Апикса 5 мг: инструкция по применению

Овальные двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые плёночной оболочкой’ с тиснением «5» на одной стороне, «А» - на другой.

на 1 таблетку
Активное вещество: апиксабан — 5 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: (опадрай II розового цвета): гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид, триацетин, железа оксид красный.

Антитромботические агенты. Прямые ингибиторы фактора Ха.
Код ATX: B01AF02

Фармакодинамика
Механизм действия
Апиксабан является высокоактивным пероральным, обратимым, прямым и высокоселективным ингибитором активного центра фактора Ха. Для антитромботической активности он не требует наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный фактор Ха, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает прямого)  влияния на агрегацию тромбоцитов, но косвенно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. Ингибируя фактор Ха, апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. Доклинические исследования апиксабана на животных продемонстрировали антитромботическую эффективность в профилактике артериального и венозного тромбоза в дозах, при которых сохраняется способность к гемостазу.
Фармакодинамические эффекты
Фармакодинамические эффекты апиксабана отражают механизм действия (ингибирование фактора Ха). В результате ингибирования фактора Ха, апиксабан удлиняет время свертывания крови в тестах, таких как: протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения этих показателей, при применении апиксабана в терапевтической дозе, малы и подвержены высокой степени изменчивости. Не рекомендуется их использование с целью оценки фармакодинамических эффектов апиксабана. В тесте генерации тромбина апиксабан уменьшал эндогенный потенциал тромбина, показатель, характеризующий образование тромбина в плазме человека.
Анти-Ха-факторная активность апиксабана также подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха, определяемой с помощью ряда коммерческих наборов для определения анти-Ха-факторной активности, однако результаты, получаемые при использовании разных наборов, отличаются. На сегодняшний день доступны данные только хроматогенного анализа Rotachrom^® Heparin. Анти-Ха-факторная активность демонстрирует прямую линейную зависимость от концентрации апиксабана в плазме, достигая максимальных значений во время пиковых концентраций. Связь между концентрацией апиксабана в плазме крови и анти-Ха-факторной активностью сохраняет линейность в широком диапазоне доз.
В таблице 1 показаны прогнозируемые равновесные концентрации и анти-Ха-факторная активность для каждого из показаний. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, принимающих апиксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, данное отношение не превышает 1,7. У пациентов, принимающих апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) – не привышает 2,2.

Хотя лечение апиксабаном не требует непрерывного мониторинга эффективности, калиброванный количественный тест анти-Ха-факторной активности может быть полезен в ситуациях, когда информация о содержании апиксабана в крови может помочь в принятии клинических решений, например, при передозировке или экстренном оперативном вмешательстве.
Фармакокинетика
Всасывание
Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг. Апиксабан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная его концентрация (С_mах) достигается в течение 3-4 часов после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияние на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) или С_mах апиксабана.
Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания лекарственного средства, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют ~ 20% и ~ 30%, соответственно).
После перорального приема 10 мг апиксабана в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, суспендированных в 30 мл воды, С_maх и AUC были сопоставима со значениями после приема 2 целых таблеток по 5 мг. После перорального приема 10 мг апиксабана в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре, С_mах и AUC были на 21% и 16% ниже по сравнению с приемом 2 целых таблеток по 5 мг. Снижение биодоступности не является клинически значимым.
После приема измельченной таблетки, 5 мг апиксабана, суспендированной в 60 мл 5% раствора глюкозы и введенной через назогастральный зонд, биодоступность была аналогична, наблюдаемой в других клинических испытаниях с участием здоровых субъектов, получавших одну пероральную дозу, 5 мг апиксабана.
С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля апиксабана, показатели биодоступности, полученные в результате проведенных исследований, применимы к более низким дозам апиксабана.
Распределение
Связь апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%. Объем распределения (V_ss) - приблизительно 21 литр.
Метаболизм и выведение
Апиксабан имеет несколько путей выведения. Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения - через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса.
Также возможна дополнительная экскреция с желчью и посредственно через кишечник. Общий клиренс апиксабана составляет около 3,3 л/ч, а период полувыведения (Т_1/2) - около 12 часов.
О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан метаболизируется главным образом с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек не оказывает влияния на максимальную концентрацию апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям клиренса креатинина. У лиц с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина 51—80 мл/мин), средней (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), значение AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16%, 29% и 44% соответственно, по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения клиренса креатинина. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-Ха-факторной активностью.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТНП) значение AUC апиксабана было увеличено на 36%, когда однократная доза апиксабана 5 мг принималась сразу после гемодиализа по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Гемодиализ, начавшийся через два часа после введения одной дозы апиксабана 5 мг, уменьшал значение AUC апиксабана на 14% у этих пациентов с ТПН, что соответствовало клиренсу апиксабана 18 мл/мин. Поэтому гемодиализ, вероятно, не может быть эффективным средством борьбы с передозировкой апиксабана.
Нарушение функции печени
Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились.
Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы А и В по Чайлд-Пью, соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Изменения анти-Ха-факторной активности и МНО у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней ' степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы.
Применение у пациентов пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации лекарственного средства в плазме крови, чем у более молодых пациентов. Среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше.
Пол
Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин.
Раса и этническое происхождение
Результаты, полученные в рамках исследований I фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках программы клинических исследований апиксабана, в целом соответствуют результатам исследований I фазы.
Вес тела
У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше.
Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики
Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в том числе анти-Ха-факторной активности, МНО, ПВ, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз (от 0,5 мг до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях II и III фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев.

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс II и выше по классификации NYHA - Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Способ применения:
Лекарственное средство принимают внутрь, независимо от приема пищи.
Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку лекарственного средства Апикса можно измельчить и развести в воде или 5% растворе глюкозы, или яблочном соке, или смешать с яблочным пюре и незамедлительно принять. В качестве альтернативы таблетку лекарственного средства Апикса можно измельчить и развести в 60 мл воды или 5% растворе глюкозы, и ввести полученную суспензию через назогастральный зонд.
В измельченных таблетках апиксабан сохраняет стабильность в воде, 5% растворе глюкозы, яблочном соке и яблочном пюре до 4 ч.
Рекомендуемые дозы
Для пациентов с фибрилляцией предсердий
Пациентам с фибрилляцией предсердий: одна таблетка 5 мг 2 раза в сутки.
Дозу 2,5 мг (таблетка 2,5 мг) назначают при наличии сочетания двух или более из следующих факторов: возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови >1,5 мг/дл (133 мкмоль/л).
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), лечение тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА
Рекомендуемая доза апиксабана для лечения острого ТГВ и лечения ТЭЛА составляет 10 мг, принимаемых перорально два раза в день в течение первых 7 дней, затем 5 мг, принимаемых перорально два раза в день. Согласно имеющимся клиническим рекомендациям, решение о длительности терапии (не менее 3 месяцев) должно основываться на оценке факторов риска (например, недавняя операция, травма, иммобилизация).
Рекомендуемая доза апиксабана для профилактики рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг, принимаемых перорально два раза в день. В тех случаях, когда показана профилактика рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА, прием дозы 2,5 мг дважды в день возможен после 6 месяцев терапии апиксабаном в дозе 5 мг два раза в день или другим антикоагулянтом, как указано в таблице 2.
Таблица 2: