Блинцито : инструкция по применению

БЛИНЦИТО 38,5 мкг, лиофилизированный порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.
Активное вещество:
Один флакон с лиофилизированным порошком содержит 38,5 мкг блинатумомаба.
При восстановлении с помощью воды для инъекций конечная концентрация блинатумомаба составляет 12,5 мкг/мл.
Блинатумомаб производится из клеток яичников китайского хомячка путем рекомбинантной ДНК-технологии.
Вспомогательные вещества:
Лиофилизированный порошок
Лимонной кислоты моногидрат (ЕЗЗО), трегалозы дигидрат, лизина гидрохлорид, полисорбат 80, натрия гидроксид (для корректировки pH)
Раствор (стабилизатор)
Лимонной кислоты моногидрат (ЕЗЗО), лизина гидрохлорид, полисорбат 80, натрия гидроксид (для корректировки pH), вода для инъекций

Лиофилизированный порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.
БЛИНЦИТО лиофилизированный порошок (лиофилизированный порошок для приготовления концентрата): лиофилизированный порошок белого или светло-желтого цвета.
Раствор (стабилизатор): прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, pH 7.0.

Противоопухолевые средства, прочие противоопухолевые средства.
Код ATX: L01XC19.

Фармакодинамика
Механизм действия
Блинатумомаб является биспецифическим активатором Т-клеток и представляет собой антитело-конструкт, которое специфически связывается с антигеном CD19, экспрессируемым на поверхности В-клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток. Он активирует эндогенные Т-клетки путем соединения CD3 комплекса Т-клеточного рецептора (ТКР) с CD19 на доброкачественных и злокачественных В-клетках. Противоопухолевая активность иммунотерапии блинатумомабом не зависит от наличия Т-клеток, имеющих специфический ТКР, и пептидных антигенов на поверхности опухолевых клеток, а является поликлональной по природе и независимой от вида молекул человеческого лейкоцитарного антигена (ЧЛА) на клетках-мишенях. Опосредованное блинатумомабом образование цитолитического синапса между Т-клеткой и опухолевой клеткой, приводит к высвобождению протеолитических ферментов, разрушающих клетки-мишени, как в стадии пролиферации, так и в стадии покоя. Блинатумомаб транзиторно активирует экспрессию молекул клеточной адгезии, выработку цитолитических белков, высвобождение воспалительных цитокинов и пролиферацию Т-клеток и приводит к ликвидации клеток CD19+.
Фармакодинамические эффекты
У пациентов в исследованиях наблюдались стабильные иммунные фармакодинамические ответы. Во время непрерывной внутривенной инфузии в течение 4 недель фармакодинамический ответ характеризовался активацией и начальным перераспределением Т-клеток, быстрой элиминацией периферических В-клеток и транзиторным повышением цитокинов.
После начала инфузии блинатумомаба или увеличении дозы, наблюдалось перераспределение периферических Т-клеток (то есть адгезия Т-клеток к эндотелию кровеносных сосудов и/или трансмиграция в ткани). У большинства пациентов количество Т-клеток первоначально снижалось в течение 1-2 дней, а затем возвращалось к исходным уровням в течение 7-14 дней. У нескольких пациентов наблюдалось увеличение количества Т-клеток выше исходного уровня (экспансия Т-клеток).
У большинства пациентов количество периферических В-клеток быстро снижалось до неопределяемого уровня во время лечения при дозах ≥5 мкг/м²/сутки или ≥9 мкг/сутки. В течение двухнедельного перерыва между циклами лечения не наблюдалось восстановления количества периферических В-клеток. Неполное снижение количества В-клеток происходило при применении препарата в дозах 0,5 мкг/м²/сутки и 1,5 мкг/м²/сутки, а у нескольких не ответивших на терапию пациентов - при применении препарата в более высоких дозах.
Количество лимфоцитов в периферической крови у детей не оценивалось.
Было отмечено увеличение концентрации IL-6, IL-10 и IFN-γ при определении уровней цитокинов IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α и IFN-γ. Транзиторное повышение цитокинов было отмечено в первые два дня после начала инфузии блинатумомаба. Повышенные уровни цитокинов возвращались к исходному уровню в течение 24-48 часов во время инфузии. В последующих циклах лечения повышение цитокинов наблюдалось у меньшего числа пациентов с меньшей интенсивностью по сравнению с первоначальными 48 часами первого цикла лечения.
Клиническая эффективность и безопасность
Отрицательный по филадельфийской хромосоме рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) из предшественников В-лимфоцитов
В общей сложности 456 пациентов в возрасте ≥18 лет с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов получали Блинцито во время клинических исследований II и III фазы, описанных ниже.
В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании III фазы оценивали безопасность и эффективность Блинцито по сравнению со стандартной химиотерапией. Пациенты, которые были включены в данное исследование, это пациенты в возрасте ≥18 лет, с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов, статус общего состояния ≤2 в соответствии с классификацией Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (имеющие >5% бластов в костном мозге и рецидив в любое время после аллогенной ТГСК, нелеченым первым рецидивом при первой ремиссии продолжительностью <12 месяцев или рефрактерные к последней линии терапии).
Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения Блинцито или 1 из 4 предварительно определенных, выбранных исследователем, схем стандартной химиотерапии. Рандомизированные группы была стратифицированы по возрасту (<35 лет по сравнению с ≥35 лет), предшествующей противорецидивной терапии (применялась или нет) и предшествующей аллогенной ТГСК (применялась или нет). Демографические и базовые характеристики были пропорциональными между двумя группами (смотрите Таблицу 1).

Таблица 1. Демография и исходные характеристики в исследовании фаза III

Характеристики	БЛИНЦИТО (N = 271)	Стандартная химиотерапия   (N = 134)
Возраст
Медиана, лет (мин, макс)	37 (18,80)	37(18,78)
Среднее, лет (SD)	40,8 (17,1)	41,1 (17,3)
≥65 лет, п (%)	33 (12,2)	15 (11,2)
Количество линий противорецидивной терапии	164 (60,5)	80 (59,7)
0	114 (42,1)	65 (48,5)
1	91 (33,6)	43 (32,1)
≥2	66 (24,3)	26 (19,4)
Предшествующая аллоТГСК	94 (34,7)	46 (34,3)
ECOG статус - n (%)
0	96 (35,4)	52 (38,8)
1	134 (49,4)	61 (45,5)
2	41 (15,1)	20 (14,9)
Статус рефрактерности - n (%)
Первичная рефрактерность	46 (17,0)	27 (20,1)
Рефрактерность к противорецидивной химиотерапии	87 (32,1)	34 (25,4)
Максимальное количество центральных/локальных бластов костного мозга – n (%)
≥50%	201 (74,2)	104 (77,6)

АллоТГСК = аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
SOC = стандартная химиотерапия
ECOG = Восточная объединенная онкологическая группа

Блинцито вводили в виде непрерывной внутривенной инфузии. В первом цикле начальная доза составляла 9 мкг/сутки в течение первой недели, затем 28 мкг/сутки в течение оставшихся 3 недель. Целевая доза 28 мкг/сутки вводилась во 2-м цикле и последующих циклах, начиная с 1-го дня каждого цикла. В случае возникновения побочных реакций проводилась корректировка дозы. Из 267 пациентов, получавших Блинцито, среднее количество завершенных циклов терапии составило 2,0; из 109 пациентов, получавших стандартную химиотерапию, среднее количество циклов терапии составило 1,3.
Первичной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Медиана ОВ составляла 4,0 месяца (95% ДИ: 2,9, 5,3) в группе стандартной химиотерапии по сравнению с 7,7 месяцами (95% ДИ: 5,6, 9,6) в группе Блинцито. Отношение рисков (95% ДИ) составило 0,71 (0,55, 0,93) между группами лечения с преимуществом для Блинцито, в группе Блинцито продемонстрировано снижение отношения рисков на 29% (р-значение = 0,012 (стратифицированный логарифмический тест)), смотрите Рисунок 1. Согласованность результатов ОВ продемонстрирована в стратифицированных подгруппах.
Согласующиеся результаты наблюдались после цензурирования по времени выполнения ТГСК; медиана ОВ, цензурированной по времени проведения ТГСК, составила 6,9 месяца (95% ДИ: 5,3, 8,8) в группе Блинцито и 3,9 месяца (95% ДИ: 2,8, 4,9) в группе стандартной химиотерапии (ОР, 0,66; 95% ДИ: 0,50, 0,88; р-значение = 0,004). Смертность при аллоТГСК среди всех респондентов, которые не получали антилейкемическую терапию, составляла 10/38 (26,3%; 95% ДИ: 13,4, 43,1) в группе Блинцито и 3/12 (25%; 95% ДИ: 5,5, 57,2) в группе стандартной химиотерапии; уровень смертности через 100 дней после аллоТГСК составил 4/38 (12,4%; 95% ДИ: 4,8%, 29,9%) в группе Блинцито и 0/12 (0%; 95% ДИ: не оценивается) в группе стандартной химиотерапии. Результаты для других ключевых конечных точек эффективности в исследовании суммированы в Таблице 2.

Рисунок 1 Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости

OS = общая выживаемость
SOC = стандартная химиотерапия

Таблица 2. Результаты эффективности у пациентов ≥18 лет с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ предшественников В-лимфоцитов

	БЛИНЦИТО (N = 271)	Стандартная химиотерапия (SOC)            (N = 134)
Полная ремиссия (CR)
CRa/ CRh*b/Cric, n (%) [95% ДИ]	119 (43,9) (37,9, 50,0)	33 (24,6)  (17,6 32,8)
Различие между видами терапии [95% ДИ]	19,3 (9,9, 28,7)
р-значение	<0,001
CR, n (%) [95% ДИ]	91 (33,6) (28,9, 39,5)	21 (15,7) (10,0, 23,0)
Различие между видами терапии [95% ДИ]	17,9 (9,6, 26,2)
р-значение	<0,001
Бессобытийная выживаемостьd
6-месячная оценка % [95% ДИ]	30,7 (25,0, 36,5)	12,5 (7,2, 19,2)
18-месячная оценка % [95% ДИ]	9,5 (5,1, 15,6)	7,9 (3,7, 14,2)
ОР [95% ДИ]	0,55 (0,43,0,71)
Продолжительность гематологического ответа Медиана времени до развития события [95% ДИ]
CR	8,3 (5,7, 10,7)	7,8 (2,2, 19,0)
CR/CRh*/Cri	7,3 (5,8, 9,9)	4,6 (1,8, 19,0)
MRDe ответ для CR/CRh*/CRi
Пациенты, пригодные для оценки MRD (%) [95% ДИ]f	74/97 (3,6, 9,0)	16/33 (48,5) (30,8 66,5)
Продолжительность MRD ответа Среднее время до события [95% ДИ]	4,5 месяца (3,6, 9,0)	3,8 месяца (1,9 19,0)
аллоТГСК в период после исходной оценки – n (%)
Всего субъектов	65 (24)	32 (23,9)
Гематологический ответ (CR/CRh*/Cri)	50 (42,0)	18 (54,5)
Время до выполнения аллоТГСК среди всех пациентов с выполненной трансплантацией Среднее       время до события (вероятное отклонение)	3,7 месяцев (3,0, 5,3) (N = 65)	3,1 месяцев (2,6, 4,3) (N = 32)
Время до выполнения аллоТГСК среди CR/CRh*/CRi респондентов Медиана времени до развития события [95% ДИ] (оценка КМ)	11,3 месяца (5,2, не оценивалось) (N=119)	3,6 месяцев (2,3, 7,2) (N = 33)
100-дневная смертность после аллоТГСК
n/N (%), [95% ДИ]	4/38, 12,4% (4,8, 29,9)	0/12, 0,0% (0,0, не оценивалась)

^aCR определяется как ≤5% бластов в костном мозге, без признаков заболевания и полным восстановлением показателей периферической крови (тромбоциты >100 000/микролитр и абсолютное количество нейтрофилов [ACN] >1 000/микролитр).
^bCRh* (полная ремиссия с частичным восстановлением гематологических показателей) определяется как ≤5% бластов в костном мозге, без признаков заболевания и частичным восстановлением показателей периферической крови (тромбоциты >50 000/микролитр и ACN >500/микролитр).
^cCRi (полная ремиссия с неполным восстановлением гематологических показателей) определяется как ≤5% бластов в костном мозге, без признаков заболевания и неполным восстановлением показателей периферической крови (тромбоциты >100 000/микролитр или ACN >1 000/микролитр).
^dВремя EFS (бессобытийная выживаемость ) рассчитывали от времени рандомизации до даты оценки заболеваемости, указывающей на рецидив после достижения CR/CRh*/CRi или смерть, в зависимости от того, что наступит раньше. Для субъектов, которым не удалось достичь CR/CRh*/CRi в течение 12 недель после начала лечения, лечение рассматривается как неэффективное и для них продолжительность EFS считается как 1 день.
^eMRD (минимальная остаточная болезнь) определяется как MRD с помощью ПЦР или проточной цитометрии <1×10^-4.
^fПациенты, которые достигли CR/CRh*/CRi и у которых проводилась MRD оценка.

