Блинцито: инструкция по применению

БЛИНЦИТО 38,5 мкг, лиофилизированный порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.
Активное вещество:
Один флакон с лиофилизированным порошком содержит 38,5 мкг блинатумомаба.
При восстановлении с помощью воды для инъекций конечная концентрация блинатумомаба составляет 12,5 мкг/мл.
Блинатумомаб производится из клеток яичников китайского хомячка путем рекомбинантной ДНК-технологии.
Вспомогательные вещества:
Лиофилизированный порошок
Лимонной кислоты моногидрат (ЕЗЗО), трегалозы дигидрат, лизина гидрохлорид, полисорбат 80, натрия гидроксид (для корректировки pH)
Раствор (стабилизатор)
Лимонной кислоты моногидрат (ЕЗЗО), лизина гидрохлорид, полисорбат 80, натрия гидроксид (для корректировки pH), вода для инъекций

Лиофилизированный порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.
БЛИНЦИТО лиофилизированный порошок (лиофилизированный порошок для приготовления концентрата): лиофилизированный порошок белого или светло-желтого цвета.
Раствор (стабилизатор): прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, pH 7.0.

Противоопухолевые средства, прочие противоопухолевые средства.
Код ATX: L01XC19.

Фармакодинамика
Механизм действия
Блинатумомаб является биспецифическим активатором Т-клеток и представляет собой антитело-конструкт, которое специфически связывается с антигеном CD19, экспрессируемым на поверхности В-клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток. Он активирует эндогенные Т-клетки путем соединения CD3 комплекса Т-клеточного рецептора (ТКР) с CD19 на доброкачественных и злокачественных В-клетках. Противоопухолевая активность иммунотерапии блинатумомабом не зависит от наличия Т-клеток, имеющих специфический ТКР, и пептидных антигенов на поверхности опухолевых клеток, а является поликлональной по природе и независимой от вида молекул человеческого лейкоцитарного антигена (ЧЛА) на клетках-мишенях. Опосредованное блинатумомабом образование цитолитического синапса между Т-клеткой и опухолевой клеткой, приводит к высвобождению протеолитических ферментов, разрушающих клетки-мишени, как в стадии пролиферации, так и в стадии покоя. Блинатумомаб транзиторно активирует экспрессию молекул клеточной адгезии, выработку цитолитических белков, высвобождение воспалительных цитокинов и пролиферацию Т-клеток и приводит к ликвидации клеток CD19+.
Фармакодинамические эффекты
У пациентов в исследованиях наблюдались стабильные иммунные фармакодинамические ответы. Во время непрерывной внутривенной инфузии в течение 4 недель фармакодинамический ответ характеризовался активацией и начальным перераспределением Т-клеток, быстрой элиминацией периферических В-клеток и транзиторным повышением цитокинов.
После начала инфузии блинатумомаба или увеличении дозы, наблюдалось перераспределение периферических Т-клеток (то есть адгезия Т-клеток к эндотелию кровеносных сосудов и/или трансмиграция в ткани). У большинства пациентов количество Т-клеток первоначально снижалось в течение 1-2 дней, а затем возвращалось к исходным уровням в течение 7-14 дней. У нескольких пациентов наблюдалось увеличение количества Т-клеток выше исходного уровня (экспансия Т-клеток).
У большинства пациентов количество периферических В-клеток быстро снижалось до неопределяемого уровня во время лечения при дозах ≥5 мкг/м²/сутки или ≥9 мкг/сутки. В течение двухнедельного перерыва между циклами лечения не наблюдалось восстановления количества периферических В-клеток. Неполное снижение количества В-клеток происходило при применении препарата в дозах 0,5 мкг/м²/сутки и 1,5 мкг/м²/сутки, а у нескольких не ответивших на терапию пациентов - при применении препарата в более высоких дозах.
Количество лимфоцитов в периферической крови у детей не оценивалось.
Было отмечено увеличение концентрации IL-6, IL-10 и IFN-γ при определении уровней цитокинов IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α и IFN-γ. Транзиторное повышение цитокинов было отмечено в первые два дня после начала инфузии блинатумомаба. Повышенные уровни цитокинов возвращались к исходному уровню в течение 24-48 часов во время инфузии. В последующих циклах лечения повышение цитокинов наблюдалось у меньшего числа пациентов с меньшей интенсивностью по сравнению с первоначальными 48 часами первого цикла лечения.
Клиническая эффективность и безопасность
Отрицательный по филадельфийской хромосоме рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) из предшественников В-лимфоцитов
В общей сложности 456 пациентов в возрасте ≥18 лет с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов получали Блинцито во время клинических исследований II и III фазы, описанных ниже.
В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании III фазы оценивали безопасность и эффективность Блинцито по сравнению со стандартной химиотерапией. Пациенты, которые были включены в данное исследование, это пациенты в возрасте ≥18 лет, с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов, статус общего состояния ≤2 в соответствии с классификацией Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (имеющие >5% бластов в костном мозге и рецидив в любое время после аллогенной ТГСК, нелеченым первым рецидивом при первой ремиссии продолжительностью <12 месяцев или рефрактерные к последней линии терапии).
Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения Блинцито или 1 из 4 предварительно определенных, выбранных исследователем, схем стандартной химиотерапии. Рандомизированные группы была стратифицированы по возрасту (<35 лет по сравнению с ≥35 лет), предшествующей противорецидивной терапии (применялась или нет) и предшествующей аллогенной ТГСК (применялась или нет). Демографические и базовые характеристики были пропорциональными между двумя группами (смотрите Таблицу 1).

