Состав
Показания к применению
Аторвастатин показан в сочетании с диетой для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина/ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, и повышения уровня холестерина/ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринэмией, гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринэмией и комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (тип На и lib по Фредриксону);
- в сочетании с диетой для лечения больных с повышенными сывороточными уровнями триглицеридов (тип VI по Фредриксону) и больных с дисбеталипопротеинэмией (тип III по Фредриксону), у которых диетотерапия не дает адекватного эффекта;
-для снижения уровней общего холестерина и холестерина/ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринэмией, когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффективными. Взаимодействие с другими лекарственными средствами, пищевыми продуктами При лечении ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, риск развития миопатии повышается при одновременном приеме циклоспорина, фибратов, антибиотиков-макролидов, включая эритромицин, азоловые противогрибковые препараты, ниацин. В редких случаях сообщалось о развитии рабдомиолиза с нарушением почечной функции, вторичной по отношению к миоглобулинурии.
Требуется тщательная оценка польза/риск при комбинированной терапии перечисленными препаратами (см. раздел Предупреждения).
Ингибиторы цитохрома Р450 ЗА4: аторвастатин метаболизируется системой цитохрома Р450 ЗА4. Может наблюдаться взаимодействие при одновременном приеме аторвастатина
и ингибиторов цитохрома Р450 ЗА4, таких, как циклоспорин, антибиотики макролиды, включая эритромицин и кларитромицин, нефазодон, азоловые противогрибковые препараты, включая итраконазол, ингибиторы ВИЧ-протеаз. Одновременный прием перечисленных препаратов может повышать концентрацию аторвастатина в плазме. Требуется осторожность при одновременном приеме перечисленных препаратов. Ингибиторы гликопротеина Р: аторвастатин и его метаболиты являются субстратами гликопротеина Р. В этом контексте ингибиторы глико протеина Р (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина.
Эритромицин и кларитромицин: Комбинированный прием 10 мг аторвастатина в день и эритромицина (500 мг 2 раза в день), или 10 мг аторвастатина и кларитромицина (500 мг 2 раза в день), антибиотиков, известных ингибиторов цитохрома Р450 ЗА4, ассоциируется с повышенной концентрацией аторвастатина в плазме. Кларитромицин повышает пик концентрации (Стах.) и площадь под кривой (AUC) аторвастатина на 56% и 80% соответственно.
Итраконазол: Одновременный прием 40 мг аторвастатина и 200 мг итраконазола в день вызывал трехкратное повышение показателя AUC аторвастатина.
Грейпфрутовый сок: Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, ингибирующих изофермент CYP3 А4, и поэтому может повышать концентрацию в плазме тех препаратов, которые метаболизируются системой CYP3A4. Прием 240 мл грейпфрутового сока повышает на 37% показатель AUC аторвастатина и снижает показатель AUC его активных метаболитов на 20,4%. Однако большое количество грейпфрутового сока (более, чем 1,2 литра за 5 дней) повышает AUC аторвастатина и его метаболитов в 2,5 и 1,3 раза соответственно. Не рекомендуется одновременный прием аторвастатина и больших количеств грейпфрутового сока.
Индукторы цитохрома Р450 ЗА4: Эффекты индукторов Р450 ЗА4 (например,
рифампицин и фенитоин) на аторвастатин не известны. Хотя не имеется достаточной информации о возможных взаимодействиях с другими субстратами этого изофермента, возможность взаимодействия исключать нельзя, и требуется осторожность при приеме других субстанций с узкой терапевтической широтой, таких, как антиаритмические препараты III класса, включая амиодарон.
Одновременное назначение других препаратов:
Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты: Риск миопатии, вызываемой
аторвастатином, может возрастать при одновременном назначении производных фиброевой кислоты. Базируясь на результатах исследования in vitro, установлено, что
метаболический путь глюкуронизации аторвастатина ингибируется гемфиброзилом. Это может привести к повышению уровня аторвастатина в плазме.
Дигоксин: При одновременном приеме 10 мг аторвастатина и многократных доз дигоксина равновесие дигоксина в плазме не меняется. Но при приеме 80 мг аторвастатина в день концентрация дигоксина в плазме возрастает на 20%. Пациенты, получающие дигоксин, должны находится под контролем врача при одновременном приеме аторвастатина. Пероральные контрацептивы: Комбинированный прием аторвастатина и пероральных контрацептивов приводит к повышению в плазме концентраций норэтистерона и этинилэстрадиола. Этот подъем концентрации следует принимать во внимание при выборе дозы контрацептива.
