Атосан : инструкция по применению

1 флакон (5 мл) содержит:

активное вещество: атозибан (в виде атозибана ацетата) 37,5 мг;

вспомогательные вещества: маннитол, 1М хлористоводородная кислота до pH 4,5, вода для инъекций.

Прозрачный бесцветный раствор без видимых частиц.

Прочие средства, применяемые в гинекологии.

Код ATX: G02CX01.

Фармакодинамика

Атозибан - синтетический пептид ([Мра¹, D-Туr(Еt)², Тhr⁴, Оrn⁸]-окситоцин). Связываясь с рецепторами окситоцина человека, он является конкурентным антагонистом человеческого окситоцина. В ходе доклинических исследований было показано, что атозибан, взаимодействуя с рецепторами окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, что приводит к подавлению сократимости матки. Также атозибан связывается с рецепторами вазопрессина, угнетая эффект последнего. При доклинических исследованиях не было выявлено признаков воздействия атозибана на сердечно-сосудистую систему.

В случае развития преждевременных родов у женщины атозибан в рекомендованных дозах подавляет сокращения матки и обеспечивает матке функциональный покой. Расслабление матки после введения атозибана достигается быстро, в течение 10 минут сократительная активность миометрия значительно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (менее 4 сокращений в час) в течение 12 часов.

Клинические исследования

В клиническое исследование фазы III (САР-001) было включено 742 женщины с преждевременными родами на 23-33 неделе беременности. Пациентки были рандомизированы в 2 группы и получали атозибан или β-адреномиметики (дозу препарата подбирали методом титрования) для снижения родовой деятельности.

Первичная конечная точка - доля женщин с остановленными преждевременными родами, не требующими дополнительного введения токолитических препаратов в течение 7 дней с момента начала лечения.

Вторичная конечная точка - число женщин, у которых были остановлены преждевременные роды в период 48 ч после начала лечения.

Средний срок беременности на момент родов составил 35,6±3,9 и 35,3±4,2 недели у женщин, применявших атозибан и β-адреномиметики, соответственно (р=0,37).

Исследование показало, что у 59,6% (п=201) и 47,7% (п=163) беременных женщин, применявших атозибан и β-адреномиметики (р=0,0004), соответственно, были остановлены преждевременные роды, а также не требовалось введение альтернативных токолитиков. Большая часть негативных результатов применения атозибана была обусловлена плохой переносимостью. Случаи недостаточной эффективности лечения вследствие плохой переносимости препарата (р=0,0003) чаще встречались в группе применения атозибана (п=48, 14,2%), нежели в группе, получавшей β -адреномиметики (п=20, 5,8%).

Данное исследование показало, что вероятность достижения первичной конечной точки (остановка преждевременных родов и отсутствие необходимости введения альтернативных токолитиков в течение 7 дней после начала лечения) сопоставима у пациенток на 24-28 неделях беременности, принимавших атозибан или β - адреномиметики. Также следует отметить, что заключение было сделано на основе данных небольшой выборки (п=129 пациентов).

В отношении достижения вторичной конечной точки эффективность применения атозибана была сравнима с применением β -адреномиметиков.

Число поступивших в отделение реанимации новорожденных было сходным (приблизительно 30%), так же как и длительность пребывания на искусственной вентиляции легких. Средний вес новорожденного составил 2491±813 г в группе применения атозибана и 2461±831 г в группе применения β -адреномиметиков (р=0,58).

Полученные данные о состоянии здоровья пациенток и новорожденных были сходны в обеих группах. Однако, на основании имеющихся данных исключить наличие различий у препаратов не представляется возможным.

Из 361 пациентки, принимавшей атозибан при проведении клинического исследования Ш фазы, 73 беременные женщины получили 1 повторный курс лечения, 8 женщин - 2 повторных курса, 2 женщины - 3 повторных курса.

При проведении плацебо-контролируемого клинического исследования уровень перинатальной смертности составил 5/295 (1,7%) в группе пациенток, принимавших плацебо, и 15/288 (5,2%) в группе пациенток, принимавших атозибан, включая 2 зафиксированных случая смерти детей в возрасте 5 и 8 месяцев. 11 случаев гибели плода в группе применения атозибана были зафиксированы на 20-24 неделе беременности. Отмечено, что распределение субъектов подгруппы 20-24 недели беременности между группами применения препаратов (группа атозибана - 19 пациенток, плацебо - 4 пациентки) было неравномерным. В подгруппе беременных женщин со сроком беременности более 24 недель уровень перинатальной смертности был сопоставим для обеих групп препаратов (1,7% в группе плацебо, 1,5% - в группе атозибана).

В ходе проведения контролируемых рандомизированных исследований безопасность и эффективность применения атозибана у женщин со сроком беременности менее 24 недель не оценивалась.

Фармакокинетика

У здоровых небеременных женщин, получавших атозибан в виде инфузии (от 10 до 300 мкг/мин в течение 12 часов), устойчивая концентрация в плазме крови увеличивалась пропорционально дозе. Было установлено, что фармакокинетические показатели (объем распределения, клиренс и период полувыведения) не зависят от дозы.

Распределение

В случаях преждевременных родов у женщин, получавших атозибан в виде внутривенной инфузии (300 мкг/мин в течение 6-12 часов), устойчивая концентрация в плазме достигалась в течение 1 часа после начала инфузии (в среднем 442±73 нг/мл, в интервале 298-533 нг/мл). После прекращения инфузии концентрация препарата в .плазме быстро снижается со значениями начального (tа) и конечного (tр) периода полувыведения 0,2,1±0,01 и 1,7±0,3 часа соответственно. Среднее значение клиренса 41,8±8,2 л/ч. Среднее значение объема распределения составляет 18,3±6,8л.

Связь атозибана с белками плазмы у беременных женщин составляет от 46% до 48 %.

Неизвестно, имеются ли существенные различия в содержании свободной фракции в организмах матери и плода. Атозибан не проникает в эритроциты. Атозибан проникает через плацентарный барьер. После введения атозибана здоровой беременной женщине со скоростью 300 мкг/мин соотношение концентрации атозибана в организме плода и в организме матери составляет 0,12.

Метаболизм

В плазме крови и моче человека идентифицировано 2 метаболита. Соотношение концентрации основного метаболита Ml и концентрации атозибана в плазме крови составляет 1,4 и 2,8 на второй час после начала инфузии и после ее прекращения соответственно. Неизвестно, накапливается ли Ml в тканях. Основной метаболит Ml приблизительно в 10 раз слабее, чем атозибан, угнетает вызванные окситоцином сокращения матки in vitro. Метаболит Ml проникает в грудное молоко (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Ингибирование атозибаном изоформ цитохрома Р450 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Выведение

Атозибан определяется в моче в очень малых количествах. Концентрация атозибана в моче в 50 раз меньше, чем концентрация М1. Неизвестно, какая доля атозибана выводится через кишечник.

Особые группы пациенток

Опыт применения атозибана при лечении пациенток с нарушением функции печени и почек отсутствует.

Нарушение функции почек не требует изменения дозы, поскольку почками выводится очень незначительное количество атозибана.

У пациенток с нарушением функции печени следует применять атозибан с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Атозибан применяется при угрозе преждевременных родов у беременных в следующих случаях:

• регулярные сокращения матки продолжительностью не менее 30 секунд и частотой 4 и более раз в течение 30 минут;
• раскрытие шейки матки от 1 до 3 см (0-3 см у нерожавших женщин) и сглаживание шейки матки более чем на 50%;
• срок беременности от 24 до 33 полных недель;
• нормальная частота сердечных сокращений у плода.

• Срок беременности менее 24 или более 33 полных недель.
• Преждевременный разрыв околоплодного пузыря при беременности сроком более 30 недель.
• Аномальная частота сердечных сокращений у плода.
• Маточное кровотечение, требующее немедленных родов.
• Эклампсия и тяжелая преэклампсия, требующая немедленных родов.
• Внутриутробная смерть плода.
• Подозрение на внутриматочную инфекцию.
• Предлежание плаценты.
• Отслоение плаценты.
• Любые состояния матери и плода, при которых сохр опасность.
• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью применяют атозибан у пациенток с нарушением функции печени; при многоплодной беременности и/или сопутствующем применении других токолитиков.

Беременность

Атозибан следует применять только в случае диагностированных преждевременных родов в период от 24 до 33 полных недель беременности.

