Авандия : инструкция по применению

Активное вещество: росиглитазона малеат - 2 мг, 4 мг, 8 мг.

Вспомогательные вещества: натрия крахмала гликолат,

гидроксипропилметилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы

моногидрат, магния стеарат.

Состав пленочного покрытия: гидроксипропилметилцеллюлоза, диоксид титана, полиэтиленгликоль, тальк очищенный (для таблеток по 4 мг), лактоза, триацетин, железа оксид красный, железа оксид желтый (для таблеток по 4 мг). 

Таблетки 2 мг: розовые пятиугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, на одной стороне «GSK» и «2» - на другой.

Таблетки 4 мг: оранжевые пятиугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, на одной стороне «GSK»и «4» - на другой.

Таблетки 8 мг: красно-коричневые пятиугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, на одной стороне «GSK» и «8» - на другой. 

Росиглитазон является селективным агонистом ядерных рецепторов PPARy (peroxisomal proliferator activated gamma) и представителем тиазолидиндионного класса гипогликемических средств. Росиглитазон снижает уровень глюкозы в крови, повышая чувствительность рецепторов к инсулину в жировой ткани, скелетной мускулатуре и печени, улучшает течение метаболических процессов, инсулина и свободных жирных кислот в крови. 

Препарат сохраняет функцию бета-кпеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков поджелудочной железы и содержания инсулина, и предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон значимо замедляет развитие почечной дисфункции и систолической артериальной гипертензии, не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию.

В соответствии с механизмом действия росиглитазона улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением уровня инсулина в сыворотке и его предшественников, которые, как считается, могут быть факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Существенное снижение содержания свободных жирных кислот в крови - ключевая особенность терапии росиглитазоном. Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия, комбинированная терапия росиглитазоном проводит к синергичному улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2. 

Абсорбция: максимальная концентрация (Стах) росиглитазона в сыворотке крови достигается в пределах 1 часа после приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз плазменные концентрации прямо пропорциональны дозе. Абсолютная биодоступность росиглитазона после его приема внутрь в дозах 4 мг или 8 мг составляет около 99%. Прием с пищей вызывает небольшое снижение максимальной концентрации (приблизительно на 20-28%) и задержку времени достижения максимальной концентрации (1.75 часа) по сравнению с приемом натощак. Эти небольшие изменения не являются клинически значимыми, и поэтому нет необходимости в каком-либо согласовании применения росиглитазона со временем приема пищи. Абсорбция росиглитазона не нарушается с увеличением значения pH желудочного секрета.

Распределение: у здоровых добровольцев объем распределения росиглитазона составляет приблизительно 14 литров, а общий плазменный клиренс около 3 л/час. Связь росиглитазона с белками плазмы высокая (приблизительно 99.8%) и не зависит от концентрации препарата или возраста пациента. Кумуляции росиглитазона после применения препарата 1 или 2 раза в сутки не отмечается.

Метаболизм: росиглитазон подвергается в организме интенсивному метаболизму. Основными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование с последующим связыванием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают клинически значимой активностью.

Исследования in vitro показывают, что росиглитазон в основном метаболизируется при участии фермента CYP2C8 и, в небольшой степени, при участии CYP2C9.

Поскольку при применении росиглитазона не происходит существенного ингибирования in vitro ферментов CYP1A2, 2А6, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА или 4А, вероятность взаимодействия с препаратами, метаболизм которых осуществляется при помощи указанных Р450 ферментов, мала. In vitro росиглитазон ингибирует CYP2C8 (1С₅₀18 цМ) умеренно, a CYP2C9 (1С₅₀ 50цМ) слабо. В исследовании in vivo с варфарином было показано, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами CYP2C9.

Выведение: Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/час, а период полувыведения приблизительно 3-4 часа. Основной путь выведения - через почки, (приблизительно 2/3 дозы). Выведение с калом составляет примерно 25% дозы. В неизмененном виде препарат не выводится. Период полувыведения составляет около 130 часов, что говорит об очень медленном выведении метаболитов. Возможная кумуляция метаболитов в сыворотке крови ожидается при повторных приемах препарата; в большей степени накапливается основной метаболит (пара- гидроксисульфат), для которого можно ожидать 5-кратное увеличение концентрации.