Колестипол: При одновременном приеме аторвастатина и колестипола концентрация в плазме аторвастатина и его активных метаболитов снижается на 25%, однако эффекты снижения липидов крови возрастают при одновременном приеме аторвастатина и колестипола по сравнению с монотерапией этими препаратами.
Антациды: Комбинированный прием аторвастатина и антацида в виде суспензии, содержащей гидроокиси магния и алюминия, снижает концентрацию в плазме аторвастатина и его активных метаболитов примерно на 35%, однако эта комбинация не оказывает влияния на понижение ЛПНП аторвастатином.
Варфарин: Комбинированный прием аторвастатина и варфарина вызывает
незначительное снижение протромбинового времени в первые дни лечения и возвращается в норму через 15 дней. Тем не менее, требуется контроль пациентов, получающих варфарин, при назначении аторвастатина.
Циметидин: При одновременном приеме аторвастатина и циметидина взаимодействие не установлено.
Амлодипин: Фармакокинетика аторвастатина не меняется при одновременном приеме 80 мг аторвастатина в период равновесия и 10 мг амлодипина.
Другие взаимодействия: В клинических исследованиях при одновременном приеме аторвастатина и гипогликемических препаратов клинически значимого взаимодействия не установлено.
Способ применения и дозы
Перед назначением аторвастатина больному необходимо рекомендовать стандартную гиполипидемическую диету, которую он должен продолжать во время лечения.
Доза должна быть индивидуальной в зависимости от базового уровня холестерина/ЛПВП, индивидуального ответа пациента на лечение. Обычно начальная доза составляет 10 мг в день. В начале лечения и/или во время повышения дозы аторвастатина необходимо
каждые 2-4 недели контролировать уровни липидов в плазме и соответствующим образом корригировать дозу. Максимальная суточная доза составляет 80 мг в день. Аторвастатин принимают один раз в день. Препарат можно принимать в любое время дня независимо от приема пищи.
Первичная гиперхолестеринэмия и комбинированная гиперлипидемия (смешанная)
У большинства больных удается добиться эффекта при применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки. Терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель, и достигает максимума через четыре недели. При длительном лечении эффект сохраняется. При определении цели лечения можно использовать следующие рекомендации:
Цели гиполипидемической терапии Европейского общества атеросклероза. У больных с подтвержденным диагнозом ИБС и других пациентов с высоким риском ишемических осложнений целью лечения является снижение уровня общего холестерина < 5 ммоль/л холестерина/ЛПНП < 3 ммоль/л.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринэмия
Лечение следует начинать с дозы 10 мг аторвастатина в день. Дозы индивидуальны и корректируются каждые четыре недели до 40 мг в день. Далее возможно увеличение суточной дозы до 80 мг в день, или комбинация секвестратов желчных кислот (колестипол) с 40 мг аторвастатина.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринэмия
Взрослые: в исследованиях установлено, что большинство пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринэмией отвечает на лечение дозой 80 мг аторвастатина в день. Дети: опыт применения у детей в дозах до 80 мг/день ограничен.
Дозы у пациентов с почечной недостаточностью
Применение аторвастатина у пациентов с почечной недостаточностью и заболеваниями почек не оказывает влияния на уровень аторвастатина в плазме или степень снижения содержания холестерина/ЛПНП при его применении, поэтому изменение дозы препарата не требуется.
Дозы у пациентов с печеночной недостаточностью
У пациентов с умеренной или тяжелой дисфункцией печени терапевтический эффект аторвастатина остается неизменным, но воздействие на препарат значительно возрастает: Стах, возрастает примерно в 16 раз, a AUC(o_24) примерно в 11 раз. Поэтому требуется осторожность у пациентов, потребляющих значительные количества алкоголя и/или имеющие заболевания печени в анамнезе.
При применении препарата у пожилых пациентов различий в безопасности, эффективности, или достижении целей гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией не отмечалось.
Побочное действие
Базируясь на данных клинических исследований и постмаркетинговом опыте, установлены следующие побочные эффекты. Критерий частоты побочных эффектов следующий: часто (>1/100, <1/10), нечасто(>1/1000, <1/100); редко (>1/10,000, <1/1000); очень редко (<1/10,000).
