимание (см. раздел о почечной недостаточности).

Дети (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Фармакодинамика»)

В этой возрастной группе данных по использованию препарата Бонвива® не имеется.

Доклинические данные по безопасности

Токсические эффекты, например признаки повреждения почек, наблюдали у собак только при воздействии, значительно превышающем максимальные дозы у человека, что указывает на малую клиническую значимость.

Мутагенность/канцерогенность:

Указаний на канцерогенный потенциал получено не было. Тесты на генотоксичность не выявили данных о генетической активности ибандроновой кислоты.

Репродуктивная токсичность:

Специфические исследования трехмесячной схемы дозирования не проводилось. В исследованиях схемы дозирования ежедневного внутривенного введения не было получено данных о прямом токсическом или тератогенном эффекте на плод ибандроновой кислоты у крыс и кроликов. Было отмечено снижение набора массы тела у F1 потомства у крыс. Проведение репродуктивных исследований на крысах перорального приема выявило влияние на фертильность в виде возросших потерь предимплантации при уровнях доз 1 мг/кг/день и выше. При проведении репродуктивных исследований на крысах внутривенное введение ибандроновой кислоты снизило количество спермы в дозах 0,3 и 1 мг/кг/день и снизило фертильность у самцов в дозе 1 мг/кг/день и у самок в дозе 1,2 мг/кг/день. Прочие нежелательные реакции ибандроновой кислоты при проведении исследований репродуктивной токсичности на крысах были такими же, как и у всех бисфосфонатов как класса. Они включают снижение количества участков имплантации, нарушение течения естественных родов (дистоция) и увеличение числа отклонений развития внутренних органов (лоханочно-мочеточниковый синдром).

Несовместимость

Раствор для инъекций препарата Бонвива® нельзя смешивать с кальцийсодержащими растворами или иными лекарственными средствами, вводимыми внутривенно.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Раствор для внутривенного введения 3 мг/3 мл

По 3 мг/3 мл препарата в шприц-тюбике, корпус которого изготовлен из стекла (гидролитический класс 1 по ЕФ), поршень – из пластмассы, с пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером. С другой стороны шприц-тюбик укупорен наконечником из бутилкаучука, ламинированного фторполимером. 1 стерильная игла для инъекций помещена в герметично укупоренный пластмассовый контейнер с контролем вскрытия. 1 шприц-тюбик вместе с контейнером с иглой для инъекций и инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

По рецепту.

Особые меры предосторожности при применении

В случаях, если препарат вводится в существующую внутривенную инфузионную систему, инфузат должен содержать или изотонический раствор, или 50 мг/мл (5 %) раствор глюкозы. Это также касается растворов, применяемых для промывки инфузионного катетера типа «бабочка» и иных устройств.

Любые неиспользованные растворы, шприцы и иглы для инъекций должны быть утилизированы согласно местным требованиям. Попадание фармацевтических средств в окружающую среду должно быть минимизировано.

Следует тщательно соблюдать следующие пункты, касающиеся использования и утилизации шприцев и прочих острых медицинских инструментов:

Повторное использование игл и шприцев запрещено.

Поместить все использованные иглы и шприцы в контейнер для острых отходов (утилизируемый контейнер, защищенный от прокалывания).

Хранить данный контейнер в недоступном для детей месте.

Следует избегать выбрасывания контейнеров для острых отходов в контейнеры для бытовых отходов.

Утилизировать контейнеры, заполненные шприцами/иглами, согласно местным требованиям или в соответствии с указаниями врача.

Информация о производителе (заявителе)

Владелец Регистрационного удостоверения

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Производитель

Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ и Ко.КГ, Германия

Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG, Eisenbahnstrasse 2-4, D-88085 Langenargen, Germany

В случае поставок и реализации на территории Республики Беларуси претензии потребителей направлять по адресу:

220073, Беларусь, г. Минск, 1-й Загородный переулок, дом 20, 9-й этаж, помещение 24.

тел.: 375 (17) 256 23 29 (08, 78), факс: 375 (17) 256 23 06

эл. адрес: belarus.safety@roche.com