Качество жизни, связанное со здоровьем
В данном открытом исследовании качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL), о котором сообщали пациенты, оценивалось с применением опросника по качеству жизни Европейской организации по исследованию и лечению злокачественных опухолей - Core 30 (EORTC QLQ СЗО). В ретроспективном анализе чувствительности, по сравнению со стандартной химиотерапией, использование препарата Блинцито обеспечивало значительное удлинение периода до клинически значимого ухудшения HRQoL (≥10 баллов по сравнению с исходным уровнем) для общего состояния здоровья [медиана для Блинцито по сравнению со стандартной химиотерапией: 8,1 месяца по сравнению с 1,0 месяцем; OP = 0,60 (95% ДИ = 0,42, 0,85)], функциональной шкалы симптомов и индивидуальных показателей. Поскольку результаты оценки  качества жизни, связанные со здоровьем, основаны на ретроспективном анализе чувствительности, результаты следует интерпретировать с осторожностью.
Блинцито также оценивали в открытом, многоцентровом, несравнительном исследовании II фазы, в котором приняли участие 189 пациентов. Критериями включения для пациентов был возраст ≥18 лет, отрицательный по филадельфийской хромосоме рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) из предшественников В-лимфоцитов (рецидивирующий с продолжительностью первой ремиссии ≤12 месяцев на первой противорецидивной терапии, или рецидивирующий или рефрактерный после первой противорецидивной терапии, или рецидивирующий в течение 12 месяцев после аллогенной ТГСК, и ≥10% бластов в костном мозге).
Режим премедикации, доза Блинцито на цикл терапии и путь введения были идентичны тем, которые применялись в исследовании III фазы. Пациентам была назначена обязательная профилактика нейролейкемии, с интратекальным введением в соответствии с местными или национальными рекомендациями, в течение 1 недели до начала терапии Блинцито. Блинцито вводили путем длительной внутривенной инфузии. В первом цикле начальная доза составляла 9 мкг/сутки в течение недели 1, затем 28 мкг/сутки в течение оставшихся 3 недель. Целевая доза 28 мкг/сутки вводилась во 2-м цикле и последующих циклах, начиная с 1-го дня каждого цикла. В случае возникновения побочных реакций проводилась коррекция дозы. 189 пациентов получили по крайней мере 1 инфузию Блинцито; среднее количество циклов на одного пациента составило 1,6. Пациенты, у которых наблюдался ответ на Блинцито, но у которых позже наблюдался рецидив, имели возможность возобновить лечение с помощью Блинцито. Среди пациентов, которые получили лечение, средний возраст составил 39 лет (от 18 до 79 лет, включая 25 пациентов в возрасте ≥65 лет), 64 из 189 (33,9%) проводилась ТГСК до введения Блинцито и 32 из 189 (16,9%) получили более 2 циклов противорецидивной терапии.
Первичной конечной точкой эффективности была полная ремиссия/полная ремиссия с частичным восстановлением гематологических показателей (CR/CRh*) в течение 2 циклов терапии с помощью Блинцито. Восемьдесят один из 189 (42,9%) пациентов достиг CR/CRh* в течение первых 2 циклов терапии, при этом большинство ответов на лечение (64 из 81) наблюдалось в течение 1 цикла терапии. В пожилом возрасте (≥65 лет) 11 из 25 пациентов (44,0%) достигли CR/CRh* в течение первых 2 циклов лечения (смотрите раздел «ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ» для обеспечения безопасности при применении у пожилых пациентов). Четыре пациента достигли CR во время циклов консолидации, в результате чего совокупный показатель CR составил 35,4% (67/189; 95% ДИ: 28,6% и 42,7%). Тридцати двум пациентам из 189 (17%) проводилась аллогенная ТГСК при CR/CRh*, индуцированном Блинцито (смотрите Таблицу 3).

Таблица 3. Результаты эффективности у пациентов ≥18 лет с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) из предшественников В-лимфоцитов

	n(%) n = 189	95% ДИ
Полная ремиссия (CR)1 / Полная ремиссия с восстановлением гематологических (CRh*)2	81 (42,9%)	[35,7% - 50,2%]
CR	63 (33,3%)	[26,7% - 40,5%]
CRh*	18 (9,5%)	[5,7% - 14,6%]
Гипопластический или апластический костный мозг без бластов3	17 (9%)	[5,3% - 14,0%]
Частичная ремиссия4	5 (2,6%)	[0,9% - 6,1%]
Безрецидивная выживаемость (RFS) для CR/CRh *	5,9 месяцев	[4,8 - 8,3 месяца]
Общая выживаемость	6,1 месяца	[4,2 - 7,5 месяцев]

¹CR определяется как ≤5% бластов в костном мозге, без признаков заболевания и полным восстановлением показателей периферической крови (тромбоциты >100 000/микролитр и абсолютное количество нейтрофилов [ACN] >1 000/микролитр).
²CRh* (полная ремиссия с частичным восстановлением гематологических показателей) определяется как ≤5% бластов в костном мозге, без признаков заболевания и частичным восстановлением показателей периферической крови (тромбоциты >50 000/микролитр и ACN >500/микролитр).
³Гипопластический или апластический костный мозг без бластов определяется как количество бластов костного мозга ≤5%, отсутствуют признаки заболевания, недостаточное восстановление показателей периферической крови: тромбоциты ≤50 000/микролитр и/или ACN ≤500/микролитр.
⁴Частичная ремиссия определяется как количество бластов костного мозга от 6% до 25% с уменьшением по меньшей мере на 50% от исходного уровня.
⁵Рецидив определяется как гематологический рецидив (бласты в костном мозге более 5% после CR) или экстрамедуллярный рецидив.
В предварительном эксплоративном анализе у 60 из 73 пациентов с CR/CRh* (82,2%), подлежащих оценке MRD, также был ответ MRD (определяемый как MRD с помощью ПЦР<1× Ю^-4).
Пациенты с предшествующей аллогенной ТГСК демонстрировали такие же показатели ответа, как и пациенты без предшествующей ТГСК, пожилые пациенты демонстрировали сходные показатели ответа, как и более молодые пациенты, не наблюдалось существенной разницы в показателях ремиссии, в зависимости от количества линий предшествующей противорецидивной терапии.
У пациентов с экстрамедуллярным поражением, но не ЦНС/яичек (определяется как минимум 1 очаг ≥1,5 см) при скрининге (N = 8/189) частота клинических ответов (25% [95% ДИ: 3,2 65,1] была ниже по сравнению с пациентами без признаков экстрамедуллярного поражения (N = 181, 43,6% [95% ДИ: 36,3 - 51,2]) (смотрите Рисунок 2).
Пациенты с максимальной опухолевой массой, измеренной по проценту бластных клеток костного мозга на исходном уровне (≥ 90%), демонстрировали клинически значимый ответ CR/CRh* с частотой 21,6% (95% ДИ 12,9 32,7) (смотрите Рисунок 2). Пациенты с низкой опухолевой массой (<50%) лучше всего реагировали на лечение Блинцито с частотой CR/CRh* 72,9% (95% ДИ 59,7 - 83,6).

Рисунок 2. График частоты CR/CRh* в течение первых двух циклов для исследования МТ103-211 (первичный анализ)

n = количество пациентов, которые достигли CR или CRh* в первых двух циклах лечения в указанной подгруппе.
N = общее количество пациентов в указанной подгруппе.

Имеются ограниченные данные для пациентов с первым поздним рецидивом ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов, который определяется как рецидив, возникающий более чем через 12 месяцев после первой ремиссии или более чем через 12 месяцев после ТГСК при первой ремиссии. В клинических исследованиях II фазы, 88,9% (8/9) пациентов с первым поздним рецидивом, как было определено в отдельных исследованиях, достигли CR/CRh* в течение первых 2 циклов лечения, 62,5% (6/9) достигли ответа MRD и 37,5% (3/9) подвергались аллогенной ТГСК после лечения Блинцито. Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 17,7 месяца (95% ДИ 3,1 - не оценивается).
В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании III фазы 70% (7/10) пациентов с первым поздним рецидивом после трансплантации, которые получали Блинцито, достигли CR/CRh* в течение первых 2 циклов лечения по сравнению с 20% (1/5) пациентов, которые получали стандартную химиотерапию. Пятьдесят процентов (5/10) по сравнению с 0% (0/5) достигли ответа MRD, а 20% (2/10) по сравнению с 40% (2/5) перенесли аллогенную ТГСК после лечения. Медиана ОВ составила 15,6 месяца (95% ДИ 5,5 - не оценивается) для группы Блинцито и 5,3 месяца (95% ДИ 1,1 - не оценивается) для группы стандартной химиотерапии.
MRD-положительный ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов
Безопасность и эффективность Блинцито при применении у взрослых пациентов с MRD- положительным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов оценивалась в открытом многоцентровом несравнительном исследовании. Критериями включения были возраст пациентов ≥18 лет без предшествующей ТГСК, которые получили по крайней мере 3 блока стандартной индукционной терапии ОЛЛ, с полной гематологической ремиссией (определяется как <5% бластов в костном мозге, абсолютное количество нейтрофилов ≥1 000/микролитр, тромбоциты ≥50 000/микролитр и уровень гемоглобина ≥9 г/дл) и у которых отмечался молекулярный рецидив (определяемый как MRD >10^-3), смотрите Таблицу 4. MRD статус при скрининге определяли по аспирату костного мозга с использованием проточной цитометрии или полимеразной цепной реакции (ПЦР) при минимальной чувствительности 10^-4 на основе местной оценки. Центральная лаборатория впоследствии подтверждала уровень MRD с помощью ПЦР. Окончательная интерпретация результатов MRD соответствовала рекомендациям Консорциума EuroMRD.

