Авандамет: инструкция по применению

Росиглитазон гранулы:

Активное вещество: росиглитазона малеат 1,33 мг или 2,65 мг, что эквивалентно соответственно 1 мг или 2 мг росигитазона-основания.

Вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат.

Метформин гранулы:

Активное вещество: метформина гидрохлорид 500 мг.

Вспомогательные вещества: повидон 29-32, гипромеллоза ЗсР.

Другие вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат. Оболочка таблетки: опадрай I желтый, опадрай I розовый.

Оболочка таблетки “Опадрай” содержит: гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, железа оксид желтый, железа оксид красный. 

Таблетка 1 мг/500 мг: Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, на одной стороне которых выгравированы буквы “дэк”, на другой стороне -“1/500”.

Таблетка 2 мг/500 мг: Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, на одной стороне которых выгравированы буквы “дэк”, на другой стороне - “2/500”.

Механизм действия

В состав Авандамета входят два гипогликемических активных ингредиента с взаимодополняющими механизмами действия, которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов, и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов. Механизм действия тиазолидиндионов состоит главным образом в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как бигуаниды действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени.

Росиглитазон

Селективный и мощный агонист PPAR-гамма рецепторов ядра, относящийся к гипогликемическим препаратам класса тиазолидиндионов. Он улучшает гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей- мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень. Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Следовательно, росиглитазон улучшает метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.

Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия комбинированная терапия росиглитазоном и производным сульфонилмочевины или метформином приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Метформин

Бигуанид с антигипергликемическим действием, который снижает как базальную, так и постпрандиальную концентрации глюкозы в плазме. Он не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемию.

Известны три возможных механизма действия метформина:

■ снижение выработки глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза;

■ повышение чувствительности мышечной ткани к инсулину, улучшение потребления и утилизации глюкозы периферическими тканями;

■ задержка абсорбции глюкозы в кишечнике.

Фарманодинамичесние эффекты Росиглитазон

Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована на экспериментальных моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Росиглитазон сохраняет функцию бета-кпеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической гипертонии. Росиглитазон не стимулировал секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывал гипогликемию у крыс и мышей.

В соответствии с механизмом действия росиглитазона, улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.

Метформин

Стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, активизируя фермент гликогенсинтазу. Он усиливает активность всех типов трансмембранных переносчиков глюкозы. У людей, независимо от своего действия на гликемию, метформин улучшает липидный метаболизм. Это было продемонстрировано при использовании терапевтических доз метформина в среднесрочных и долгосрочных клинических исследованиях: метформин снижает концентрации общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

Всасывание

Авандамет

Исследование биоэквивалентности Авандамета (4 мг/500 мг) показало, что оба компонента препарата, росиглитазон и метформин, были биоэквивалентны одновременному применению таблеток росиглитазона малеата по 4 мг и таблеток метформина гидрохлорида по 500 мг. Это исследование продемонстрировало также пропорциональность доз росиглитазона в комбинированном препарате 1 мг/500 мг и 4 мг/500 мг.

Прием пищи не влияет на площадь под кривой «концентрация - время» (А11С) росиглитазона и метформина. Вместе с тем, одновременный прием пищи приводит к снижению максимальной концентрации (С_тах ): 209 нг/мл против 270 нг/мл росиглитазона и 762 нг/мл против 909 нг/мл метформина; и увеличению времени достижения максимальной концентрации (Т_тах): 2,56 ч против 0,98 ч для росиглитазона и 3,96 ч против 3,00 ч для метформина.

Росиглитазон

Абсолютная биодоступность росиглитазона после приема внутрь 4 или 8 мг составляет около 99 %. С_тах росиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе.

Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC, но по сравнению с приемом натощак наблюдается небольшое снижение С_тах (примерно на 20-28 %) и увеличение Т_тах (1,75 ч). Эти небольшие изменения клинически незначимы, в связи с чем росиглитазон можно принимать независимо от еды. Увеличение pH желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.

