Авандамет : инструкция по применению

Росиглитазон гранулы:

Активное вещество: росиглитазона малеат 1,33 мг или 2,65 мг, что эквивалентно соответственно 1 мг или 2 мг росигитазона-основания.

Вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат.

Метформин гранулы:

Активное вещество: метформина гидрохлорид 500 мг.

Вспомогательные вещества: повидон 29-32, гипромеллоза ЗсР.

Другие вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат. Оболочка таблетки: опадрай I желтый, опадрай I розовый.

Оболочка таблетки “Опадрай” содержит: гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, железа оксид желтый, железа оксид красный. 

Таблетка 1 мг/500 мг: Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, на одной стороне которых выгравированы буквы “дэк”, на другой стороне -“1/500”.

Механизм действия

В состав Авандамета входят два гипогликемических активных ингредиента с взаимодополняющими механизмами действия, которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов, и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов. Механизм действия тиазолидиндионов состоит главным образом в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как бигуаниды действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени.

Росиглитазон

Селективный и мощный агонист PPAR-гамма рецепторов ядра, относящийся к гипогликемическим препаратам класса тиазолидиндионов. Он улучшает гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей- мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень. Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Следовательно, росиглитазон улучшает метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.

Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия комбинированная терапия росиглитазоном и производным сульфонилмочевины или метформином приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Метформин

Бигуанид с антигипергликемическим действием, который снижает как базальную, так и постпрандиальную концентрации глюкозы в плазме. Он не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемию.

Известны три возможных механизма действия метформина:

■ снижение выработки глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза;

■ повышение чувствительности мышечной ткани к инсулину, улучшение потребления и утилизации глюкозы периферическими тканями;

■ задержка абсорбции глюкозы в кишечнике.

Фарманодинамичесние эффекты Росиглитазон

Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована на экспериментальных моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Росиглитазон сохраняет функцию бета-кпеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической гипертонии. Росиглитазон не стимулировал секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывал гипогликемию у крыс и мышей.

В соответствии с механизмом действия росиглитазона, улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.

Метформин

Стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, активизируя фермент гликогенсинтазу. Он усиливает активность всех типов трансмембранных переносчиков глюкозы. У людей, независимо от своего действия на гликемию, метформин улучшает липидный метаболизм. Это было продемонстрировано при использовании терапевтических доз метформина в среднесрочных и долгосрочных клинических исследованиях: метформин снижает концентрации общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

Всасывание

Авандамет

Исследование биоэквивалентности Авандамета (4 мг/500 мг) показало, что оба компонента препарата, росиглитазон и метформин, были биоэквивалентны одновременному применению таблеток росиглитазона малеата по 4 мг и таблеток метформина гидрохлорида по 500 мг. Это исследование продемонстрировало также пропорциональность доз росиглитазона в комбинированном препарате 1 мг/500 мг и 4 мг/500 мг.

Прием пищи не влияет на площадь под кривой «концентрация - время» (А11С) росиглитазона и метформина. Вместе с тем, одновременный прием пищи приводит к снижению максимальной концентрации (С_тах ): 209 нг/мл против 270 нг/мл росиглитазона и 762 нг/мл против 909 нг/мл метформина; и увеличению времени достижения максимальной концентрации (Т_тах): 2,56 ч против 0,98 ч для росиглитазона и 3,96 ч против 3,00 ч для метформина.

Росиглитазон

Абсолютная биодоступность росиглитазона после приема внутрь 4 или 8 мг составляет около 99 %. С_тах росиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе.

Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC, но по сравнению с приемом натощак наблюдается небольшое снижение С_тах (примерно на 20-28 %) и увеличение Т_тах (1,75 ч). Эти небольшие изменения клинически незначимы, в связи с чем росиглитазон можно принимать независимо от еды. Увеличение pH желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.

