Апикса 5 мг : инструкция по применению

Овальные двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые плёночной оболочкой’ с тиснением «5» на одной стороне, «А» - на другой.

на 1 таблетку
Активное вещество: апиксабан — 5 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: (опадрай II розового цвета): гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид, триацетин, железа оксид красный.

Антитромботические агенты. Прямые ингибиторы фактора Ха.
Код ATX: B01AF02

Фармакодинамика
Механизм действия
Апиксабан является высокоактивным пероральным, обратимым, прямым и высокоселективным ингибитором активного центра фактора Ха. Для антитромботической активности он не требует наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный фактор Ха, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает прямого)  влияния на агрегацию тромбоцитов, но косвенно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. Ингибируя фактор Ха, апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. Доклинические исследования апиксабана на животных продемонстрировали антитромботическую эффективность в профилактике артериального и венозного тромбоза в дозах, при которых сохраняется способность к гемостазу.
Фармакодинамические эффекты
Фармакодинамические эффекты апиксабана отражают механизм действия (ингибирование фактора Ха). В результате ингибирования фактора Ха, апиксабан удлиняет время свертывания крови в тестах, таких как: протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения этих показателей, при применении апиксабана в терапевтической дозе, малы и подвержены высокой степени изменчивости. Не рекомендуется их использование с целью оценки фармакодинамических эффектов апиксабана. В тесте генерации тромбина апиксабан уменьшал эндогенный потенциал тромбина, показатель, характеризующий образование тромбина в плазме человека.
Анти-Ха-факторная активность апиксабана также подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха, определяемой с помощью ряда коммерческих наборов для определения анти-Ха-факторной активности, однако результаты, получаемые при использовании разных наборов, отличаются. На сегодняшний день доступны данные только хроматогенного анализа Rotachrom^® Heparin. Анти-Ха-факторная активность демонстрирует прямую линейную зависимость от концентрации апиксабана в плазме, достигая максимальных значений во время пиковых концентраций. Связь между концентрацией апиксабана в плазме крови и анти-Ха-факторной активностью сохраняет линейность в широком диапазоне доз.
В таблице 1 показаны прогнозируемые равновесные концентрации и анти-Ха-факторная активность для каждого из показаний. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, принимающих апиксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, данное отношение не превышает 1,7. У пациентов, принимающих апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) – не привышает 2,2.

Таблица 1: Прогнозируемые равновесные концентрации и анти-Ха-факторная активность апиксабана
	Апиксабан, Сmах (НГ/МЛ)	Апиксабан, Cmin (НГ/МЛ)	Анти-Ха- факторная активность апиксабана, Мах (МЕ/мл)	Анти-фактор Ха активность апиксабана, Min (МЕ/мл)
	Медиана [5-й, 95-й перцентиль]
Профилактика инсульта и системной эмболии: неклапанная фибрилляция предсердий
2,5 мг два раза в день*	123 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1,0, 3,3]	1,2 [0,51,2,4]
5 мг два раза в день	171 [91,321]	103 [41,230]	2,6 [1,4, 4,8]	1,5 [0,61,3,4]
Терапия ТГВ, терапия ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (VTEt)
2,5 мг два раза в день	67 [30, 153]	32 [11,90]	1,0 [0.46, 2,5]	0,49 [0,17,1,4]
5 мг два раза в день	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0.91,5,2]	1,0 [0,33,2,9]
10 мг два раза в день	251 [111,572]	120 [41, 335]	4,2 [1,8, 10,8]	1,9 [0,64, 5,8]