Исследования эмбрио- и фетотоксичности не выявили токсического действия атозибана.

Исследования влияния атозибана на ранний период эмбриогенеза не проводились.

Период грудного вскармливания

Применение атозибана в период грудного вскармливания противопоказано.

Если во время беременности женщина кормит грудью ранее родившегося ребенка, на период применения атозибана грудное вскармливание следует прекратить в связи с выделением окситоцина, что может способствовать усилению сокращения матки и нейтрализовать эффект токолитической терапии.

Во время клинических исследований влияния атозибана на лактацию не выявлено. Доказано, что небольшое количество атозибана проникает в грудное молоко.

Влияние на фертильность

Исследования влияния атозибана на фертильность не проводились.

Атозибан должен назначать и проводить лечение только квалифицированный врач, имеющий опыт ведения преждевременных родов.

Атозибан вводят внутривенно, незамедлительно после диагностики преждевременных родов, в 3 последовательных этапа:

1 этап: вначале в течение 1 минуты болюсно вводится 1 флакон атозибана 6,75 мг/0,9 мл раствора для внутривенного введения без разведения (начальная доза 6,75 мг);

2 этап: сразу после этого в течение 3-х часов проводится инфузия атозибана концентрата для приготовления раствора для инфузий 37,5 мг/5 мл, в высокой дозе (нагрузочная инфузия) со скоростью 300 мкг/мин;

3 этап: после этого проводится продолжительная (до 45 часов) инфузия атозибана концентрата для приготовления раствора для инфузий 37,5 мг/5 мл, в низкой дозе, со скоростью 100 мкг/мин.

Общая продолжительность лечения не должна превышать 48 часов. Максимальная доза атозибана на весь курс лечения не должна превышать 330,75 мг. Внутривенное одномоментное введение препарата необходимо осуществлять сразу после установления диагноза «преждевременные роды». После введения болюсной инъекции следует начинать внутривенную инфузию (используют концентрат для приготовления раствора для инфузий, содержащий атозибан 37,5 мг/5 мл). Если сократительная активность матки остается без изменений на фоне терапии атозибаном, следует рассмотреть вопрос об альтернативном лечении.

Таблица: Режим дозирования атозибана

Если возникает необходимость в повторном применении атозибана, его также следует начинать с болюсного введения раствора для внутривенного введения 6,75 мг/0,9 мл (этап 1), за которым следует инфузионное введение концентрата для приготовления раствора для инфузий 37,5 мг/5 мл (этапы 2 и 3).

Пациенты с нарушением функции печени и/или почек

Данные о применении препарата у пациенток с нарушением функции печени или почек отсутствуют.

Нарушение функции почек не требует изменения дозы, поскольку почками выводится очень незначительное количество атозибана.

У пациенток с нарушением функции печени атозибан следует применять с осторожностью.

Указания по приготовлению и введению раствора для инфузии (этапы 2 и 3)

Перед введением раствора флаконы следует осмотреть визуально на предмет наличия нерастворенных частиц и изменения цвета раствора.

Для внутривенной инфузии, которую проводят сразу после введения болюсной дозы, концентрат для приготовления раствора для инфузий атозибан 37,5 мг/5 мл разводят в одном из следующих растворов:

• 0,9 % раствор натрия хлорида;
• раствор Рингера лактатный;
• 5 % раствор декстрозы (глюкозы).

Из флакона, содержащего 100 мл одного из вышеперечисленных растворов, отбирают 10 мл. Затем во флакон вводят 10 мл (2 флакона по 5 мл) атозибана концентрата для приготовления раствора для инфузий 37,5 мг/5 мл - для получения концентрации 75 мг атозибана в 100 мл раствора.

Полученный таким образом раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать нерастворенных частиц.

Нагрузочную инфузию проводят путем введения приготовленного раствора со скоростью 24 мл/час (18 мг/час) в течение 3 часов. Введение препарата следует проводить под надлежащим медицинским контролем в акушерском отделении. Через 3 часа скорость инфузии снижается до 8 мл/час.

Для продолжения инфузии необходимо приготовить следующие 100 мл раствора методом, описанным выше.

Необходимо пересчитать количество препарата для соблюдения указанной пропорции в случае использования емкости другого объема.