Таблица 4. Демографические и исходные характеристики в исследовании MRD

Характеристики	БЛИНЦИТО (N = 116)
Возраст
Медиана, лет (мин, макс)	45 (18, 76)
Среднее, лет (SD)	44,4 (16,4)
≥65 лет, n (%)	15(12,9)
Мужчины, n (%)	68 (58,6)
Раса, n (%)
Азиаты	1 (0,9)
Прочие (смешанная)	1 (0,9)
Белокожие	102 (87,9)
Неизвестна	12(10,3)
Анамнез рецидивов n (%)
Пациенты в 1ой CR	75 (64,7)
Пациенты во 2ой CR	39 (33,6)
Пациенты в Зей CR	2(1,7)
Уровень MRD на исходном уровне* n (%)
≥10-1 и <1	9 (7,8)
Характеристики	БЛИНЦИТО (N=116)
≥10-2 и <10-1	45 (38,8)
≥10-3 h<10-2	52 (44,8)
<10-3	3 (2,6)
Ниже нижнего предела количественного определения	5 (4,3)
Неизвестен	2(1,7)

*Централизованная оценка в анализе с минимальной чувствительностью 10^-4

Блинцито вводили в виде непрерывной внутривенной инфузии. Пациенты получали Блинцито в постоянной дозе 15 мкг/м²/сутки (эквивалентно рекомендуемой дозе 28 мкг/ сутки) во всех циклах лечения. Пациенты получали до 4 циклов лечения. Корректировка дозы проводилась в случае побочных реакций. Подвергшаяся лечению популяция включала 116 пациентов, которые получили по крайней мере одну инфузию Блинцито; среднее количество завершенных циклов лечения составляло 1,8 (диапазон: от 1 до 4).
Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, которые достигли полного ответа MRD в течение одного цикла лечения с помощью Блинцито. Восемьдесят восемь из 113 (77,9%) пациентов, которые были оценены, достигли полного ответа MRD после одного цикла лечения; смотрите Таблицу 5. Два пациента достигли полного ответа MRD после применения 1 дополнительного цикла лечения с помощью Блинцито. Показатели ответа MRD по возрасту и уровню MRD в исходных подгруппах соответствовали результатам в общей популяции. Безрецидивная выживаемость (RFS) у пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов через 18 месяцев при ТГСК или химиотерапии после применения Блинцито, составила 54% (33%, 70%). Безрецидивная выживаемость через 18 месяцев, не подвергавшихся ТГСК или химиотерапии после применения Блинцито пациентов, составила 53% (44%, 62%).

Таблица 5. Результаты эффективности у пациентов >18 лет с MRD-положительным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов

Полный MRD ответа, n/N (%), [95% ДИ]	88/113b (77,9) [69,1, 85,1]
>65 лет	12/15 (80,0) [51,9 – 95,7]
Пациенты в 1ой CR	60/73 (82,2) [71,5 – 90,2]
Пациенты во 2ой CR	27/38 (71,1) [54,1 -84,6]
Пациенты в Зей CR	1/2 (50,0) [1,3-98,7]
Продолжительность полного ответа MRD [95% ДИ]	17,3 месяца [12,6, 23,3]

^аПолный MRD ответ был определен как отсутствие обнаруживаемого MRD, подтвержденного в анализе с минимальной чувствительностью 10^-4.
^bСто тринадцать пациентов (97,4%; 113/116) были включены в набор для полного анализа первичной конечной точки эффективности

Детская популяция
Безопасность и эффективность Блинцито оценивалась в открытом многоцентровом несравнительном исследовании у 93 педиатрических пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов (второй или более поздний костномозговой рецидив, при любом костномозговом рецидиве после аллогенной ТГСК или рефрактерном к другим видам лечения, а также имевших >25% бластов в костном мозге). Данное исследование состояло из 2-х частей, дозиметрической части для оценки соответствующего режима дозирования, с последующей несравнительной оценкой эффективности с при применении данного режима.
Блинцито вводили в виде непрерывной внутривенной инфузии. Во время оценки режима дозирования оценивались дозы до 30 мкг/м²/сутки. Рекомендованная доза для части исследования фармакокинетики и эффективности была определена как 5 мкг/м²/сутки в дни 1 - 7 и 15 мкг/м²/сутки в дни 8 - 28 для цикла 1 и 15 мкг/м²/сутки в дни 1 - 28 для последующих циклов. Коррекция дозы проводилась в случае возникновения побочных реакций. Пациенты, ответившие на терапию Блинцито, но у которых затем наблюдался рецидив, имели возможность повторно получать Блинцито.
Пролеченная популяция (определение дозы, фармакокинетика и эффективность) включала 70 пациентов, которые получили по меньшей мере 1 инфузию Блинцито в рекомендуемой дозе; среднее количество циклов лечения составило 1,5. Среди пролеченных пациентов средний возраст составлял 8 лет (диапазон: от 7 месяцев до 17 лет), 40 из 70 (57,1%) подверглись аллогенной ТГСК до применения Блинцито, у 39 из 70 (55,7%) отмечалась рефрактерная форма заболевания. Большинство пациентов имели высокую опухолевую массу (≥50% лейкозных бластов в костном мозге) в начале исследования, медиана количества бластов в костном мозге составляла 75,5% .
Двадцать из 70 (28,6%) пациентов достигли CR/CRh* в течение первых 2 циклов терапии, 17 из 20 (85%) - в 1 цикле терапии. Четыре пациента достигли статуса Ml костного мозга, но не соответствовали критериям восстановления показателей периферической крови для CR или CRh*, Одиннадцать из 20 пациентов (55%), которые достигли CR/CRh*, подверглись аллогенной ТГСК. CR/CRh* для пациентов младше 2 лет составлял 40% (4/10), для пациентов от 2 до 6 лет - 30,0% (6/20); для пациентов в возрасте от 7 до 17 лет - 25% (10/40). 3 пациента в возрасте до 1 года, рефрактерных к предшествующему лечению и без аллоТГСК в анамнезе, получили один цикл Блинцито в дозе 5-15 мкг/м²/сутки. Ни у одного из 3 пациентов в возрасте до 1 года не наблюдалось CR/CRh*, у 1 пациента наблюдалось прогрессирование заболевания (ОВ 2,3 месяца) и 2 пациента не отвечали на лечение (ОВ 1,1 месяца и 8,7 месяца соответственно). Побочные реакции, наблюдаемые у детей, были аналогичны тем, которые наблюдались в общей педиатрической популяции. Результаты оценки эффективности приведены в Таблице 6.

Таблица 6. Результаты эффективности у пациентов <18 лет с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов

	N = 70
CRa/CRh*b, n (%) [95% ДИ]	20 (28,6%) [18,4% - 40,6%]
CR, n (%) [95% ДИ]	11 (15,7%) [8,1% - 26,4%]
CRh*, n (%) [95% ДИ]	9 (12,9%) [6,1% - 23,0%]
Полный MRD ответ для CR/CRh*c, n1/n2d (%) [95% ДИ]	11/20 (55,0%) [31,5-76,9]
CR, n1/n2d (%) [95% ДИ]	6/11 (54,5%) [23,4- 83,3]
CRh*, n1/n2d (%) [95% ДИ]	5/9 (55,6%) [21,2-86,3]
Медиана безрецидивной выживаемости (RFS)e для CR/CRh* [95% ДИ]	6,8 месяцев [2,2 - 12,0 месяцев]
Медиана общей выживаемости [95% ДИ]	7,5 месяцев [4,0 - 11,8 месяцев]
n/N (%),[95% ДИ]	1/6 (16,7%) [2,5% - 72,7%]

^a CR определяется как Ml костный мозг (≤5% бластов в костном мозге), без признаков циркулирующих бластов или экстрамедуллярных поражений, а также полным восстановлением показателей периферической крови (тромбоциты >100 000/микролитр и абсолютное количество нейтрофилов [ACN] >1 000/микролитр) и отсутствием рецидивов в течение 28 дней.
^b CRh* определяется как Ml костный мозг (≤5% бластов в костном мозге), без признаков циркулирующих бластов или экстрамедуллярных поражений, а также частичным восстановлением показателей периферической крови (тромбоциты >50 000/микролитр и абсолютное количество нейтрофилов [АКН] >500/микролитр) и отсутствием рецидивов в течение 28 дней.
^с Полный ответ MRD - отсутствие определяемого сигнала лейкозных клеток ни с помощью ПЦР, ни с помощью проточной цитометрии.
^dn1: количество пациентов, достигших ответа MRD и соответствующего статуса ремиссии; n2: количество пациентов, достигших соответствующего статуса ремиссии. Один респондент CR/CRh* с утерянными MRD данными рассматривался как не достигший ответа MRD.
^е Рецидив был определен как гематологический рецидив (бласты в костном мозге более 25% после CR) или экстрамедуллярный рецидив.
^f Включены только пациенты с ТГСК в стадии ремиссии CR/CRh* (без применения препаратов для лечения лейкемии до ТГСК).

Фармакокинетика
Фармакокинетика блинатумомаба у взрослых пациентов носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 90 мкг/м²/сутки (приблизительно эквивалентно дозе 9 - 162 мкг/сутки). После непрерывной внутривенной инфузии равновесная концентрация в сыворотке (C_ss) была достигнута в течение суток и оставалась стабильной со временем. Увеличение средних значений C_ss было приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз. При клинических дозах 9 мкг/сутки и 28 мкг/сутки для лечения рецидивирующего/рефрактерного ОЛЛ средняя (SD) C_ss была 230 (359) пг/мл и 612 (532) пг/мл, соответственно. Фармакокинетика блинатумомаба у пациентов с MRD- положительным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов была сходна с таковой у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ.
Распределение
Расчетный средний (SD) объем распределения в терминальной фазе (V_z) при непрерывной внутривенной инфузии блинатумомаба составил 4,52 (2,89) л.
Метаболизм
Метаболический путь блинатумомаба не изучался. Ожидается, что, как и другие терапевтические белки, блинатумомаб будет деградировать на малые пептиды и аминокислоты посредством катаболических путей.
Выведение
Расчетный средний (SD) системный клиренс при непрерывной внутривенной инфузии у пациентов, получавших блинатумомаб в клинических исследованиях, составлял 2,92 (2,83) л/час. Среднее время (SD) полувыведения составляло 2,11 (1,42) часов. При тестируемых клинических дозах незначительные количества блинатумомаба выводились из организма в моче.
Площадь поверхности тела, пол и возраст
Чтобы оценить влияние демографических характеристик на фармакокинетику блинатумомаба, был проведен фармакокинетический анализ в популяциях. Результаты показывают, что возраст (от 7 месяцев до 80 лет) и пол не влияют на фармакокинетику блинатумомаба. Площадь поверхности тела (от 0,37 до 2,70 м²) влияет на фармакокинетику блинатумомаба. Несмотря на то, что данное влияние у взрослых было незначительным, у детей рекомендуется расчет дозы в зависимости от площади поверхности тела.
Почечная недостаточность
Формальные исследования фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.
Анализы фармакокинетики показали приблизительно 2-кратное различие в средних значениях клиренса блинатумомаба у пациентов с умеренной почечной дисфункцией и нормальной функцией почек. Несмотря на то, что была выявлена высокая вариабельность между пациентами (CV% до 95,6%), а значения клиренса у пациентов с почечной недостаточностью были в основном в пределах, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией почек, клинически значимого влияния функции почек на клинические исходы не ожидается.
Печеночная недостаточность
Формальные исследования фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с нарушениями функции печени не проводились. Для оценки влияния печеночной недостаточности на клиренс блинатумомаба использованы базовые уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT). В рамках популяционного анализа фармакокинетики было высказано предположение об отсутствии ассоциации между активностью АЛТ и ACT, с одной стороны и клиренсом блинатумомаба, с другой.
Детская популяция
При применении у детей фармакокинетика блинатумомаба в диапазоне доз от 5 до 30 мкг/ м²/сутки носит линейный характер. При применении в рекомендованных дозах средние значения (SD) равновесных концентраций (C_ss) составили 162 (179) и 533 (392) пг/мл при применении в дозах 5 и 15 мкг/м²/сутки, соответственно. Рассчитанные значения среднего (SD) объема распределения (V_z), клиренса (CL) и терминального период полувыведения (t_1/2,_z) составили 3,91 (3,36) л/м², 1,88 (1,90) л/час/м² и 2,19 (1,53) ч, соответственно.
Доклинические данные по безопасности
Исследования токсичности повторных доз, проведенные с блинатумомабом и мышиной суррогатной молекулой, выявили ожидаемые фармакологические эффекты (включая высвобождение цитокинов, уменьшение количества лейкоцитов, истощение В-клеток, уменьшение количества Т-клеток, снижение клеточности в лимфоидных тканях). Эти изменения были обратимыми после прекращения лечения.
Исследования репродуктивной токсичности блинатумомаба не проводились. В исследовании эмбриофетальной токсичности, проведенном на мышах, мышиная суррогатная молекула в ограниченных пределах проникала через плаценту (отношение сывороточной концентрации плода к матери <1%) и не вызывала эмбриофетальную токсичность или тератогенность. Ожидаемое истощение В- и Т-клеток наблюдалось у беременных мышей, но у плодов гематологические эффекты не оценивались. Не проводилось никаких исследований для оценки воздействия лечения на фертильность. В исследованиях токсичности с мышиной суррогатной молекулой не было обнаружено влияния на мужские или женские репродуктивные органы.