Таблица 1. Демография и исходные характеристики в исследовании фаза III

Блинцито вводили в виде непрерывной внутривенной инфузии. В первом цикле начальная доза составляла 9 мкг/сутки в течение первой недели, затем 28 мкг/сутки в течение оставшихся 3 недель. Целевая доза 28 мкг/сутки вводилась во 2-м цикле и последующих циклах, начиная с 1-го дня каждого цикла. В случае возникновения побочных реакций проводилась корректировка дозы. Из 267 пациентов, получавших Блинцито, среднее количество завершенных циклов терапии составило 2,0; из 109 пациентов, получавших стандартную химиотерапию, среднее количество циклов терапии составило 1,3.
Первичной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Медиана ОВ составляла 4,0 месяца (95% ДИ: 2,9, 5,3) в группе стандартной химиотерапии по сравнению с 7,7 месяцами (95% ДИ: 5,6, 9,6) в группе Блинцито. Отношение рисков (95% ДИ) составило 0,71 (0,55, 0,93) между группами лечения с преимуществом для Блинцито, в группе Блинцито продемонстрировано снижение отношения рисков на 29% (р-значение = 0,012 (стратифицированный логарифмический тест)), смотрите Рисунок 1. Согласованность результатов ОВ продемонстрирована в стратифицированных подгруппах.
Согласующиеся результаты наблюдались после цензурирования по времени выполнения ТГСК; медиана ОВ, цензурированной по времени проведения ТГСК, составила 6,9 месяца (95% ДИ: 5,3, 8,8) в группе Блинцито и 3,9 месяца (95% ДИ: 2,8, 4,9) в группе стандартной химиотерапии (ОР, 0,66; 95% ДИ: 0,50, 0,88; р-значение = 0,004). Смертность при аллоТГСК среди всех респондентов, которые не получали антилейкемическую терапию, составляла 10/38 (26,3%; 95% ДИ: 13,4, 43,1) в группе Блинцито и 3/12 (25%; 95% ДИ: 5,5, 57,2) в группе стандартной химиотерапии; уровень смертности через 100 дней после аллоТГСК составил 4/38 (12,4%; 95% ДИ: 4,8%, 29,9%) в группе Блинцито и 0/12 (0%; 95% ДИ: не оценивается) в группе стандартной химиотерапии. Результаты для других ключевых конечных точек эффективности в исследовании суммированы в Таблице 2.