Метформин

После приема внутрь метформина Т_тах составляет около 2,5 ч, а абсолютная биодоступность после приема внутрь 500 или 850 мг метформина у здоровых людей равна примерно 50-60%. После приема внутрь неабсорбировавшаяся фракция, обнаруживаемая в кале, составляла 20-30 % дозы.

После приема внутрь всасывание метформина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что всасывание метформина носит нелинейный характер. При использовании обычных доз метформина и обычного режима дозирования равновесные концентрации в плазме достигаются в пределах 24-48 ч и составляют, как правило, менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях С_тах метформина не превышает 4 мкг/мл, даже после приема максимальных доз этого препарата. Одновременный прием пищи снижает степень всасывания метформина и несколько уменьшает скорость всасывания. После приема внутрь 850 мг метформина во время еды его С_тах снижается на 40 % и AUC - на 25 %, а Т_тахувеличивается на 35 мин. Клиническое значение этих изменений не известно.

Связывание с белками плазмы крови и распределение Росиглитазон

Объем распределения росиглитазона равен примерно 14 л, а общий плазменный клиренс составляет около 3 л/ч. Высокая степень связывания с белками плазмы - около 99.8 %, не зависит от концентрации и возраста пациента. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме один или два раза в сутки. Метформин

Связывание метформина с белками плазмы ничтожно мало. Метформин проникает в эритроциты. Стах в крови ниже С_тах в плазме и достигается примерно за то же самое время. Эритроциты, скорее всего, являются вторичным компартментом распределения. Средний объем распределения (Vd) варьируется от 63 до 276 л.

Метаболизм

Росиглитазон '

Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью.

Исследования in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется преимущественно ферментом CYP2C8 и в гораздо меньшей степени - ферментом CYP2C9.

В условиях in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на ферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP4A, и поэтому маловероятно, что in vivo он будет вступать в значимые метаболические взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются этими ферментами системы цитохрома Р450. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует фермент CYP2C8 (1С₅₀ составляет 18 мкмоль) и слабо ингибирует фермент CYP2C9 (1С₅₀ равна 50 мкмоль). Исследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vivo показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами фермента CYP2C9.

Метформин не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками. У человека не идентифицированы какие-либо метаболиты метформина.

Выведение

Росиглитазон. Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/ч, а конечный период его полувыведения равен примерно 3-4 ч. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме один или два раза в сутки. Около двух третей принятой внутрь дозы росиглитазона выводится почками, приблизительно 25% выводится кишечником. В неизменном виде не обнаружен ни в моче, ни в кале. Конечный период полувыведения составляет около 130 ч, что свидетельствует об очень медленном выведении метаболитов. При повторном приеме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, в частности основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.

Метформин. Выводится посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции Почечный клиренс метформина составляет более 400 мл/мин, После приема внутрь кажущийся конечный период полувыведения метформина составляет примерно 6,5 ч.

У пациентов с нарушениями функции почек почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина, и, следовательно, увеличивается период полувыведения, в результате чего повышаются концентрации метформина в плазме.

Особенности фармакокинетики росиглитазона у различных групп пациентов

• Пол

Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у мужчин и женщин.

• Пожилые пациенты

Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пожилых и непожилых пациентов.

• Пациенты с нарушением функции почек

Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек, а также при хроническом диализе.

• Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени (по шкале Чайлд- Пью В/С) С_тах и AUC были в 2-3 раза выше, что явилось результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижением клиренса росиглитазона. 

Сахарный диабет типа 2

Авандамет используется в двухкомпонентной комбинированной терапии при неэффективности диеты или монотерапии тиазолидиндионом или метформином, или при предшествующей комбинированной терапии препаратами тиазолидиндиона и метформина,

Авандамет также назначается в составе трехкомпонентной комбинированной терапии с сульфонилмочевиной для достижения контроля гликемии.