Метформин

После приема внутрь метформина Т_тах составляет около 2,5 ч, а абсолютная биодоступность после приема внутрь 500 или 850 мг метформина у здоровых людей равна примерно 50-60%. После приема внутрь неабсорбировавшаяся фракция, обнаруживаемая в кале, составляла 20-30 % дозы.

После приема внутрь всасывание метформина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что всасывание метформина носит нелинейный характер. При использовании обычных доз метформина и обычного режима дозирования равновесные концентрации в плазме достигаются в пределах 24-48 ч и составляют, как правило, менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях С_тах метформина не превышает 4 мкг/мл, даже после приема максимальных доз этого препарата. Одновременный прием пищи снижает степень всасывания метформина и несколько уменьшает скорость всасывания. После приема внутрь 850 мг метформина во время еды его С_тах снижается на 40 % и AUC - на 25 %, а Т_тахувеличивается на 35 мин. Клиническое значение этих изменений не известно.

Связывание с белками плазмы крови и распределение Росиглитазон

Объем распределения росиглитазона равен примерно 14 л, а общий плазменный клиренс составляет около 3 л/ч. Высокая степень связывания с белками плазмы - около 99.8 %, не зависит от концентрации и возраста пациента. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме один или два раза в сутки. Метформин

Связывание метформина с белками плазмы ничтожно мало. Метформин проникает в эритроциты. Стах в крови ниже С_тах в плазме и достигается примерно за то же самое время. Эритроциты, скорее всего, являются вторичным компартментом распределения. Средний объем распределения (Vd) варьируется от 63 до 276 л.

Метаболизм

Сахарный диабет типа 2

Авандамет используется в двухкомпонентной комбинированной терапии при неэффективности диеты или монотерапии тиазолидиндионом или метформином, или при предшествующей комбинированной терапии препаратами тиазолидиндиона и метформина,

Авандамет также назначается в составе трехкомпонентной комбинированной терапии с сульфонилмочевиной для достижения контроля гликемии. 

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• Сердечная недостаточность, в том числе в анамнезе,
• Острые или хронические заболевания, приводящие к гипоксии тканей (например,
• сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок); .
• Печеночная недостаточность;
• Алкоголизм, острая алкогольная интоксикация; 
• Диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома;
• Почечная недостаточность (при концентрации креатинина в сыворотке более 135 мкмоль/л у мужчин и более 110 мкмоль/л у женщин) и/или клиренс креатинина менее 70 мл/мин;
• Острые состояния с риском развития почечной недостаточности (дегидратация, тяжелые инфекции, шок);
• Внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств;
• Совместное применение с инсулином.

Беременность.

В настоящее время нет достаточных данных по применению препарата у беременных женщин. Сообщалось о способности росиглитазона проникать через плаценту у человека и обнаруживаться в тканях плода. В течение беременности женщинам, страдающим диабетом, обычно рекомендуется назначать инсулин. Беременным женщинам Авандамет можно назначать только в том случае, когда ожидаемая польза для пациентки превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

В настоящий момент нет достаточных данных о применении Авандамета у кормящих женщин. Неизвестно проникает ли Авандамет в грудное молоко. Кормящим женщинам, страдающим сахарным диабетом, обычно рекомендуется назначать инсулин. Авандамет кормящим женщинам можно назначать только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для ребенка. 

Режим дозирования подбирается и устанавливается индивидуально.

Авандамет можно принимать независимо от еды. Прием Авандамета во время или после еды уменьшает нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, обусловленные метформином.

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза комбинации росиглитазон/метформин составляет 4 мг/1000 мг. Суточная доза комбинации росиглитазон/метформин может быть увеличена для поддержания индивидуального контроля над гликемией у пациента. Повышение дозы должно быть постепенным до максимальной суточной 8 мг росиглитазона/2000 мг метформина.

Медленное повышение дозы может ослабить нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (вызываемые в основном метформином). Дозу следует увеличивать с шагом 4 мг в сутки для росиглитазона и/или 500 мг в сутки для метформина. Терапевтический эффект после коррекции дозы может не проявляться в течение 6-8 недель для росиглитазона и в течение 1-2 недель для метформина.

При переходе от терапии другими пероральными гипогликемическими препаратами к терапии комбинацией росиглитазона и метформина следует принимать во внимание активности и длительность действия предыдущих препаратов.

При переходе от терапии росиглитазон + метформин в виде монопрепаратов к комбинированным (Авандамет) начальная доза комбинации росиглитазона и метформина должна быть основана на уже принимаемых дозировках росиглитазона и метформина. Коррекция доз одного из компонентов Авандамета, росиглитазона или метформина, может потребоваться при сочетанном применении с другими препаратами.

Дети

В настоящее время нет данных по применению препарата у детей до 18 лет, поэтому применение препарата в данной возрастной группе не рекомендовано.

Пожилые пациенты

Метформин выводится почками, поэтому начальная и поддерживающая доза Авандамета у пожилых пациентов должны быть адекватно скорректированы вследствие весьма вероятного снижения функции почек. Любая коррекция дозы должна быть основана на данных о функции почек, которую следует постоянно контролировать.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (6 баллов и менее, по шкале Child-Pugh А) дозу росиглитазона снижать не нужно. Росиглитазон противопоказан при умеренном и тяжелом нарушении функции печени.

Поскольку нарушение функции печени является одним из факторов риска лактоацидоза при лечении метформином, комбинация росиглитазона с метформином противопоказана для лечения пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты, получающие росиглитазон-метформин в комбинации ^ с сульфонилмочевиной

У пациентов, получающих Авандамет в комбинации с сульфонилмочевиной, начальная доза росиглитазона при приеме Авандамета должна составлять 4 мг в сутки. Повышение дозы росиглитазона до 8 мг в сутки следует предпринимать с осторожностью после оценки риска развития побочных реакций, связанных с задержкой жидкости в организме. 

Отдельных исследований, касающихся взаимодействий Авандамета, не проводилось. Приведенные ниже данные отражают имеющуюся информацию о взаимодействиях отдельных активных компонентов Авандамета (росиглитазона и метформина) Росиглитазон.

Гемфиброзил (ингибитор фермента СУР2С8) в дозе 600 мг два раза в сутки вдвое увеличивал концентрацию росиглитазона в равновесном состоянии.

Такое повышение уровней росиглитазона связано с риском возникновения дозозависимых побочных эффектов, поэтому при сочетанном применении Авандамета с ингибиторами СУР2С8 может потребоваться снижение дозы росиглитазона.

Другие ингибиторы СУР2С8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.

Рифампицин (индуктор фермента СУР2С8) в дозе 600 мг в сутки снижал на 66 % системную концентрацию росиглитазона.

Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы фермента СУР2С8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости дозу росиглитазона.

Повторный прием росиглитазона повышает С_тах и А11С метотрексата на 18% (90% СГ. 11% - 26%) и 15% (90% С1: 8% - 23%), соответственно, по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствие росиглитазона.

Росиглитазон в терапевтических дозах не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику одновременно применяемых других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу.

Было показано, что росиглитазон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику Э(-)-варфарина (субстрат фермента СУР 2С9).

Росиглитазон не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина или варфарина и не изменяет антикоагулянтную активность последнего.

Не наблюдалось также клинически значимого взаимодействия росиглитазона и нифедипина или пероральных контрацептивов (состоявших из этинилэстрадиола и норэтистерона) при одновременном применении, что подтверждает низкую вероятность взаимодействия росиглитазона с препаратами, которые метаболизируются ферментом СУР ЗА4.

Метформин.