Желудочнокишечные:
Часто: запор, газообразование, диспепсия, тошнота, диарея.
Нечасто: анорексия, рвота.
Гематологические и лимфатические:
Нечасто: тромбоцитопения Иммунная система:
Редко: аллергические реакции Очень редко: анафилаксия.
Метаболические и эндокринные:
Нечасто: алопеция, гипергликемия, гипогликемия, панкреатит.
Психиатрические:
Часто: бессонница Нечасто: амнезия.
Неврологические:
Часто: головная боль, головокружение, парестезия Нечасто: периферическая нейропатия Гепатобилиарные:
Редко: гепатит, холестатическая желтуха.
Кожа:
Часто: сыпь, зуд.
Нечасто: крапивница.
Очень редко: ангионевротический отек, пузырчатое высыпание (включая эритема мультиформа, синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз). Скелетномышечные:
Часто: миалгия, артралгия.
Нечасто: миопатия.
Редко: миозит, рабдомиолиз.
Репродуктивные:
Нечасто: импотенция.
Общие нарушения:
Часто: астения, боль в груди, боль в спине, периферический отек.
Нечасто: недомогание, потеря веса тела.
Особенности применения
Эффекты на печень
Состояние функции печени должно контролироваться до начала лечения и периодически в процессе лечения.
Контроль функции печени должен проводится также при появлении признаков и симптомов заболевания печени и подозрений на поражение печени. У пациентов с
повышенным уровнем трансаминаз мониторинг функции печени проводится до устранения отклонений.
При повышении уровня AJIT или ACT более, чем 3 раза, требуется снижение дозы или отмена приема аторвастатина.
Требуется осторожность при приеме аторвастатина у пациентов, потребляющих существенные дозы алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе.
Эффекты на мышечную систему
Лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (статинами) редко связывают с возникновением миалгии, миопатии, и очень редко с возникновением рабдомиолиза. Диагноз миопатии (боли и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности креатининфосфокиназы более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей номы) следует обсуждать у пациентов получающих лечение статинами.
Определение уровня креатининфосфокиназы
Если уровень креатининфосфокиназы значительно повышен по сравнению с базовым (>5 раз), то определение необходимо повторять каждые 5-7 дней для подтверждения результатов.
Перед началом лечения
Как и другие статины, аторвастатин необходимо назначать с осторожностью пациентам, имеющим признаки, предрасполагающие к рабдомиолизу. Уровень креатининфосфокиназы определяют до начала лечения в следующих ситуациях:
- почечная недостаточность;
- гипотиреоидизм;
- индивидуальный или семейный анамнез наследственных мышечных расстройств;
- мышечная токсичность статинов или фибратов в анамнезе;
- заболевания печени в анамнезе и/или избыточное потребление алкоголя;
- пожилые пациенты(> 70 лет), необходимо определение уровня креатининфосфокиназы при наличии предрасполагающих факторов к рабдомиолизу. Если уровень креатининфосфокиназы в 5 раз превышает базовый, то лечение статинами начинать не рекомендуется.
Период лечения
- При мышечных болях, слабости, или судорогах в период лечения статинами необходимо контролировать уровень креатининфосфокиназы. Если уровень креатининфосфокиназы в 5 раз превышает норму, то лечение препаратом следует прекратить.
- Если мышечные симптомы тяжелые, и вызывают ежедневный дискомфорт, и даже если уровень креатининфосфокиназы повышен менее, чем в 5 раз, лечение препаратом прекращают.
- Если симптомы разрешаются и уровень креатининфосфокиназы возвращается в норму, то лечение низкими дозами аторвастатина или другими статинами возобновляют при строгом мониторинге.
Определяют уровень креатининфосфокиназы для дифференциальной диагностики болей в груди: из-за возможности возникновения инфаркта миокарда.
Риск миопатии при лечении аторвастатином может увеличиться при одновременном применении других препаратов, таких, как фибраты (например, гемфиброзил) (см. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами, пищевыми продуктами). Как и при применении других препаратов этого класса, сообщалось о развитии рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью. Аторвастатин не оказывает влияния на возможность управления транспортными средствами и работы с опасными приспособлениями и механизмами.