Рисунок 1 Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости

OS = общая выживаемость
SOC = стандартная химиотерапия

Таблица 2. Результаты эффективности у пациентов ≥18 лет с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ предшественников В-лимфоцитов

Качество жизни, связанное со здоровьем
В данном открытом исследовании качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL), о котором сообщали пациенты, оценивалось с применением опросника по качеству жизни Европейской организации по исследованию и лечению злокачественных опухолей - Core 30 (EORTC QLQ СЗО). В ретроспективном анализе чувствительности, по сравнению со стандартной химиотерапией, использование препарата Блинцито обеспечивало значительное удлинение периода до клинически значимого ухудшения HRQoL (≥10 баллов по сравнению с исходным уровнем) для общего состояния здоровья [медиана для Блинцито по сравнению со стандартной химиотерапией: 8,1 месяца по сравнению с 1,0 месяцем; OP = 0,60 (95% ДИ = 0,42, 0,85)], функциональной шкалы симптомов и индивидуальных показателей. Поскольку результаты оценки  качества жизни, связанные со здоровьем, основаны на ретроспективном анализе чувствительности, результаты следует интерпретировать с осторожностью.
Блинцито также оценивали в открытом, многоцентровом, несравнительном исследовании II фазы, в котором приняли участие 189 пациентов. Критериями включения для пациентов был возраст ≥18 лет, отрицательный по филадельфийской хромосоме рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) из предшественников В-лимфоцитов (рецидивирующий с продолжительностью первой ремиссии ≤12 месяцев на первой противорецидивной терапии, или рецидивирующий или рефрактерный после первой противорецидивной терапии, или рецидивирующий в течение 12 месяцев после аллогенной ТГСК, и ≥10% бластов в костном мозге).
Режим премедикации, доза Блинцито на цикл терапии и путь введения были идентичны тем, которые применялись в исследовании III фазы. Пациентам была назначена обязательная профилактика нейролейкемии, с интратекальным введением в соответствии с местными или национальными рекомендациями, в течение 1 недели до начала терапии Блинцито. Блинцито вводили путем длительной внутривенной инфузии. В первом цикле начальная доза составляла 9 мкг/сутки в течение недели 1, затем 28 мкг/сутки в течение оставшихся 3 недель. Целевая доза 28 мкг/сутки вводилась во 2-м цикле и последующих циклах, начиная с 1-го дня каждого цикла. В случае возникновения побочных реакций проводилась коррекция дозы. 189 пациентов получили по крайней мере 1 инфузию Блинцито; среднее количество циклов на одного пациента составило 1,6. Пациенты, у которых наблюдался ответ на Блинцито, но у которых позже наблюдался рецидив, имели возможность возобновить лечение с помощью Блинцито. Среди пациентов, которые получили лечение, средний возраст составил 39 лет (от 18 до 79 лет, включая 25 пациентов в возрасте ≥65 лет), 64 из 189 (33,9%) проводилась ТГСК до введения Блинцито и 32 из 189 (16,9%) получили более 2 циклов противорецидивной терапии.
Первичной конечной точкой эффективности была полная ремиссия/полная ремиссия с частичным восстановлением гематологических показателей (CR/CRh*) в течение 2 циклов терапии с помощью Блинцито. Восемьдесят один из 189 (42,9%) пациентов достиг CR/CRh* в течение первых 2 циклов терапии, при этом большинство ответов на лечение (64 из 81) наблюдалось в течение 1 цикла терапии. В пожилом возрасте (≥65 лет) 11 из 25 пациентов (44,0%) достигли CR/CRh* в течение первых 2 циклов лечения (смотрите раздел «ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ» для обеспечения безопасности при применении у пожилых пациентов). Четыре пациента достигли CR во время циклов консолидации, в результате чего совокупный показатель CR составил 35,4% (67/189; 95% ДИ: 28,6% и 42,7%). Тридцати двум пациентам из 189 (17%) проводилась аллогенная ТГСК при CR/CRh*, индуцированном Блинцито (смотрите Таблицу 3).