Особые группы пациентов: При фармакокинетическом анализе общей популяции не было отмечено никаких различий в фармакокинетике росиглитазона между мужчинами и женщинами.

Пациенты пожилого возраста: При фармакокинетическом анализе общей популяции не было отмечено никаких различий в фармакокинетике росиглитазона у взрослых пациентов и пациентов пожилого возраста.

Печеночная недостаточность: У пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми

заболеваниями печени значения максимальной концентрации и площадь под кривой концентрация-время (А11С) были в 2-3 раза выше (результат снижения связывания с белками плазмы и снижения клиренса росиглитазона).

Почечная недостаточность: Нет никаких клинически значимых различий в

фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек или с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. 

Внутрь, не зависимо от приема пищи. Дозу и схему лечения необходимо подбирать индивидуально для каждого пациента.

Начальная доза составляет 4 мг в сутки. Через 6-8 недель эта доза может быть увеличена до 8 мг/сутки, если есть необходимость в более тщательном гликемическом контроле. Росиглитазон можно назначать 1 или 2 раза в день.

Пожилые пациенты.

Не требуется коррекции режима дозирования Пациенты с нарушениями функции печени.

• У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (6 баллов и менее, по шкале СЫИ-РидИ А) дозу росиглитазона снижать не нужно. Росиглитазон противопоказан при умеренном и тяжелом нарушении функции печени.

Поскольку нарушение функции печени является одним из факторов риска лактоацидоза при лечении метформином, комбинация росиглитазона с метформином противопоказана для лечения пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушениями функции почек.

У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени не требуется снижения дозы росиглитазона. Ограниченные данные получены по применению росиглитазона у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, поэтому необходима осторожность при применении у данной категории пациентов. 

Гемфиброзил (ингибитор фермента СУР2С8) в дозе 600 мг два раза в сутки вдвое увеличивал концентрацию росиглитазона в равновесном состоянии.

Такое повышение уровней росиглитазона связано с риском возникновения дозозависимых побочных эффектов, поэтому при сочетанном применении Авандии с ингибиторами СУР2С8 может потребоваться снижение дозы росиглитазона.

Другие ингибиторы СУР2С8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.

Рифампицин (индуктор фермента СУР2С8) в дозе 600 мг в сутки снижал на 66 % системную концентрацию росиглитазона.

Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы фермента СУР2С8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости дозу росиглитазона.

Повторный прием росиглитазона повышает С_тах и Аис метотрексата на 18% ((90% С1: 11% - 26%) и 15% (90% С1: 8% - 23%)), соответственно, по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствие росиглитазона. 

Женщины предменопаузного возраста с отсутствием овуляций.

При применении росиглитазона у женщин, находящихся в пременопаузе, отмечается гормональная неустойчивость, но никаких существенных неблагоприятных явлений, связанных с нарушениями менструального цикла, не наблюдается. В случае нарушения менструального цикла, необходимо оценить возможный риск и ожидаемую пользу от продолжения лечения. Вследствие повышения чувствительности к инсулину, терапия росиглитазоном у больных с инсулинорезистентностью и ановуляторным циклом в пременопаузе (например, у пациенток с синдромом поликистозных яичников) может привести к возобновлению овуляции и риску возникновения беременности.

Повышение уровня общего холестерина связано как с увеличением ЛПНП, так и ЛПВП, а отношение общего количества холестерина к ЛПВП не изменяется.

Частота возникновения анемии выше, когда росиглитазон используется в комбинации с метформином. В целом, указанные явления обычно слабо или умеренно выражены и не требуют прекращения терапии.

Отеки чаще возникают у пациентов, которые получают комбинацию росиглитазон- инсулин, чем у тех, кто получал монотерапию инсулином, и в основном у пациентов, получавших 8 мг росиглитазона в сутки.