При острой алкогольной интоксикации на фоне лечения комбинацией росиглитазон- метформин повышается риск развития лактоацидоза, обусловленный метформином. Катионные препараты, которые выводятся путем почечной клубочковой секреции (в том числе циметидин) могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общую систему выведения. Поэтому необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости лечение при одновременном применении катионных препаратов, выводимых путем почечной клубочковой секреции.

Внутривенное введение рентгеноконтрастных препаратов содержащих йод, может приводить к развитию почечной недостаточности, результатом которой может быть кумуляция метформина и развитие лактоацидоза. Применение метформина следует отменить до начала рентгенографии, возможно возобновление приема метформина не ранее, чем через 48 часов после проведения рентгенографии и положительной повторной оценки почечной функции.

Препараты, сочетанное применение с которыми требует особых предосторожностей:

Глюкокортикостероиды (системные и для местного применения), бета-2-агонисты, диуретики могут вызывать гипергликемию. Необходим более частый контроль концентрации глюкозы крови, особенно в начале лечения. При необходимости следует адекватно скорректировать дозу гипогликемических препаратов, в том числе при отмене препаратов.

Ингибиторы АПФ могут уменьшать уровень глюкозы крови. При необходимости следует адекватно скорректировать дозу гипогликемических препаратов, в том числе при отмене препаратов. 

Сахарный диабет типа I

Комбинация росиглитазон-метформин эффективна только в присутствии инсулина, и ее не следует использовать для лечения больных сахарным диабетом 1 типа.

Женщины предменопаузного возраста с отсутствием овуляций

Вследствие повышения чувствительности к инсулину, лечение комбинацией росиглитазон-метформин женщин в предменопаузе с ановуляцией и резистентностью к инсулину (например, пациенток с синдромом поликистоза яичников) может привести к возобновлению овуляции. Такие пациентки могут забеременеть. Женщины предменопаузного возраста получали росиглитазон во время клинических исследований. Гормональный дисбаланс наблюдался в эксперименте, но во время лечения женщин росиглитазоном не было значимых нежелательных реакций, сопровождающихся нарушениями менструального цикла. В случае возникновения нарушений менструального цикла следует критически оценить целесообразность продолжения лечения Авандаметом.

Лактацидоз

Это редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может возникнуть вследствие кумуляции метформина. Редкие случаи лактоацидоза у пациентов, получающих метформин, возникали преимущественно в группе больных сахарным диабетом с клинически значимым нарушением функции почек. Перед началом лечения метформином и, следовательно, комбинацией росиглитазон-метформин, необходимо оценить сопутствующие факторы риска лактоацидоза, например, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и любые заболевания, сопровождающиеся тканевой гипоксией. При подозрении на лактоацидоз необходимо отменить комбинацию росиглитазон-метформин и незамедлительно госпитализировать пациента.

Нарушение функции почек

Имеются ограниченные данные о лечении росиглитазоном пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Метформин выводится почками, поэтому перед началом лечения Авандаметом и далее с регулярными интервалами необходимо определять концентрацию креатинина в сыворотке. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенным риском развития почечной недостаточности, например, пожилым лицам или тем, кто находится в ситуации, при которой может быть снижена функция почек (обезвоживание, тяжелая инфекция или шок). Авандамет нельзя назначать пациентам с концентрацией сывороточного креатинина более 135 мкмоль/л у мужчин или 110 мкмоль/л у женщин.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (6 баллов и менее по шкале Чайлд-Пью) дозу росиглитазона снижать не нужно. Вместе с тем, учитывая, что нарушение функции печени является фактором риска для развития лактоацидоза, связанного с метформином, комбинацию росиглитазона с метформином не рекомендуется назначать пациентам с нарушениями функции печени.

Сердечно-сосудистые заболевания

Тиазолидиндионы могут вызывать или ухудшать течение хронической сердечной недостаточности. После начала терапии росиглитазоном и в период титрования дозы, необходим тщательный врачебный контроль состояния пациента в отношении следующих симптомов и признаков сердечной недостаточности: быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка и/или отеки. При развитии симптомов сердечной недостаточности следует прекратить лечение росиглитазоном и назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности. Препарат противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью, в том числе в анамнезе, I - IV функционального класса по классификации ЫУНА.

Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Назначение росиглитазона, также как и других пероральных сахароснижающих препаратов не рекомендуется при остром коронарном синдроме, особенно принимая во внимание повышение риска развития сердечной недостаточности при ОКС. В течение острой фазы необходимо отменить прием росиглитазона.

Данные о возможности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Ретроспективный анализ краткосрочных клинических исследований выявил повышенный риск развития ишемических событий при лечении росиглитазоном по сравнению с группами контроля в целом (плацебо плюс активные препараты) В этом же анализе при сравнении росиглитазона с другими пероральными сахароснижающими препаратами различий в частоте ишемических событий не отмечено. Повышенный риск развития ишемии миокарда, ассоциированный с росиглитазоном, не подтвердился в дальнейших долгосрочных рандомизированных контролируемых клинических испытаниях, сравнивающих росиглитазон с метформином и сульфонилмочевиной. Связь между приемом росиглитазона и риском развития ишемии не установлена. Увеличение риска развития ишемического поражения миокарда наблюдалось у пациентов, получавших терапию нитратами исходно или в течение клинического исследования по поводу установленной ишемической болезни сердца. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами.

В настоящее время нет достоверных данных о снижении риска макроваскулярных осложнений СД 2 при приеме пероральных гипогликемических препаратов, в том числе тиазолидиндионов.

Так как у больных сахарным диабетом 2 типа повышается риск развития ИБС, независимо от выбора перорального гипогликемического препарата, необходимо принимать соответствующие меры для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Нарушения зрения

Имеются редкие сообщения о развитии или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения. У тех же пациентов часто сообщалось о развитии периферических отеков. В некоторых случаях подобные нарушения разрешались после отмены терапии. Следует иметь в виду возможность развития данного осложнения при жалобах пациента на снижение остроты зрения.

Гипогликемия

Пациенты, получающие Авандамет в трехкомпонентной комбинации с сульфонилмочевиной, могут находиться в группе риска развития дозозависимой гипогликемии. Возможно, потребуется снижение дозы одновременно принимаемого препарата.

Хирургические вмешательства

Метформин и, следовательно, Авандамет необходимо отменять за 48 ч до плановой операции с общей анестезией и возобновлять прием не ранее чем через 48 ч после операции.

Применение контрастных средств, содержащих йод

Внутривенное введение йодсодержащих контрастных средств в рентгенологических исследованиях может вызвать почечную недостаточность. Учитывая это, Авандамет как препарат, содержащий метформин, следует отменять до контрастного рентгенологического исследования или во время него, и возобновлять его прием можно только после подтверждения нормальной функции почек. 

Влияние на состояние костной ткани

В долгосрочном исследовании монотерапии сахарного диабета типа 2 у пациентов ранее не получавших пероральных гипогликемических препаратов было отмечено увеличение частоты переломов у женщин в группе росиглитазона (9,3%; 2,7 случаев на 100 пациенто- лет) по сравнению с группами метформина (5,1%; 1,5 случая на 100 пациенто-лет) и

глибурида/глибенкламида (3,5%; 1,3 случая на 100 пациенто-лет). Большинство

зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касались перелома предплечья, кисти и стопы. Возможное увеличение риска переломов должно приниматься во

внимание при назначении росиглитазона, особенно, женщинам. Необходим мониторинг состояния костной ткани и поддержание здоровья кости в соответствии с принятыми стандартами терапии.

Одновременное назначение с другими препаратами (см. также раздел «Взаимодействия»)

При одновременном назначении с ингибиторами или индукторами СУР2С8 и при одновременном применении катионных препаратов, выводимых путем почечной

клубочковой секреции требуется тщательный контроль глюкозы крови и коррекция дозы росиглитазона или метформина.