Таблица 3. Результаты эффективности у пациентов ≥18 лет с отрицательным по филадельфийской хромосоме рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) из предшественников В-лимфоцитов

¹CR определяется как ≤5% бластов в костном мозге, без признаков заболевания и полным восстановлением показателей периферической крови (тромбоциты >100 000/микролитр и абсолютное количество нейтрофилов [ACN] >1 000/микролитр).
²CRh* (полная ремиссия с частичным восстановлением гематологических показателей) определяется как ≤5% бластов в костном мозге, без признаков заболевания и частичным восстановлением показателей периферической крови (тромбоциты >50 000/микролитр и ACN >500/микролитр).
³Гипопластический или апластический костный мозг без бластов определяется как количество бластов костного мозга ≤5%, отсутствуют признаки заболевания, недостаточное восстановление показателей периферической крови: тромбоциты ≤50 000/микролитр и/или ACN ≤500/микролитр.
⁴Частичная ремиссия определяется как количество бластов костного мозга от 6% до 25% с уменьшением по меньшей мере на 50% от исходного уровня.
⁵Рецидив определяется как гематологический рецидив (бласты в костном мозге более 5% после CR) или экстрамедуллярный рецидив.
В предварительном эксплоративном анализе у 60 из 73 пациентов с CR/CRh* (82,2%), подлежащих оценке MRD, также был ответ MRD (определяемый как MRD с помощью ПЦР<1× Ю^-4).
Пациенты с предшествующей аллогенной ТГСК демонстрировали такие же показатели ответа, как и пациенты без предшествующей ТГСК, пожилые пациенты демонстрировали сходные показатели ответа, как и более молодые пациенты, не наблюдалось существенной разницы в показателях ремиссии, в зависимости от количества линий предшествующей противорецидивной терапии.
У пациентов с экстрамедуллярным поражением, но не ЦНС/яичек (определяется как минимум 1 очаг ≥1,5 см) при скрининге (N = 8/189) частота клинических ответов (25% [95% ДИ: 3,2 65,1] была ниже по сравнению с пациентами без признаков экстрамедуллярного поражения (N = 181, 43,6% [95% ДИ: 36,3 - 51,2]) (смотрите Рисунок 2).
Пациенты с максимальной опухолевой массой, измеренной по проценту бластных клеток костного мозга на исходном уровне (≥ 90%), демонстрировали клинически значимый ответ CR/CRh* с частотой 21,6% (95% ДИ 12,9 32,7) (смотрите Рисунок 2). Пациенты с низкой опухолевой массой (<50%) лучше всего реагировали на лечение Блинцито с частотой CR/CRh* 72,9% (95% ДИ 59,7 - 83,6).

Рисунок 2. График частоты CR/CRh* в течение первых двух циклов для исследования МТ103-211 (первичный анализ)

n = количество пациентов, которые достигли CR или CRh* в первых двух циклах лечения в указанной подгруппе.
N = общее количество пациентов в указанной подгруппе.