Блинцито показан в качестве монотерапии для лечения CD 19-положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) из предшественников В-лимфоцитов у взрослых.
Блинцито показан в качестве монотерапии для лечения CD 19-положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников В- лимфоцитов при первой или второй полной ремиссии с уровнем минимальной остаточной болезни (MRD), превышающим или равным 0,1%, у взрослых.
Блинцито показан в качестве монотерапии для лечения CD 19-положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) из предшественников В-лимфоцитов после, по крайней мере, двух линий предшествующей терапии или рецидива после перенесенной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей в возрасте 1 года и старше.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «СОСТАВ».
- Грудное вскармливание (смотрите раздел «ПРИМЕНЕНИЕ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ»),

Беременность
Исследования репродуктивной токсичности с блинатумомабом не проводились. В исследовании эмбриофетальной токсичности, проведенном на мышах с использованием мышиной суррогатной молекулы, суррогатная мышиная молекула не проникала через плаценту и не вызывала эмбриотоксичность или тератогенность (смотрите раздел «Доклинические данные по безопасности»). У беременных мышей наблюдалось ожидаемое истощение В- и Т-клеток, но гематологические эффекты на плод не оценивались.
Данные по применению блинатумомаба у беременных отсутствуют.
Блинатумомаб не следует применять во время беременности, если потенциальная польза не превышает потенциальный риск для плода.
Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время и в течение не менее 48 часов после применения блинатумомаба (смотрите раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ»).
В случае применения во время беременности, у новорожденных может ожидаться истощение В-клеток из-за фармакологических свойств препарата. Следовательно, новорожденных следует контролировать на предмет истощения В-клеток, а вакцинацию живыми вирусными вакцинами следует отложить до тех пор, пока не будет восстановлено количество В-клеток у ребенка (смотрите раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ»),
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникает ли блинатумомаб или его метаболиты в грудное молоко. Основываясь на фармакологических свойствах препарата, нельзя исключать риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Как мера предосторожности, грудное вскармливание противопоказано во время и по крайней мере в течение 48 часов после применения блинатумомаба.
Фертильность
Исследований для оценки воздействия блинатумомаба на фертильность не проводилось. Никакого воздействия на репродуктивные органы самцов и самок мышей в 13-недельном исследовании токсичности с мышиной суррогатной молекулой обнаружено не было (смотрите раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Лечение необходимо начинать под руководством и под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических злокачественных новообразований.
Для лечения отрицательного по филадельфийской хромосоме рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов рекомендована госпитализация пациента в течение минимум первых 9 дней первого цикла и первых 2 дней второго цикла.
Для лечения MRD-положительного отрицательного по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов рекомендована госпитализация в течение минимум первых 3 дней первого цикла и первых 2 дней последующих циклов.
Для пациентов, имеющих в анамнезе или в настоящее время клинически значимую патологию центральной нервной системы (ЦНС), (смотрите раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ»), рекомендована госпитализация в течение минимум первых 14 дней первого цикла. Во втором цикле рекомендована госпитализация в течение минимум 2 дней, длительность госпитализации клинически оценивается в зависимости от переносимости Блинцито в течение первого цикла. Следует соблюдать осторожность, так как наблюдались отсроченные неврологические нарушения.
Для всех последующих циклов инициации и возобновления терапии (например, если лечение было прервано на 4 или более часа), рекомендуется наблюдение медицинского работника или госпитализация пациента.
Инфузионные пакеты с препаратом Блинцито должны быть подготовлены для выполнения инфузии в течение 24 часов, 48 часов, 72 часов или 96 часов. Смотрите способ применения.
Режим дозирования
Отрицательный по филадельфийской хромосоме рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов
Пациент может получить 2 цикла терапии. Продолжительность одного цикла терапии составляет 28 дней (4 недели) в виде непрерывной инфузии. После каждого цикла терапии следует интервал без лечения длительностью 14- дней (2 недели)
Пациенты, которые достигли полной ремиссии (CR/CRh*) после 2 циклов терапии, могут получить до 3 дополнительных консолидационных циклов препарата Блинцито, основываясь на индивидуальной оценке соотношения пользы и рисков.
Рекомендуемая суточная доза зависит от массы тела пациента. Пациенты с массой тела больше или равной 45 кг, должны получать препарат в фиксированной дозе, у пациентов с массой тела менее 45 кг доза рассчитывается в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ).

Вес пациента	Цикл 1			Последующие циклы
	Дни 1-7	Дни 8-28	Дни 29-42		Дни 1-28	Дни 29-42
45 кг и более (фиксированная доза)	9 мкг/сутки в виде длительной инфузии	28 мкг/сутки в виде длительной инфузии	14-дневный перерыв		28 мкг/сутки в виде длительной инфузии	14-дневный перерыв
Менее         45 кг (доза рассчитывается на основании ППТ)	5 мкг/м2/сутки в виде длительной инфузии (но не более 9 мкг/ сутки)	15 мкг/м2/сутки  в виде длительной инфузии (но не более 28 мкг/ сутки)			15 мкг/м2/ сутки  в виде длительной инфузии (но не более 28 мкг/ сутки)

Премедикация и дополнительные рекомендации по лечению
Взрослым пациентам необходимо внутривенное введение дексаметазона в дозе 20 мг за 1 час до начала каждого цикла терапии Блинцито.
Детям дексаметазон в дозе 10 мг/м² (но не более 20 мг) должен быть назначен перорально или внутривенно за 6-12 часов до начала инфузии Блинцито (в 1 день 1 цикла). Затем дексаметазон в дозе 5 мг/м² назначается перорально или внутривенно за 30 минут до начала инфузии препарата Блинцито (в 1 день 1 цикла терапии).
Для снижения температуры тела в течение первых 48 часов каждого цикла терапии рекомендуется применение антипиретиков (например, парацетамола). С целью профилактики рецидива ОЛЛ в центральной нервной системе рекомендуется интратекальная химиотерапия до и во время применения курса терапии препаратом Блинцито.
Пре-фаза терапии для пациентов с высокой опухолевой массой
Пациенты, имеющие ≥50% лейкемических бластов в костном мозге или >15 000/микролитр лейкемических бластов периферической крови, должны получать дексаметазон (не более 24 мг/сутки).
MRD-положительный ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов
При рассмотрении вопроса о применении Блинцито в качестве терапии отрицательного по филадельфийской хромосоме MRD-положительного ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов, MRD должно быть подтверждено количественно с помощью валидированного анализа с минимальной чувствительностью 10^-4 (смотрите раздел «Фармакодинамика»), Клиническое тестирование MRD, независимо от выбора методики, должно выполняться квалифицированной лабораторией, которая обучена методике в соответствии с разработанными надлежащими техническими рекомендациями.
Пациент может получить 1 цикл индукционной терапии с последующими до 3 дополнительных консолидационных циклов препарата Блинцито. Один цикл индукционной или консолидационной терапии Блинцито составляет 28 дней (4 недели) длительной внутривенной инфузии с последующим 14-дневным (2-недельным) перерывом (всего 42 дня). Большинство пациентов, которые отвечают на блинатумомаб, достигают ответа после 1 цикла (смотрите раздел «Фармакодинамика»). Таким образом, лечащий врач должен оценивать потенциальную пользу и риск, связанные с продолжением терапии у пациентов, у которых нет гематологического и/или клинического ответа после 1 цикла лечения.
Рекомендуемая доза (для пациентов весом не менее 45 кг):

Цикл(ы) терапии
Индукционный цикл 1
Дни 1 - 28	Дни 29 - 42
28 мкг/сутки	Перерыв 14 дней
Консолидационные циклы 2-4
Дни 1 - 28	Дни 29 - 42
28 мкг/сутки	Перерыв 14 дней

Премедикация и дополнительные рекомендации по лечению
За 1 час до начала каждого цикла терапии Блинцито необходимо внутривенное введение Преднизона в дозировке 100 мг или эквивалентного препарата (например, дексаметазон в дозировке 16 мг).
Для снижения температуры тела в течение первых 48 часов каждого цикла терапии рекомендуется применение антипиретиков (например, парацетамола).
С целью профилактики рецидива ОЛЛ в центральной нервной системе рекомендуется интратекальная химиотерапия до и во время применения курса терапии препаратом Блинцито.
Корректировка дозы
Для пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов и пациентов с MRD- положительным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов, получающих Блинцито, следует рассмотреть вопрос о временной или полной отмене препарата Блинцито при развитии следующих тяжелых (3 степени) или угрожающих жизни (4 степени) проявлений токсичности (смотрите раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ»): синдрома высвобождения цитокинов, синдрома лизиса опухоли, нейротоксичности, повышения активности печеночных ферментов и других проявлений клинически значимой токсичности.
Если перерыв в терапии после развития нежелательного явления не превышал 7 дней, следует продолжить тот же цикл терапии до суммарной продолжительности инфузии 28 дней, включая дни как до, так и после временного прекращения данного цикла.
Если перерыв в терапии после развития нежелательного явления превышал 7 дней, начинают новый цикл терапии. Если период разрешения проявлений токсичности составляет более 14 дней, необходимо полностью отменить препарат Блинцито, за исключением случаев, описанных в таблице ниже.