Сердечно-сосудистые заболевания.

Тиазолидиндионы могут вызывать или ухудшать течение хронической сердечной недостаточности. После начала терапии росиглитазоном и в период титрования дозы, необходим тщательный врачебный контроль состояния пациента в отношении следующих симптомов и признаков сердечной недостаточности: быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка и/или отеки. При развитии симптомов сердечной недостаточности следует прекратить лечение росиглитазоном и назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности. Препарат противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью, в том числе в анамнезе, I - IV функционального класса .

Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Назначение росиглитазона, также как и других пероральных сахароснижающих препаратов не рекомендуется при остром коронарном синдроме, особенно принимая во внимание повышение риска развития сердечной недостаточности при ОКС. В течение острой фазы необходимо отменить прием росиглитазона.

Данные о возможности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Ретроспективный анализ краткосрочных клинических исследований выявил повышенный риск развития ишемических событий при лечении росиглитазоном по сравнению с группами контроля в целом ( плацебо плюс активные препараты) В этом же анализе при сравнении росиглитазона с другими пероральными сахароснижающими препаратами различий в частоте ишемических событий не отмечено. Повышенный риск развития ишемии миокарда, ассоциированный с росиглитазоном, не подтвердился в дальнейших долгосрочных рандомизированных контролируемых клинических испытаниях, сравнивающих росиглитазон с метформином и сульфонилмочевиной. Связь между приемом росиглитазона и риском развития ишемии не установлена. Увеличение риска развития ишемического поражения миокарда наблюдалось у пациентов, получавших терапию нитратами исходно или в течение клинического исследования по поводу установленной ишемической болезни сердца. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами.

В настоящее время нет достоверных данных о снижении риска макроваскулярных осложнений СД 2 при приеме пероральных гипогликемических препаратов, в том числе тиазолидиндионов.

Так как у больных сахарным диабетом 2 типа повышается риск развития ИБС, независимо от выбора перорального гипогликемического препарата, необходимо принимать соответствующие меры для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Нарушения зрения

Имеются редкие сообщения о развитии или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения. У тех же пациентов часто сообщалось о развитии периферических отеков. В некоторых случаях подобные нарушения разрешались после отмены терапии. Следует иметь в виду возможность развития данного осложнения при жалобах пациента на снижение остроты зрения.

Гипогликемия

Возможно развитие гипогликемии, связанной с сочетанным применением препаратов сульфонилмочевины и росиглитазона, в связи с чем может потребоваться коррекция дозировок одновременно принимаемых препаратов.

Влияние на состояние костной ткани

В долгосрочном исследовании монотерапии сахарного диабета типа 2 у пациентов, ранее не получавших пероральных гипогликемических препаратов, было отмечено увеличение частоты переломов у женщин в группе росиглитазона (9,3%; 2,7 случаев на 100 пациенто-лет) по сравнению с группами метформина (5,1%; 1,5 случая на 100

пациенто-лет) и глибурида/глибенкламида (3,5%; 1,3 случая на 100 пациенто-лет).

Большинство зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касались перелома предплечья, кисти и стопы. Возможное увеличение риска переломов должно приниматься во внимание при назначении росиглитазона, особенно, женщинам. Необходим мониторинг состояния костной ткани и поддержание здоровья кости в соответствии с принятыми стандартами терапии.

Одновременное назначение с другими препаратами (см. также раздел «Взаимодействия»)

Тщательный контроль глюкозы крови и коррекция дозы росиглитазона могут потребоваться при одновременном назначении с ингибиторами или индукторами СУР2С8.

Пациенты с нарушением функции почек При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется, В отношении применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью данных недостаточно, поэтому препарат следует применять с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (Child-Pugh А, 6 баллов и менее) коррекции дозы препарата не требуется. В связи с немногочисленными данными по применению препарата у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени и выявленным различием фармакокинетического профиля, препарат противопоказан для лечения данной группы пациентов (Child-Pugh В/С, более 6-ти баллов).