Имеются ограниченные данные для пациентов с первым поздним рецидивом ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов, который определяется как рецидив, возникающий более чем через 12 месяцев после первой ремиссии или более чем через 12 месяцев после ТГСК при первой ремиссии. В клинических исследованиях II фазы, 88,9% (8/9) пациентов с первым поздним рецидивом, как было определено в отдельных исследованиях, достигли CR/CRh* в течение первых 2 циклов лечения, 62,5% (6/9) достигли ответа MRD и 37,5% (3/9) подвергались аллогенной ТГСК после лечения Блинцито. Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 17,7 месяца (95% ДИ 3,1 - не оценивается).
В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании III фазы 70% (7/10) пациентов с первым поздним рецидивом после трансплантации, которые получали Блинцито, достигли CR/CRh* в течение первых 2 циклов лечения по сравнению с 20% (1/5) пациентов, которые получали стандартную химиотерапию. Пятьдесят процентов (5/10) по сравнению с 0% (0/5) достигли ответа MRD, а 20% (2/10) по сравнению с 40% (2/5) перенесли аллогенную ТГСК после лечения. Медиана ОВ составила 15,6 месяца (95% ДИ 5,5 - не оценивается) для группы Блинцито и 5,3 месяца (95% ДИ 1,1 - не оценивается) для группы стандартной химиотерапии.
MRD-положительный ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов
Безопасность и эффективность Блинцито при применении у взрослых пациентов с MRD- положительным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов оценивалась в открытом многоцентровом несравнительном исследовании. Критериями включения были возраст пациентов ≥18 лет без предшествующей ТГСК, которые получили по крайней мере 3 блока стандартной индукционной терапии ОЛЛ, с полной гематологической ремиссией (определяется как <5% бластов в костном мозге, абсолютное количество нейтрофилов ≥1 000/микролитр, тромбоциты ≥50 000/микролитр и уровень гемоглобина ≥9 г/дл) и у которых отмечался молекулярный рецидив (определяемый как MRD >10^-3), смотрите Таблицу 4. MRD статус при скрининге определяли по аспирату костного мозга с использованием проточной цитометрии или полимеразной цепной реакции (ПЦР) при минимальной чувствительности 10^-4 на основе местной оценки. Центральная лаборатория впоследствии подтверждала уровень MRD с помощью ПЦР. Окончательная интерпретация результатов MRD соответствовала рекомендациям Консорциума EuroMRD.

Таблица 4. Демографические и исходные характеристики в исследовании MRD

Блинцито вводили в виде непрерывной внутривенной инфузии. Пациенты получали Блинцито в постоянной дозе 15 мкг/м²/сутки (эквивалентно рекомендуемой дозе 28 мкг/ сутки) во всех циклах лечения. Пациенты получали до 4 циклов лечения. Корректировка дозы проводилась в случае побочных реакций. Подвергшаяся лечению популяция включала 116 пациентов, которые получили по крайней мере одну инфузию Блинцито; среднее количество завершенных циклов лечения составляло 1,8 (диапазон: от 1 до 4).
Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, которые достигли полного ответа MRD в течение одного цикла лечения с помощью Блинцито. Восемьдесят восемь из 113 (77,9%) пациентов, которые были оценены, достигли полного ответа MRD после одного цикла лечения; смотрите Таблицу 5. Два пациента достигли полного ответа MRD после применения 1 дополнительного цикла лечения с помощью Блинцито. Показатели ответа MRD по возрасту и уровню MRD в исходных подгруппах соответствовали результатам в общей популяции. Безрецидивная выживаемость (RFS) у пациентов с отрицательным по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов через 18 месяцев при ТГСК или химиотерапии после применения Блинцито, составила 54% (33%, 70%). Безрецидивная выживаемость через 18 месяцев, не подвергавшихся ТГСК или химиотерапии после применения Блинцито пациентов, составила 53% (44%, 62%).

Таблица 5. Результаты эффективности у пациентов >18 лет с MRD-положительным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов

Детская популяция
Безопасность и эффективность Блинцито оценивалась в открытом многоцентровом несравнительном исследовании у 93 педиатрических пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов (второй или более поздний костномозговой рецидив, при любом костномозговом рецидиве после аллогенной ТГСК или рефрактерном к другим видам лечения, а также имевших >25% бластов в костном мозге). Данное исследование состояло из 2-х частей, дозиметрической части для оценки соответствующего режима дозирования, с последующей несравнительной оценкой эффективности с при применении данного режима.
Блинцито вводили в виде непрерывной внутривенной инфузии. Во время оценки режима дозирования оценивались дозы до 30 мкг/м²/сутки. Рекомендованная доза для части исследования фармакокинетики и эффективности была определена как 5 мкг/м²/сутки в дни 1 - 7 и 15 мкг/м²/сутки в дни 8 - 28 для цикла 1 и 15 мкг/м²/сутки в дни 1 - 28 для последующих циклов. Коррекция дозы проводилась в случае возникновения побочных реакций. Пациенты, ответившие на терапию Блинцито, но у которых затем наблюдался рецидив, имели возможность повторно получать Блинцито.
Пролеченная популяция (определение дозы, фармакокинетика и эффективность) включала 70 пациентов, которые получили по меньшей мере 1 инфузию Блинцито в рекомендуемой дозе; среднее количество циклов лечения составило 1,5. Среди пролеченных пациентов средний возраст составлял 8 лет (диапазон: от 7 месяцев до 17 лет), 40 из 70 (57,1%) подверглись аллогенной ТГСК до применения Блинцито, у 39 из 70 (55,7%) отмечалась рефрактерная форма заболевания. Большинство пациентов имели высокую опухолевую массу (≥50% лейкозных бластов в костном мозге) в начале исследования, медиана количества бластов в костном мозге составляла 75,5% .
Двадцать из 70 (28,6%) пациентов достигли CR/CRh* в течение первых 2 циклов терапии, 17 из 20 (85%) - в 1 цикле терапии. Четыре пациента достигли статуса Ml костного мозга, но не соответствовали критериям восстановления показателей периферической крови для CR или CRh*, Одиннадцать из 20 пациентов (55%), которые достигли CR/CRh*, подверглись аллогенной ТГСК. CR/CRh* для пациентов младше 2 лет составлял 40% (4/10), для пациентов от 2 до 6 лет - 30,0% (6/20); для пациентов в возрасте от 7 до 17 лет - 25% (10/40). 3 пациента в возрасте до 1 года, рефрактерных к предшествующему лечению и без аллоТГСК в анамнезе, получили один цикл Блинцито в дозе 5-15 мкг/м²/сутки. Ни у одного из 3 пациентов в возрасте до 1 года не наблюдалось CR/CRh*, у 1 пациента наблюдалось прогрессирование заболевания (ОВ 2,3 месяца) и 2 пациента не отвечали на лечение (ОВ 1,1 месяца и 8,7 месяца соответственно). Побочные реакции, наблюдаемые у детей, были аналогичны тем, которые наблюдались в общей педиатрической популяции. Результаты оценки эффективности приведены в Таблице 6.

Таблица 6. Результаты эффективности у пациентов <18 лет с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов

Фармакокинетика
Фармакокинетика блинатумомаба у взрослых пациентов носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 90 мкг/м²/сутки (приблизительно эквивалентно дозе 9 - 162 мкг/сутки). После непрерывной внутривенной инфузии равновесная концентрация в сыворотке (C_ss) была достигнута в течение суток и оставалась стабильной со временем. Увеличение средних значений C_ss было приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз. При клинических дозах 9 мкг/сутки и 28 мкг/сутки для лечения рецидивирующего/рефрактерного ОЛЛ средняя (SD) C_ss была 230 (359) пг/мл и 612 (532) пг/мл, соответственно. Фармакокинетика блинатумомаба у пациентов с MRD- положительным ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов была сходна с таковой у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ.
Распределение
Расчетный средний (SD) объем распределения в терминальной фазе (V_z) при непрерывной внутривенной инфузии блинатумомаба составил 4,52 (2,89) л.
Метаболизм
Метаболический путь блинатумомаба не изучался. Ожидается, что, как и другие терапевтические белки, блинатумомаб будет деградировать на малые пептиды и аминокислоты посредством катаболических путей.
Выведение
Расчетный средний (SD) системный клиренс при непрерывной внутривенной инфузии у пациентов, получавших блинатумомаб в клинических исследованиях, составлял 2,92 (2,83) л/час. Среднее время (SD) полувыведения составляло 2,11 (1,42) часов. При тестируемых клинических дозах незначительные количества блинатумомаба выводились из организма в моче.
Площадь поверхности тела, пол и возраст
Чтобы оценить влияние демографических характеристик на фармакокинетику блинатумомаба, был проведен фармакокинетический анализ в популяциях. Результаты показывают, что возраст (от 7 месяцев до 80 лет) и пол не влияют на фармакокинетику блинатумомаба. Площадь поверхности тела (от 0,37 до 2,70 м²) влияет на фармакокинетику блинатумомаба. Несмотря на то, что данное влияние у взрослых было незначительным, у детей рекомендуется расчет дозы в зависимости от площади поверхности тела.
Почечная недостаточность
Формальные исследования фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.
Анализы фармакокинетики показали приблизительно 2-кратное различие в средних значениях клиренса блинатумомаба у пациентов с умеренной почечной дисфункцией и нормальной функцией почек. Несмотря на то, что была выявлена высокая вариабельность между пациентами (CV% до 95,6%), а значения клиренса у пациентов с почечной недостаточностью были в основном в пределах, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией почек, клинически значимого влияния функции почек на клинические исходы не ожидается.
Печеночная недостаточность
Формальные исследования фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с нарушениями функции печени не проводились. Для оценки влияния печеночной недостаточности на клиренс блинатумомаба использованы базовые уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT). В рамках популяционного анализа фармакокинетики было высказано предположение об отсутствии ассоциации между активностью АЛТ и ACT, с одной стороны и клиренсом блинатумомаба, с другой.
Детская популяция
При применении у детей фармакокинетика блинатумомаба в диапазоне доз от 5 до 30 мкг/ м²/сутки носит линейный характер. При применении в рекомендованных дозах средние значения (SD) равновесных концентраций (C_ss) составили 162 (179) и 533 (392) пг/мл при применении в дозах 5 и 15 мкг/м²/сутки, соответственно. Рассчитанные значения среднего (SD) объема распределения (V_z), клиренса (CL) и терминального период полувыведения (t_1/2,_z) составили 3,91 (3,36) л/м², 1,88 (1,90) л/час/м² и 2,19 (1,53) ч, соответственно.
Доклинические данные по безопасности
Исследования токсичности повторных доз, проведенные с блинатумомабом и мышиной суррогатной молекулой, выявили ожидаемые фармакологические эффекты (включая высвобождение цитокинов, уменьшение количества лейкоцитов, истощение В-клеток, уменьшение количества Т-клеток, снижение клеточности в лимфоидных тканях). Эти изменения были обратимыми после прекращения лечения.
Исследования репродуктивной токсичности блинатумомаба не проводились. В исследовании эмбриофетальной токсичности, проведенном на мышах, мышиная суррогатная молекула в ограниченных пределах проникала через плаценту (отношение сывороточной концентрации плода к матери <1%) и не вызывала эмбриофетальную токсичность или тератогенность. Ожидаемое истощение В- и Т-клеток наблюдалось у беременных мышей, но у плодов гематологические эффекты не оценивались. Не проводилось никаких исследований для оценки воздействия лечения на фертильность. В исследованиях токсичности с мышиной суррогатной молекулой не было обнаружено влияния на мужские или женские репродуктивные органы.

Блинцито показан в качестве монотерапии для лечения CD 19-положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) из предшественников В-лимфоцитов у взрослых.
Блинцито показан в качестве монотерапии для лечения CD 19-положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников В- лимфоцитов при первой или второй полной ремиссии с уровнем минимальной остаточной болезни (MRD), превышающим или равным 0,1%, у взрослых.
Блинцито показан в качестве монотерапии для лечения CD 19-положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) из предшественников В-лимфоцитов после, по крайней мере, двух линий предшествующей терапии или рецидива после перенесенной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей в возрасте 1 года и старше.