Токсичность	Степень тяжести*	Действия у пациентов с массой тела 45 кг и более	Действия у пациентов с массой тела менее 45 кг
Синдром высвобождения цитокинов Синдром лизиса опухоли	Степень 3	Приостановить терапию препаратом Блинцито до разрешения симптомов, затем возобновить терапию препаратом Блинцито в дозировке 9 мкг/сутки.Повысить дозу до 28 мкг/сутки через 7 дней терапии при отсутствии токсичности.	Приостановить терапию препаратом Блинцито до разрешения                    симптомов, затем возобновить терапию препаратом Блинцито в дозировке 5 мкг/м2/сутки. Повысить дозу до 15 мкг/м2/ сутки через 7 дней терапии при отсутствии токсичности.
	Степень 4	Полностью отменить терапию препаратом Блинцито.	Полностью отменить терапию препаратом Блинцито.
Нейротоксичность	Судороги	Полностью отменить терапию препаратом Блинцито при развитии более одного эпизода судорог.	Полностью отменить терапию препаратом Блинцито при развитии более одного эпизода судорог.
	Степень 3	Приостановить терапию препаратом Блинцито до снижения тяжести симптомов до уровня не более 1 легкой), но не менее чем на 3 дня, затем возобновить терапию Блинцито в дозе 9 мгк/сутки. Повысить дозу до 28 мгк/сутки через 7 дней терапии при отсутствии токсичности. При возобновлении терапии необходима премедикация дексаметазоном в дозе 24 мг. Затем дозу дексаметазона постепенно снижают в течение 4 дней.	Приостановить терапию препаратом Блинцито до снижения тяжести симптомов до уровня не более 1 (легкой), но не менее чем на 3 дня, затем возобновить Блинцито в дозе 5 мкг/м2/сутки. Повысить дозу до 15 мкг/м2/сутки через 7 дней терапии при отсутствии токсичности. В случае развития токсичности при применении препарата в дозе 5 мкг/м2/сутки или если для разрешения токсичности требуется более 7 дней, необходимо полностью отменить терапию препаратом Блинцито.
	Степень 4	Полностью отменить терапию препаратом Блинцито.	Полностью отменить терапию препаратом Блинцито.
Повышение активности печеночных ферментов	Степень 3	Если повышение является клинически значимым, приостановить терапию препаратом Блинцито до снижения тяжести симптомов до уровня не более 1(легкой), затем возобновить терапию Блинцито в дозе мкг/сутки. Повысить дозу до 28 мкг/сутки через 7 дней терапии при отсутствии токсичности.	Если повышение является клинически значимым,приостановить терапию препаратом Блинцито до снижения тяжести симптомов до уровня не более 1 (легкой), затем возобновить терапию Блинцито в дозе  5 мкг/м2/сутки. Повысить дозу до 15 мкг/м2/сутки через 7 дней терапии при отсутствии токсичности.
	Степень 4	Рассмотреть вопрос о полной  отмене терапии препаратом Блинцито.	Рассмотреть вопрос о полной  отмене терапии препаратом Блинцито.
Другие клинически значимые (согласно оценке лечащего врача) нежелательные реакции	Степень 3	Приостановить терапию препаратом Блинцито до снижения тяжести симптомов до уровня не более 1 (легкой), затем возобновить терапию Блинцито в дозе 9 мкг/сутки. Повысить дозу до 28 мкг/сутки через 7 дней терапии при отсутствии токсичности.	Приостановить терапию препаратом Блинцито до снижения тяжести симптомов до уровня не более 1 (легкой), затем возобновить терапию Блинцито в дозе  5 мкг/м2/ сутки. Повысить дозу до 15 мкг/м2/сутки через 7 дней терапии при отсутствии токсичности.
	Степень 4	Рассмотреть вопрос о полной  отмене терапии препаратом Блинцито.	Рассмотреть вопрос о полной  отмене терапии препаратом Блинцито.

*Согласно Общим терминологическим критериям для оценки нежелательных явлений (СТСАЕ) NCI, версия 4,0. Степень 3 - тяжелые, степень 4 - жизнеугрожающие.
Применение в особых группах пациентов
Пожилые пациенты
Коррекция дозы препарата у пожилых пациентов не требуется (≥65 лет), смотрите раздел «Фармакодинамика». Опыт применения Блинцито у пациентов ≥75 лет ограничен.
Нарушение функции почек
Согласно результатам анализов фармакокинетики, не требуется коррекция дозы у пациентов с почечной дисфункцией легкой и средней степени тяжести (смотрите раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность Блинцито у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не исследовались.
Нарушение функции печени
Согласно результатам анализов фармакокинетики, исходная функция печени не оказывала влияния на значения экспозиции блинатумомаба, и поэтому коррекция начальной дозы не требуется (смотрите раздел «Фармакокинетика»), Безопасность и эффективность Блинцито у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не исследовались.
Детская популяция
Безопасность и эффективность препарата Блинцито у детей <1 года не установлены. Данные о применении препарата у детей младше 7 месяцев отсутствуют. Доступные в настоящее время данные о применении препарата у детей приведены в разделах «ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ» и «Фармакодинамика».
Способ применения
Важное примечание: не следует промывать инфузионную систему или внутривенный катетер препаратом Блинцито, особенно при смене инфузионного пакета. Промывка при смене инфузионного пакета или при завершении инфузии может приводить к передозировке и развитию осложнений. При введении через многопросветный венозный катетер Блинцито должен вводиться через отдельный просвет.
Инструкцию по обращению и приготовлению лекарственного средства перед применением смотрите в разделе «Особые меры предосторожности при утилизации и применении».
Раствор препарата Блинцито для инфузий вводится в виде непрерывной внутривенной инфузии с постоянной скоростью введения с помощью инфузионной помпы в течение до 96 часов.
Раствор препарата Блинцито для инфузий может вводиться с применением внутривенной инфузионной системы, которая содержит стерильный апирогенный встроенный фильтр с диаметром пор 0,2 микрометра и низкой способностью связывать белок.
Начальный объем препарата (270 мл) превышает объем препарата, который необходимо ввести пациенту (240 мл) и обеспечивает заполнение системы для внутривенных инфузий и получение пациентом полной дозы препарата Блинцито.
Инфузия раствора препарата Блинцито в соответствии с инструкциями по применению приготовленных инфузионных пакетов с препаратом, осуществляется с постоянной скоростью из перечисленных ниже:
• Скорость инфузии 10 мл/ч в течение 24 часов.
• Скорость инфузии 5 мл/ч в течение 48 часов.
• Скорость инфузии 3,3 мл/ч в течение 72 часов.
• Скорость инфузии 2,5 мл/ч в течение 96 часов.
Выбор длительности инфузии должен осуществляться лечащим врачом с учетом частоты замены инфузионных пакетов. Целевая доставляемая терапевтическая доза препарата Блинцито при этом не изменяется.
Замена инфузионного пакета
Для соблюдения стерильности медицинский работник должен заменять инфузионный пакет с периодичностью не реже 1 раза в 96 часов.
Особые меры предосторожности при утилизации и применении
Приготовление в асептических условиях
При приготовлении раствора для инфузий необходимо соблюдение правил асептики. Приготовление Блинцито должно:
· осуществляться в асептических условиях обученным персоналом в соответствии со стандартами надлежащей практики, что особенно касается приготовления растворов лекарственных средств для парентерального применения в асептических условиях;
· осуществляться в условиях ламинарного потока воздуха или в вытяжном шкафу для работы с биологическими средствами, используя стандартные меры предосторожности для безопасного обращения со средствами для внутривенного введения.
С целью минимизации ошибок очень важно строго соблюдать инструкцию по приготовлению и введению, представленную в настоящем разделе (включая применение препарата в недостаточной дозе и передозировку).
Специальные инструкции по приготовлению точной дозы препарата
• В упаковке с препаратом Блинцито содержится раствор (стабилизатор), который применяется для покрытия стенки предварительно заполненного инфузионного пакета перед добавлением восстановленного препарата Блинцито. Не применяйте данный раствор (стабилизатор) для восстановления лиофилизированного порошка Блинцито для приготовления концентрата.
• Полный объем восстановленного и разведенного препарата Блинцито будет превышать объем, который необходимо ввести пациенту (240 мл). Это покрывает потери препарата во внутривенной инфузионной системе и гарантирует, что пациент получит полную дозу препарата Блинцито.
• При приготовлении инфузионного пакета необходимо удалить из него весь воздух. Это особенно важно при применении амбулаторной инфузионной помпы.
• Для минимизации ошибок при расчетах необходимо применять значения объемов, приведенных ниже в инструкциях по восстановлению и разведению препарата.
Прочие инструкции
• Препарат Блинцито совместим с инфузионными пакетами/кассетами для помп, изготовленными из полиолефина, ПВХ, не содержащего диэтилгексилфталата (ДЭГФ) или этилвинилацетата (ЭВА).
• Характеристики помпы: инфузионная помпа, предназначенная для введения раствора препарата Блинцито для инфузий должна быть программируемой, иметь режим блокировки и аварийную сигнализацию. Не должны применяться эластомерные помпы.
• Весь неиспользованный остаток лекарственного средства или загрязненные материалы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.
Приготовление раствора для инфузий
Для каждой дозы и длительности инфузии разработаны специальные требования по восстановлению и разведению препарата. Необходимо проверить назначенную дозу и длительность инфузии препарата Блинцито и выполнить подготовку препарата в соответствии со сведениями, указанными ниже. В таблице 7 представлены инструкции для пациентов с массой тела 45 кг и более, в таблице 8 и таблице 9 представлены инструкции для пациентов с массой тела менее 45 кг. В таблице 9 приведены инструкции по восстановлению препарата Блинцито и подготовке инфузионного пакета.
Таблица 7. Для пациентов с массой тела 45 кг и более: объем раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций, раствора (стабилизатора) и восстановленного раствора препарата Блинцито для добавления в инфузионный пакет

Раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций (начальный объем)			250 мл (обычный фактический объем 265 - 275 мл)
Раствор (стабилизатор)			5,5 мл
Доза	Длительность инфузии	Скорость инфузии	Восстановленный препарат Блинцито (количество упаковок)
9 мкг/сутки	24 часа	10 мл/час	0,83 мл (1)
	48 часов	5 мл/час	1,7 мл (1)
	72 часа	3,3 мл/час	2,5 мл (1)
	96 часов	2,5 мл/час	3,3 мл (2)
28 мкг/сутки	24 часа	10 мл/час	2,6 мл (1)
	48 часов	5 мл/час	5,2 мл (2)
	72 часа	3,3 мл/час	8 мл (3)
	96 часов	2,5 мл/час	10,7 мл (4)

Таблица 8. Для пациентов с массой тела менее 45 кг: объем раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций, раствора (стабилизатора) и восстановленного раствора препарата Блинцито для добавления в инфузионный пакет для получения дозы 5 мкг/м²/сутки

Раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций (начальный объем)				250 мл (обычный фактический объем 265 - 275 мл)
Раствор (стабилизатор)				5,5 мл
Доза	Длительность инфузии	Скорость инфузии	ППТ (м2)	Восстановленный препарат Блинцито (количество упаковок)
5 мкг/м2/сутки	24 часа	10 мл/час	1,50-1,59	0,70 мл (1)
			1,40-1,49	0,66 мл (1)
			1,30-1,39	0,61 мл (1)
			1,20-1,29	0,56 мл (1)
			1,10-1,19	0,52 мл (1)
			1,00-1,09	0,47 мл (1)
			0,90-0,99	0,43 мл (1)
			0,80-0,89	0,38 мл (1)
			0,70-0,79	0,33 мл (1)
			0,60-0,69	0,29 мл (1)
			0,50-0,59	0,24 мл (1)
			0,40-0,49	0,20 мл (1)
	48 часов	5 мл/час	1,50-1,59	1,4 мл (1)
			1,40-1,49	1,3 мл (1)
			1,30-1,39	1,2 мл (1)
			1,20-1,29	1,1 мл (1)
			1,10-1,19	1,0 мл (1)
			1,00-1,09	0,94 мл (1)
			0,90-0,99	0,85 мл (1)
			0,80-0,89	0,76 мл (1)
			0,70-0,79	0,67 мл (1)
			0,60-0,69	0,57 мл (1)
			0,50-0,59	0,48 мл (1)
5 мкг/м2/сутки			0,40-0,49	0,39 мл (1)
	72 часа	3,3 мл/час	1,50-1,59	2.1 мл (1)
			1,40-1,49	2,0 мл (1)
			1,30-1,39	1,8 мл (1)
			1,20-1,29	1,7 мл (1)
			1,10-1,19	1,6 мл (1)
			1,00-1,09	1,4 мл (1)
			0,90-0,99	1,3 мл (1)
			0,80-0,89	1,1 мл (1)
			0,70-0,79	1 мл (1)
			0,60-0,69	0,86 мл (1)
			0,50-0,59	0,72 мл (1)
			0,40-0,49	0,59 мл (1)
	96 часов	2,5 мл/час	1,50-1,59	2,8 мл (1)
			1,40-1,49	2,6 мл (1)
			1,30-1,39	2,4 мл (1)
			1,20-1,29	2,3 мл (1)
			1,10-1,19	2,1 мл (1)
			1,00-1,09	1,9 мл (1)
			0,90-0,99	1,7 мл (1)
			0,80-0,89	1,5 мл (1)
			0,70-0,79	1,3 мл (1)
			0,60-0,69	1,2 мл (1)
			0,50-0,59	0,97 мл (1)
			0,40-0,49	0,78 мл (1)