Для того, чтобы достичь точного дозирования препарата, необходимо откалибровать скорость введения в приборе для дозированной внутривенной инфузии в каплях в минуту. Камера для внутривенной микрокапельной инфузии (инфузомат) может, обеспечить удобный диапазон скорости инфузии в пределах рекомендованных доз атозибана.

В случае необходимости одновременного внутривенного введения других лекарственных средств возможно применение разделенной канюли для внутривенного введения или использования другого места введения. Такой способ позволяет осуществлять независимое управление скоростью инфузии в процессе введения.

Срок годности приготовленного раствора для инфузий - 24 часа.

В ходе клинических исследований описаны возможные нежелательные реакции со стороны организма матери. В общей сложности, у 48% пациенток, получавших лечение атозибаном, в ходе клинических исследований развивались нежелательные реакции.

Наблюдаемые нежелательные реакции были, как правило, средней тяжести. Наиболее часто отмечаемой нежелательной реакцией являлась тошнота (14%).

В ходе клинических исследований не было обнаружено специфических нежелательных реакций атозибана у новорожденных. Нежелательные реакции, которые наблюдались у младенцев, были сравнимы с группами плацебо и Р-адреномиметиков.

Частота побочных реакций, указанная ниже, определяется следующим образом:

очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000).

В таблице представлены нежелательные реакции по частоте возникновения, в порядке убывания степени тяжести.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Описано несколько случаев передозировки.

Специфические симптомы и признаки отсутствуют.

Специфический антидот неизвестен.

Как показали исследования in vitro, атозибан не является субстратом системы цитохрома Р450 и не ингибирует метаболизм препаратов ферментами этой системы, поэтому маловероятно участие атозибана в лекарственных взаимодействиях, опосредованных цитохромом Р450.

В ходе исследования у здоровых женщин-добровольцев при совместном применении с бетаметазоном и лабеталолом не было отмечено клинически значимого взаимодействия.

В случае применения атозибана при подозрении на преждевременный разрыв околоплодного пузыря преимущества задержки родов следует сопоставить с потенциальным риском развития хориоамнионита.

Опыт применения атозибана у пациенток с нарушением функций печени и почек отсутствует.

Нарушение функции почек не требует изменения дозы, поскольку почками выводится очень незначительное количество атозибана.

У пациенток с нарушением функции печени атозибан следует применять с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»),

Опыт применения атозибана при многоплодной беременности, а также при сроках беременности от 24 до 27 недель ограничен (из-за небольшого числа пациенток, получавших атозибан). Преимущество применения атозибана в этих подгруппах не установлено.

Возможно повторное применение атозибана, но не рекомендуется более 3-х повторных курсов (из-за ограниченного клинического опыта повторного применения препарата).

В случае внутриутробной задержки развития плода решение о продлении введения или о повторном введении атозибана зависит от оценки зрелости плода.

В случае отсутствия снижения сократительной активности матки во время введения атозибана следует проводить мониторинг сокращений матки, а также следить за частотой сердечных сокращений плода.

Как антагонист окситоцина атозибан теоретически может способствовать релаксации матки и спровоцировать послеродовое маточное кровотечение. Поэтому следует постоянно проводить оценку степени кровопотери после родов. Тем не менее, во время клинических исследований нарушений сокращений матки не наблюдалось.

Многоплодная беременность и лекарственные средства с токолитическим действием, такие как блокаторы «медленных кальциевых каналов» и β-адреномиметики, связаны с повышенным риском развития отека легких. Поэтому атозибан следует с осторожностью в случае многоплодной беременности и/или сопутствующего применения других токолитиков (см. раздел «Побочное действие»).

Неприменимо, учитывая показания к применению.

По 5,0 мл раствора во флаконе вместимостью 5 мл из бесцветного стекла типа-1, укупоренном резиновой бромбутиловой пробкой серого цвета, алюминиевым колпачком с пластиковой фиолетовой крышечкой.

1 флакон и инструкция по применению в картонной упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2-8°С.

Не замораживать.

Беречь от детей.

1 года.

Не применять после истечения срока годности.

По рецепту врача.

Завод-производитель, страна

«Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд.», Индия.

Sun House, Plot No.201 B/l, Western Express Highway, Goregaon (E), Mumbai - 400 063, Maharashtra, INDIA