Таблица 9. Для пациентов с массой тела менее 45 кг: объем раствора натрия хлорида9 мг/мл (0,9%) для инъекций, раствора (стабилизатора) и восстановленного раствора препарата Блинцито для добавления в инфузионный пакет для получения дозы 15 мкг/м²/сутки

Раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций (начальный объем)				250 мл (обычный фактический объем 265 - 275 мл)
Раствор (стабилизатор)				5,5 мл
Доза	Длительность инфузии	Скорость инфузии	ППТ (м2)	Восстановленный препарат Блинцито (количество упаковок)
15 мкг/м2/сутки	24 часа	10 мл/час	1,50-1,59	2,1 мл (1)
			1,40-1,49	2,0 мл (1)
			1,30-1,39	1,8 мл (1)
			1,20-1,29	1,7 мл (1)
			1,10-1,19	1,6 мл (1)
			1,00-1,09	1,4 мл (1)
			0,90 - 0,99	1,3 мл (1)
			0,80-0,89	1,1 мл (1)
			0,70 - 0,79	1,00 мл (1)
			0,60 - 0,69	0,86 мл (1)
			0,50-0,59	0,72 мл (1)
			0,40 - 0,49	0,59 мл (1)
15 мкг/м2/сутки
	48 часов	5 мл/час	1,50-1,59	4,2 мл (2)
			1,40-1,49	3,9 мл (2)
			1,30-1,39	3,7 мл (2)
			1,20-1,29	3,4 мл (2)
			1,10-1,19	3,1 мл (2)
			1,00-1,09	2,8 мл (1)
			0,90 - 0,99	2,6 мл (1)
			0,80-0,89	2,3 мл (1)
			0,70 - 0,79	2,0 мл (1)
			0,60 - 0,69	1,7 мл (1)
			0,50-0,59	1,4 мл (1)
			0,40 - 0,49	1,2 мл (1)
	72 часа	3,3 мл/час	1,50-1,59	6,3 мл (3)
			1,40-1,49	5,9 мл (3)
			1,30-1,39	5,5 мл (2)
			1,20-1,29	5,1 мл (2)
			1,10-1,19	4,7 мл (2)
			1,00-1,09	4,2 мл (2)
			0,90 - 0,99	3,8 мл (2)
			0,80-0,89	3,4 мл (2)
			0,70 - 0,79	3,0 мл (2)
			0,60 - 0,69	2,6 мл (1)
			0,50-0,59	2,2 мл (1)
			0,40 - 0,49	1,8 мл (1)
	96 часов	2,5 мл/час	1,50-1,59	8,4 мл (3)
			1,40-1,49	7,9 мл (3)
			1,30-1,39	7,3 мл (3)
			1,20-1,29	6,8 мл (3)
			1,10-1,19	6,2 мл (3)
			1,00-1,09	5,7 мл (3)
			0,90 - 0,99	5,1 мл (2)
			0,80-0,89	4,6 мл (2)
			0,70 - 0,79	4,0 мл (2)
			0,60 - 0,69	3,4 мл (2)
			0,50-0,59	2,9 мл (2)
			0,40 - 0,49	2,3 мл (1)

ППТ = площадь поверхности тела

Необходимы следующие расходные материалы, не включенные в упаковку
• Стерильные одноразовые шприцы
• Иглы размером 21 - 23 G (рекомендуется)
• Вода для инъекций
• Инфузионный пакет с 250 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций;

• С целью минимизации количества асептических переносов препарата следует применять предварительно заполненный инфузионный пакет объемом 250 мл. Расчет дозы препарата Блинцито учитывает фактический объем раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%), который обычно составляет 265-275 мл.
• Необходимо применять только инфузионные пакеты/кассеты для помпы, изготовленные из полиолефина, ПВХ, не содержащего диэтилгексилфталат (ДЭГФ) или этилвинилацетат (ЭВА).

• Система для внутривенных инфузий, изготовленная из полиолефина, ПВХ без ДЭГФ или ЭВА со встроенным стерильным, апирогенным фильтром с диаметром пор 0,2-мкм и низким связыванием белков.

• Необходимо убедиться в том, что система совместима с инфузионной помпой.

Восстановление и приготовление раствора препарата Блинцито для инфузий с применением предварительно заполненного инфузионного пакета, содержащего 250 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%)
1. Необходимо использовать предварительно заполненный инфузионный пакет, содержащий раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций номинальным объемом 250 мл, фактический объем которого который обычно составляет 265 - 275 мл.
2. Для создания внутреннего покрытия инфузионного пакета, используя шприц, в асептических условиях перенесите 5,5 мл раствора (стабилизатора) в инфузионный пакет. Осторожно перемешайте содержимое пакета, во избежание вспенивания. Утилизируйте оставшийся раствор (стабилизатор) во флаконе.
3. Для приготовления концентрата восстановите лиофилизированный порошок препарата Блинцито в каждом флаконе с помощью шприца и 3 мл воды для инъекций. В процессе восстановления воду для инъекций вводите по стенке флакона. Аккуратно перемешайте содержимое, чтобы избежать чрезмерного вспенивания. Не встряхивайте.
• Не восстанавливайте лиофилизированный порошок Блинцито для приготовления концентрата раствором (стабилизатором).
• Добавление воды для инъекций к лиофилизированному порошку для приготовления концентрата приводит к образованию раствора препарата Блинцито с концентрацией 12,5 мкг/мл в конечном объеме 3,08 мл.
4. Визуально осмотрите восстановленный раствор на отсутствие взвешенных частиц и изменение цвета во время восстановления и перед инфузией. Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или слегка желтым. Не используйте раствор, содержащий хлопья или осадок.
5. Используя шприц, в асептических условиях перенесите раствор препарата Блинцито в инфузионный пакет (смотрите таблицы Т-9, где приведены значения объема восстановленного раствора препарата Блинцито). Осторожно перемешайте содержимое пакета для предотвращения вспенивания. Остаток восстановленного раствора препарата Блинцито подлежит утилизации.
6. В асептических условиях присоедините систему для внутривенных инфузий к инфузионному пакету, используя стерильный встроенный фильтр с диаметром пор 0,2 мкм.
7. Удалите воздух из инфузионного пакета и заполните систему для внутривенных инфузий только приготовленным раствором для инфузий. Не заполняйте систему раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций.
8. При невозможности немедленного использования следует хранить раствор препарата при температуре 2 °C - 8 °C.
Несовместимость
Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Особые меры предосторожности при утилизации и применении».

Общие данные по профилю безопасности
Побочные реакции, описанные в данном разделе, были выявлены в клинических исследованиях у пациентов с ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов (N = 843).
Наиболее серьезными побочными реакциями, которые могут развиваться в процессе терапии блинатумомабом, были: инфекции (24,8%), неврологические нарушения (13,8%), нейтропения/фебрильная нейтропения (10,1%), синдром высвобождения цитокинов (3,3%) и синдром лизиса опухоли (0,7%).
Наиболее частыми побочными реакциями были: пирексия (69,2%), инфузионные реакции (43,4%), инфекции, обусловленные неуточненным патогеном (42,1%), головная боль (32,9%), анемия (22,8%), тромбоцитопения (20,9%), фебрильная нейтропения (20,2%), отеки (20,0%), нейтропения (19,7%), кожные высыпания (16,7%), повышение активности печеночных ферментов (16,1%), бактериальные инфекции (15,4%), тремор (15,2%), кашель (15,1%), лейкопения (13,4%), боль в спине (13,3%), озноб (13,0%), гипотензия (12,8%), вирусные инфекции (12,7%), снижение концентрации иммуноглобулинов (12,5%), синдром высвобождения цитокинов (11,6%), тахикардия (11,3%), бессонница (10,7%), грибковые инфекции (10,6%) и боли в конечности (10,2%).
Табличный перечень побочных реакций
Перечисленные ниже побочные реакции упорядочены по классам систем органов и категориям частоты встречаемости. При этом категории частоты встречаемости определяли на основе исходных значений частоты каждой побочной реакции в клинических исследованиях у пациентов с ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов (N= 843). В рамках каждого класса систем органов нежелательные реакции представлены в порядке убывания степени серьезности.

Класс систем органов MedDRA	Очень часто (≥1/10)	Часто (≥1/100 - <1/10)	Нечасто (≥1/1000 - <1/100)
Инфекции и инвазии	Бактериальные инфекцииa,b Грибковые инфекцииa,b Вирусные инфекцииa,b Инфекции, вызванные неуточненными патогенамиa,b	Сепсис Пневмония
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Фебрильная нейтропения Анемия1 Нейтропения2 Тромбоцитопения3 Лейкопения4	Лейкоцитоз5 Лимфопения6	Лимфаденопатия Гематофагоцитарный синдром
Нарушения со стороны иммунной системы	Синдром высвобождения цитокинов3	Гиперчувствительность	Цитокиновый криз
Нарушения питания и обмена веществ		Синдром лизиса опухоли
Психические нарушения3	Бессонница	Спутанность сознания Дезориентация
Нарушения со стороны нервной системы3	Головная боль Тремор	Энцефалопатия Афазия Парестезия Судороги Когнитивное расстройство Нарушение памяти Головокружение Сонливость Гипестезия Нарушение со стороны черепных нервовb Атаксия	Нарушение речи
Кардиологические нарушения	Тахикардия7
Нарушения со стороны сосудистой системы	Гипотензия8	Гипертензия9 Гиперемия	Синдром повышенной проницаемости капилляров
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения	Кашель	Одышка Продуктивный кашель Дыхательная недостаточность Свистящее дыхание	Одышка при физической активности Острая дыхательная недостаточность
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Тошнота Диарея Рвота Запор Боли в животе		Панкреатит3
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы		Гипербилирубинемияа,10
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Сыпь11
Нарушения со стороны костно ­мышечной системы и соединительной ткани	Боль в спине Боли в конечности	Боль в костях
Системные нарушения и осложнения в месте введения	Пирексия12 Озноб Отек13	Боль в грудной клетке 14 Боль
Изменения результатов лабораторных и инструментальных исследований	Повышение активности печеночных ферментова,15 Снижение концентрации иммуноглобулинов16	Увеличение массы тела Повышение активности щелочной фосфатазы в крови
Травмы, отравления и осложнения процедур	Инфузионная реакция17

^аДополнительная информация представлена в разделе «Описания отдельных побочных реакций».
^ьГрупповые термины MedDRA высокого уровня (MedDRA версия 18,1).Термины нежелательных явлений, соответствующие идентичным патологическим состояниям, группировались в виде одной побочной реакции в приведенной выше таблице. При этом термины группировались следующим образом.
¹Анемия включала анемию и снижение концентрации гемоглобина.
²Нейтропения включала нейтропению и снижение количества нейтрофилов.
³Тромбоцитопения включала снижение количества тромбоцитов и тромбоцитопению.
⁴Лейкопения включала лейкопению и снижение количества лейкоцитов.
⁵Лейкоцитоз включал лейкоцитоз и повышение количества лейкоцитов.
⁶Лимфопения включала снижение количества лимфоцитов и лимфопению.
⁷Тахикардия включала синусовую тахикардию, суправентрикулярную тахикардию и тахикардию.
⁸Гипотензия включала снижение артериального давления и гипотензию.
⁹Гипертензия включала повышение артериального давления и гипертензию.
¹⁰Гипербилирубинемия включала повышение концентрации билирубина в крови и гипербилирубинемию.
¹¹Кожные высыпания включали эритему, кожные высыпания, кожные высыпания эритематозные, кожные высыпания генерализованные, кожные высыпания макулезные, кожные высыпания макуло-папулезные и кожные высыпания зудящие.
¹²Пирексия включала повышение температуры тела и пирексию.
¹³Отек включали отек лица, генерализованные отеки, отеки и периферические отеки.
¹⁴Боль в груди включала дискомфорт в груди, боль в грудной клетке, скелетно-мышечную боль в грудной клетке и некардиогенную боль в грудной клетке.
¹⁵Повышение активности печеночных ферментов включало повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы, повышение активности печеночных ферментов и повышение активности трансаминаз.
¹⁶Снижение концентрации иммуноглобулинов включало снижение концентрации иммуноглобулина G в крови, снижение концентрации глобулинов, гипогаммаглобулинемию, гипоглобулинемию и снижение концентрации иммуноглобулинов.
¹⁷Инфузионные реакции — составной термин, включавший инфузионную реакцию и следующие нежелательные явления, отмечавшиеся в течение первых 48 часов инфузии и длившиеся в течение < 2 дней: пирексию, синдром высвобождения цитокинов, гипотензию, миалгию, острое повреждение почек, гипертензию, кожные высыпания, тахипноэ, отек лица, отечность лица и кожные высыпания эритематозные.

Описание отдельных побочных реакций
Неврологические нарушения
В рамках рандомизированного клинического исследования III фазы (N = 267) и несравнительного клинического исследования II фазы (N = 189) у 66,0% пациентов, получавших препарат Блинцито, отмечалась одна или несколько неврологических побочных реакций (в том числе психические нарушения), главным образом со стороны центральной нервной системы. Серьезные и ≥3 степени тяжести неврологические побочные реакции отмечались у 11,6% и 12,1% пациентов, соответственно; из них наиболее часто встречавшимися серьезными побочными реакциями являлись энцефалопатия, тремор, афазия и спутанность сознания. Большинство неврологических нарушений (80,5%) являлись клинически обратимыми и разрешились после приостановления терапии препаратом Блинцито. Медиана времени до развития первой побочной реакции находилась в рамках первых двух недель терапии. Был зарегистрирован один случай энцефалопатии со смертельным исходом в несравнительном исследовании II фазы, проводившемся на ранних сроках программы клинических исследований.
Неврологические реакции были зарегистрированы у 71,5% взрослых пациентов с MRD- положительным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов (N = 137), из которых 22,6% были серьезными реакциями. Случаи ≥3 и ≥4 степени тяжести были зарегистрированы у 16,1% и 2,2% взрослых пациентов, соответственно, с MRD-положительным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов.
Принципы клинического ведения неврологических нарушений описаны в разделе «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ».
Инфекции
У пациентов, получавших препарат Блинцито, регистрировались угрожающие жизни или летальные (≥4 степени) вирусные, бактериальные и грибковые инфекции. Дополнительно к этому, в клиническом исследовании II фазы отмечались случаи реактивации вирусных инфекций (например, полиомы (ВК)) у взрослых с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов. У взрослых пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов с индексом общего состояния ECOG = 2 на момент исходной оценки отмечалось повышение частоты серьезных инфекций по сравнению с пациентами, у которых индекс общего состояния ECOG составлял <2. Принципы клинического ведения инфекции приведены в разделе «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ».
Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ)
У пациентов, получавших препарат Блинцито в рамках рандомизированного клинического исследования III фазы (N = 267), а также несравнительного клинического исследования II фазы (N = 189) случаи серьезного СВЦ отмечались у 2,4% пациентов; медиана времени до их развития составляла 2 дня.
Синдром высвобождения цитокинов отмечался у 2,9% взрослых пациентов с MRD- положительным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов (N = 137). Случаи степени тяжести 3 и серьезные случаи регистрировались у 1,5% взрослых пациентов с MRD- положительным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов; случаев степени тяжести ≥4 не отмечалось.
Синдром повышенной проницаемости капилляров отмечался у 1 пациента в клиническом исследовании II фазы у взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов и у 1 пациента - в клиническом исследовании II фазы у взрослых пациентов с MRD-положительным ОЛЛ из предшественников В- лимфоцитов.
Принципы клинического ведения СВЦ приведены в разделе «ООБЫЕ УКАЗАНИЯ»
Повышение активности печеночных ферментов
У получавших препарат Блинцито пациентов в рамках рандомизированного клинического исследования III фазы (N = 267) и несравнительного клинического исследования II фазы (N = 189) у 22,4% пациентов отмечалось повышение активности печеночных ферментов, которое ассоциировалось с соответствующими признаками или симптомами. Серьезные побочные реакции и побочные реакции ≥3 степени (в частности, повышение активности АЛТ, повышение активности ACT и повышение концентрации билирубина в крови) отмечались у 1,5% и 13,6% пациентов, соответственно. Медиана времени до развития первого эпизода данных побочных реакций составляла 4 дня с момента начала терапии препаратом Блинцито.
Повышение активности печеночных ферментов отмечалось у 12,4% взрослых пациентов с MRD-положительным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов (N = 137). Случаи степени тяжести ≥3 и ≥4, соответственно, были зарегистрированы для 8,0% и 4,4% взрослых пациентов с MRD-положительным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов. Длительность побочных реакций со стороны печени обычно была короткой, и они быстро разрешались, часто - без прекращения терапии препаратом Блинцито.
Принципы клинического ведения случаев повышения активности печеночных ферментов описаны в разделе «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ».
Панкреатит
Случаи панкреатита, угрожавшие жизни или летальные, отмечались у пациентов, получавших препарат Блинцито в клинических исследованиях и в пострегистрационном применении. Медиана времени до развития данных нежелательных реакций составляла 7,5 дней. Принципы клинического ведения панкреатита описаны в разделе «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ».
Лейкоэнцефалопатия, в том числе прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
Отмечались случаи лейкоэнцефалопатии. У пациентов, у которых на МРТ/КТ головного мозга выявлялись изменения, соответствующие лейкоэнцефалопатии, были отмечены серьезные побочные реакции, в том числе спутанность сознания, тремор, когнитивное расстройство, энцефалопатия и судороги. Хотя существует вероятность развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), до настоящего времени в клинических исследованиях подтвержденных случаев ПМЛ не было зарегистрировано.
Детская популяция
Препарат Блинцито исследовался у детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов в рамках исследования I/II фазы применения препарата с эскалацией и последующей оценкой подбора доз, в которое было включено 70 детей в возрасте от 7 месяцев до 17 лет, получавших препарат в рекомендуемом режиме дозирования.
Наиболее часто регистрировавшимися серьезными побочными реакциями являлись: пирексия (11,4%), фебрильная нейтропения (11,4%), синдром выброса цитокинов (5,7%), сепсис (4,3%), инфекция, связанная с использованием устройства (4,3%), передозировка (4,3%), судороги (2,9%), дыхательная недостаточность (2,9%), гипоксия (2,9%), пневмония (2,9%) и полиорганная недостаточность (2,9%).
Побочные реакции, отмечавшиеся у детей, получавших препарат Блинцито, были аналогичны по типу регистрировавшимся у взрослых пациентов. Побочными реакциями, отмечавшимися более часто (различие составляло ≥10%) в детской популяции по сравнению со взрослыми, были: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, пирексия, инфузионные реакции, увеличение массы тела и артериальная гипертензия. 
Вид и частота побочных реакций были аналогичны у детей различных подгрупп (выделенных в зависимости от пола, возраста и географического региона).
При использовании препарата в дозе, превышавшей рекомендуемую, был зарегистрирован случай летальной сердечной недостаточности на фоне угрожающего жизни синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ) и синдрома лизиса опухоли (СЛО) - смотрите раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ».
Другие особые группы пациентов
Опыт применения препарата Блинцито у пациентов ≥75 лет ограничен. В целом, профили безопасности у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) и пациентов младше 65 лет, получавших препарат Блинцито, были сопоставимыми. Однако пожилые пациенты могут быть более подвержены серьезным неврологическим явлениям, таким как когнитивное расстройство, энцефалопатия и спутанность сознания.
У пожилых пациентов с MRD-положительным ОЛЛ, получавших препарат Блинцито, может отмечаться повышенный риск развития гипогаммаглобулинемии по сравнению с более молодыми пациентами. Рекомендуется контролировать уровень иммуноглобулина у пожилых пациентов во время терапии препаратом Блинцито.
Безопасность использования препарата Блинцито у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не оценивалась.
Иммуногенность
В клинических исследованиях при ОЛЛ у взрослых пациентов, получавших препарат Блинцито, лишь у <3% обследованных пациентов регистрировались антитела к блинатумомабу. У шести из этих пациентов были обнаружены антитела к блинатумомабу с нейтрализующей активностью in vitro. Не было обнаружено антител к блинатумомабу в клинических исследованиях у детей, получавших блинатумомаб, при рецидивирующем или рефрактерном ОЛЛ.
При подозрении на продукцию антител к блинатумомабу с клинически значимым эффектом необходимо связаться с держателем регистрационного удостоверения с целью обсуждения проведения анализа на наличие антител. Контакты представлены в конце данной инструкции по применению.
Сообщения о предполагаемых побочных реакциях
Представление сообщений о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжить мониторинг баланса польза/риск для лекарственного средства. Специалистам здравоохранения необходимо сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», Республиканскую клинико-фармакологическую лабораторию.

Зарегистрированы случаи передозировки препарата Блинцито, в том числе один пациент получил данный препарат в дозе, в 133 раза превышавшей рекомендуемую терапевтическую, в течение одной инфузии. Передозировка приводила к развитию побочных реакций, соответствовавшим реакциям, наблюдавшимся при использовании препарата в рекомендуемой терапевтической дозе, включая повышение температуры тела, тремор и головную боль. В случае передозировки необходимо временно прекратить инфузию и обеспечить контроль состояния пациента. Вопрос о возобновлении терапии препаратом Блинцито в правильной терапевтической дозе должен рассматриваться после разрешения всех симптомов и не ранее чем через 12 часов после прекращения инфузии (смотрите раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»).

Формальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось. Результаты исследования in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют о том, что блинатумомаб не оказывает влияния на активность изоферментов CYP450.
В начальном периоде терапии препаратом Блинцито отмечается транзиторный выброс цитокинов в течение первых дней терапии, что может подавлять активность изоферментов CYP450. Пациенты, получающие лекарственные средства, воздействующие на активность CYP450 и транспортеров субстратов с узким терапевтическим индексом, должны наблюдаться на предмет нежелательных эффектов (например, варфарин) или концентрации данных препаратов в крови (например, циклоспорин) в течение этого периода времени. Доза одновременно используемого лекарственного средства должна корректироваться при необходимости.
Особые указания
Меры предосторожности при применении
Неврологические нарушения
В процессе применения препарата отмечались случаи неврологических нарушений, в том числе с летальным исходом. Неврологическими нарушениями 3 или более высокой степени (СТСАЕ версия 4,0) (т.е. тяжелыми или угрожающими жизни), отмечавшимся после начала терапии блинатумомабом, являлись энцефалопатия, судорожные припадки, нарушения речи, нарушения сознания, спутанность сознания, дезориентация и нарушения координации движений и равновесия. У пациентов, у которых отмечались неврологические нарушения, медиана времени до их первого эпизода находилась в диапазоне первых 2 недель терапии; большинство их разрешись после временного прекращения терапии, и они нечасто приводили к досрочной отмене препарата Блинцито. Пожилые пациенты могут быть более склонны к развитию серьезных неврологических нарушений, в частности, когнитивных расстройств, энцефалопатии и спутанности сознания.
Пациенты, имеющие в анамнезе неврологические нарушения (в частности, головокружение, гипестезию, гипорефлексию, тремор, дизестезию, парестезию, нарушение памяти) характеризовались более высокой частотой неврологических нарушений (в частности, тремора, головокружения, спутанности сознания, энцефалопатии и атаксии) на фоне терапии. У данных пациентов медиана времени до развития первого неврологического нарушения соответствовала первому циклу терапии.
Опыт применения препарата у пациентов с наличием в анамнезе или в настоящее время клинически значимой патологии центральной нервной системы (ЦНС) (в частности, эпилепсии, судорожных припадков, пареза, афазии, инсульта, тяжелых повреждений головного мозга, деменции, болезни Паркинсона, патологии мозжечка, синдрома органического поражения головного мозга, психозов) ограничен, поскольку они исключались из клинических исследований. Существует вероятность повышенного риска неврологических нарушений в этой популяции пациентов. Необходимо тщательно соотносить потенциальную пользу терапии с риском неврологических нарушений и с особой осторожностью использовать препарат Блинцито у этих пациентов.
Опыт применения блинатумомаба у пациентов с документированным поражением ЦНС или спинномозговой жидкости (СМЖ) при ОЛЛ ограничен. Однако в клинических исследованиях пациенты получали блинатумомаб после элиминации бластов из СМЖ посредством терапии ЦНС (например, интратекальной химиотерапии. Поэтому после элиминации бластов из СМЖ возможно начало терапии препаратом Блинцито. Рекомендуется проведение неврологического обследования до начала терапии препаратом Блинцито и клинический мониторинг пациентов на предмет признаков и симптомов неврологических нарушений (например, путем теста почерка). Для коррекции этих признаков и симптомов до из разрешения может потребоваться временная или полная отмена терапии препаратом Блинцито (смотрите раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»). При развитии судорожных припадков рекомендуется вторичная профилактика соответствующим антиконвульсантом (например, леветирацетамом).
Инфекции
У пациентов, получавших блинатумомаб, отмечались серьезные инфекции, в том числе сепсис, пневмония, бактериемия, оппортунистические инфекции и инфекции в месте установки катетера, некоторые из которых угрожали жизни или привели к смерти. У взрослых пациентов, имевших индекс общего состояния Восточной объединенной онкологической группы США (ECOG) на момент исходной оценки 2, отмечалось повышение частоты серьезных инфекций по сравнению с пациентами, у которых индекс общего состояния ECOG составлял <2. Опыт применения препарата Блинцито у пациентов с активными неконтролируемыми инфекциями ограничен.
Пациенты, получающие препарат Блинцито, должны клинически наблюдаться на предмет признаков и симптомов инфекций и получать соответствующее лечение. Коррекция инфекций может требовать временного или полного прекращения терапии препаратом Блинцито (смотрите «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»).
Синдром высвобождения цитокинов и инфузионные реакции
У пациентов, получавших препарат Блинцито отмечались случаи синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ), которые угрожали жизни или привели к смерти (≥4 степени) (смотрите раздел «ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ»).
Серьезными побочными реакциями, которые могли являться признаками или симптомами СВЦ, являются пирексия, астения, головная боль, гипотензия, повышение концентрации общего билирубина и тошнота; нечасто эти побочные реакции приводили к досрочной отмене терапии препаратом Блинцито. Медиана времени до развития СВЦ составляла 2 дня. Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет признаков и симптомов этих нежелательных явлений.
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и синдром повышенной проницаемости капилляров (СППК) (например, гипотензия, гипоальбуминемия, отеки и гемоконцентрация) часто отмечаются при СВЦ (смотрите раздел «ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ»), Пациенты, у которых отмечается развитие СППК, должны получать соответствующее лечение.
Случаи гемофагоцитарного синдрома/синдрома активации макрофагов (САМ) нечасто отмечались при СВЦ.
Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от проявлений СВЦ (смотрите раздел «ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ»). Инфузионные реакции развиваются быстро, обычно в течение 48 часов после начала инфузии. Однако у ряда пациентов отмечались отсроченные инфузионные реакции или таковые развивались во время последующих циклов терапии. Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет инфузионный реакций, особенно в начале первого и второго циклов терапии, и получать соответствующее лечение. С целью уменьшения выраженности пирексии в течение первых 48 часов каждого цикла терапии рекомендуется использование антипиретиков (например, парацетамола). С целью снижения риска СВЦ важно начинать терапию препаратом Блинцито (в 1-7 дни 1 цикла терапии) в рекомендуемой начальной дозе (смотрите раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»).
Коррекция этих реакций может требовать временного или полного прекращения терапии препаратом Блинцито (смотрите раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕМИЯ И ДОЗЫ»).
Синдром лизиса опухоли (СЛО)
У пациентов, получавших препарат Блинцито, отмечались случаи СЛО, в том числе жизнеугрожаюшие или летальные (≥4 степени).
В процессе терапии препаратом Блинцито необходимы соответствующие профилактические меры, в том числе агрессивная гидратация и антигиперурикемическая терапия (например, аллопуринолом или расбуриказой) с целью профилактики и коррекции СЛО, особенно у пациентов с выраженным лейкоцитозом или высокой опухолевой массой. Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет признаков и симптомов СЛО, в том числе с контролем функции почек и водного баланса в течение первых 48 часов после первой инфузии препарата. В клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек средней тяжести отмечалось повышение частоты СЛО по сравнению с пациентами с нормальной функции почек или ее нарушением легкой степени тяжести. Коррекция этих реакций может требовать временного или полного прекращения терапии препаратом Блинцито (смотрите раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»),
Нейтропения и фебрильная нейтропения
У пациентов, получавших препарат Блинцито, отмечались случаи нейтропении и фебрильной нейтропении, в том числе жизнеугрожающие. Необходим мониторинг лабораторных показателей (в том числе, но не только: количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов) в течение инфузии препарата Блинцито, особенно в течение первых 9 дней первого цикла терапии, а также адекватная коррекция данных реакций.
Повышение активности печеночных ферментов
Терапия препаратом Блинцито ассоциировалась с транзиторным повышением активности печеночных ферментов. Большинство данных случаев наблюдались в течение первой недели терапии и не требовали временного прекращения или полной отмены препаратом Блинцито (смотрите раздел «ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ»).
Необходим мониторинг активности АЛТ, ACT, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и концентрации общего билирубина в крови до начала и в процессе терапии препаратом Блинцито, особенно в течение первых 48 часов первых двух циклов терапии. Коррекция этих реакций может требовать временного или полного прекращения терапии препаратом Блинцито (смотрите раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»).
Панкреатит
Случаи панкреатита, в том числе жизнеугрожающие или летальные, отмечались у пациентов, получавших препарат Блинцито в клинических исследованиях и в процессе его применения в период после регистрации препарата. Высокодозная терапия стероидами может, в некоторых случаях, способствовать развитию панкреатита.
Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет симптомов и признаков панкреатита путем объективного обследования, лабораторных анализов сыворотки крови на содержание амилазы и липазы и лучевых исследований брюшной полости, например, ультразвукового исследования и других адекватных диагностических исследований. Коррекция панкреатита может требовать временного или полного прекращения терапии препаратом Блинцито (смотрите раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»).
Лейкоэнцефалопатия, в том числе прогрессирующая мультифакальная лейкоэнцефалопатия
Случаи лейкоэнцефалопатии по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга отмечались у пациентов, получайвших препарат Блинцито, особенно получавших ранее лучевую терапию на область черепа и антилейкемическую химиотерапию (в том числе системную высокими дозами метотрексата или интратекальную терапию цитарабином). Клиническое значение этих изменений, регистрируемое при лучевых исследованиях, не известно.
Вследствие потенциального риска развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) пациенты должны наблюдаться на предмет соответствующих признаков и симптомов. При подозрении на ее развитие следует рассмотреть вопрос о проведении консультации невролога, проведении МРТ головного мозга и исследовании спинномозговой жидкости (СМЖ) - смотрите раздел «ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ».
Иммунизация
Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами в процессе или после завершения терапии препаратом Блинцито не исследовалась. Поэтому не рекомендуется вакцинация живыми вирусными вакцинами в течение минимум 2 недель до начала терапии препаратом Блинцито, в течение курса терапии им и до восстановления количества В-лимфоцитов до нормального уровня после последнего цикла терапии.
Вследствие потенциального истощения В-лимфоцитов у новорожденных после введения блинатумомаба в период беременности, необходим контроль состояния новорожденных на предмет истощения количества В-лимфоцитов, а также необходимо отложить иммунизации живыми вирусными вакцинами до восстановления количества В- лимфоцитов у ребенка (смотрите раздел «ПРИМЕНЕНИЕ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ»).
Контрацепция
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции в течение курса терапии препаратом Блинцито, а также в течение минимум 48 часов после терапии (смотрите раздел «ПРИМЕНЕНИЕ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ»),
Ошибки применения препарата
Отмечались случаи ошибок применения препарата Блинцито. Исключительную важность имеет соблюдение инструкции по приготовлению (в том числе восстановлению и разведению) и введению препарата с целью минимизации данных ошибок (в том числе применения препарата в недостаточной дозе и передозировки) (смотрите раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ»),
Вспомогательные вещества с известным эффектом
При применении данного лекарственного средства в течение 24-часовой инфузии пациент получает менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть данное средство «по существу не содержит натрия».

Блинатумомаб оказывал значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Возможно развитие спутанности сознания и дезориентации, нарушение координации движений и равновесия, а также повышение риска судорог и нарушений сознания (смотрите раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ»). Вследствие потенциального риска неврологических нарушений пациенты, получающие блинатумомаб, должны воздерживаться от управления автомобилем, участия в опасной трудовой или иной деятельности, в частности, управлении транспортными средствами или  работе с тяжелыми или потенциально опасными механизмами, в процессе терапии блинатумомабом. Пациенты должны быть проинструктированы о возможности развития у них неврологических нарушений.

Невскрытые флаконы
5 лет
Восстановленный раствор
Химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 24 часов при 2°С - 8°С или в течение 4 часов при 27°С и ниже.
С микробиологической точки зрения, если способ восстановления не исключает риск микробиологической контаминации, восстановленный раствор должен быть разведен немедленно. Если немедленного разведения не последовало, сроки и условия хранения разведенного препарата остаются на ответственности потребителя.
Разведенный раствор (подготовленный инфузионный пакет)
Химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 10 дней при 2 °C - 8 °C или в течение 96 часов при 27 °C и ниже.
С микробиологической точки зрения, подготовленные инфузионные пакеты следует использовать немедленно. Если немедленного использования не последовало, сроки и условия хранения разведенного препарата остаются на ответственности потребителя и обычно не превышают 24 часа при 2 °C - 8 °C, если только разведение не происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Хранить при температуре 2 - 8 °C.
Не замораживать.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.
Для условий хранения после восстановления раствора смотрите раздел «СРОК ГОДНОСТИ».
Хранить в недоступном для детей месте!

Каждая упаковка с препаратом Блинцито содержит 1 флакон с лиофилизированным порошком для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий и 1 флакон с раствором стабилизатора.
• 38,5 мкг лиофилизированного порошка блинатумомаба во флаконе (стекло типа I) с пробкой (эластомерная резина), колпачком (алюминий) и отламывающейся крышечкой
•10 мл раствора во флаконе (стекло типа I) с пробкой (эластомерная резина), колпачком (алюминий) и отламывающейся крышечкой.
1 флакон с лекарственным средством и 1 флакон с раствором стабилизатора помещают в контурную ячейковую упаковку.
Одну контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. На каждую пачку наклеивают прозрачные защитные этикетки - контроль первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.

По рецепту.

Производитель, отвечающий за выпуск партии
Амджен Европа Б.В.
Минервум 7061
NL-4817ZK Бреда
Нидерланды
Держатель регистрационного удостоверения
Амджен Европа Б.В.
Минервум 7061
NL-4817ZK Бреда
Нидерланды
Официальный представитель в Республике Беларусь
Представительство ООО «AlenMed Promotion» (Латвия) в Республике Беларусь
220020, Минск, пр. Победителей, 103, 7-й этаж, помещение 4
Тел: +375 17 308-73-84
Факс:+375 17 308-73-88