Хотя лечение апиксабаном не требует непрерывного мониторинга эффективности, калиброванный количественный тест анти-Ха-факторной активности может быть полезен в ситуациях, когда информация о содержании апиксабана в крови может помочь в принятии клинических решений, например, при передозировке или экстренном оперативном вмешательстве.
Фармакокинетика
Всасывание
Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг. Апиксабан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная его концентрация (С_mах) достигается в течение 3-4 часов после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияние на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) или С_mах апиксабана.
Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания лекарственного средства, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют ~ 20% и ~ 30%, соответственно).
После перорального приема 10 мг апиксабана в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, суспендированных в 30 мл воды, С_maх и AUC были сопоставима со значениями после приема 2 целых таблеток по 5 мг. После перорального приема 10 мг апиксабана в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре, С_mах и AUC были на 21% и 16% ниже по сравнению с приемом 2 целых таблеток по 5 мг. Снижение биодоступности не является клинически значимым.
После приема измельченной таблетки, 5 мг апиксабана, суспендированной в 60 мл 5% раствора глюкозы и введенной через назогастральный зонд, биодоступность была аналогична, наблюдаемой в других клинических испытаниях с участием здоровых субъектов, получавших одну пероральную дозу, 5 мг апиксабана.
С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля апиксабана, показатели биодоступности, полученные в результате проведенных исследований, применимы к более низким дозам апиксабана.
Распределение
Связь апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%. Объем распределения (V_ss) - приблизительно 21 литр.
Метаболизм и выведение
Апиксабан имеет несколько путей выведения. Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения - через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса.
Также возможна дополнительная экскреция с желчью и посредственно через кишечник. Общий клиренс апиксабана составляет около 3,3 л/ч, а период полувыведения (Т_1/2) - около 12 часов.
О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан метаболизируется главным образом с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек не оказывает влияния на максимальную концентрацию апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям клиренса креатинина. У лиц с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина 51—80 мл/мин), средней (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), значение AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16%, 29% и 44% соответственно, по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения клиренса креатинина. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-Ха-факторной активностью.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТНП) значение AUC апиксабана было увеличено на 36%, когда однократная доза апиксабана 5 мг принималась сразу после гемодиализа по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Гемодиализ, начавшийся через два часа после введения одной дозы апиксабана 5 мг, уменьшал значение AUC апиксабана на 14% у этих пациентов с ТПН, что соответствовало клиренсу апиксабана 18 мл/мин. Поэтому гемодиализ, вероятно, не может быть эффективным средством борьбы с передозировкой апиксабана.
Нарушение функции печени
Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились.
Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы А и В по Чайлд-Пью, соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Изменения анти-Ха-факторной активности и МНО у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней ' степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы.
Применение у пациентов пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации лекарственного средства в плазме крови, чем у более молодых пациентов. Среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше.
Пол
Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин.
Раса и этническое происхождение
Результаты, полученные в рамках исследований I фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках программы клинических исследований апиксабана, в целом соответствуют результатам исследований I фазы.
Вес тела
У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше.
Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики
Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в том числе анти-Ха-факторной активности, МНО, ПВ, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз (от 0,5 мг до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях II и III фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев.

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс II и выше по классификации NYHA - Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Способ применения:
Лекарственное средство принимают внутрь, независимо от приема пищи.
Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку лекарственного средства Апикса можно измельчить и развести в воде или 5% растворе глюкозы, или яблочном соке, или смешать с яблочным пюре и незамедлительно принять. В качестве альтернативы таблетку лекарственного средства Апикса можно измельчить и развести в 60 мл воды или 5% растворе глюкозы, и ввести полученную суспензию через назогастральный зонд.
В измельченных таблетках апиксабан сохраняет стабильность в воде, 5% растворе глюкозы, яблочном соке и яблочном пюре до 4 ч.
Рекомендуемые дозы
Для пациентов с фибрилляцией предсердий
Пациентам с фибрилляцией предсердий: одна таблетка 5 мг 2 раза в сутки.
Дозу 2,5 мг (таблетка 2,5 мг) назначают при наличии сочетания двух или более из следующих факторов: возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови >1,5 мг/дл (133 мкмоль/л).
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), лечение тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА
Рекомендуемая доза апиксабана для лечения острого ТГВ и лечения ТЭЛА составляет 10 мг, принимаемых перорально два раза в день в течение первых 7 дней, затем 5 мг, принимаемых перорально два раза в день. Согласно имеющимся клиническим рекомендациям, решение о длительности терапии (не менее 3 месяцев) должно основываться на оценке факторов риска (например, недавняя операция, травма, иммобилизация).
Рекомендуемая доза апиксабана для профилактики рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг, принимаемых перорально два раза в день. В тех случаях, когда показана профилактика рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА, прием дозы 2,5 мг дважды в день возможен после 6 месяцев терапии апиксабаном в дозе 5 мг два раза в день или другим антикоагулянтом, как указано в таблице 2.
Таблица 2:

	Режим дозирования	Максимальная доза суточная
Лечение ТГВ, ТЭЛА	10 мг два раза в день в течение первых 7 дней затем 5 мг два раза в день	20 мг 10 мг
Профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА после 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или ТЭЛА	2,5 мг два раза в день	5 мг

Если доза пропущена, пациент должен немедленно принять Апиксу, а затем продолжить прием дважды в день, как и ранее.
Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами
Перевод с парентеральных антикоагулянтов на Апиксу и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного введения отменяемого лекарственного средства. При этом очередная доза отменяемого лекарственного средства не вводится (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия». Эти лекарственные средства нельзя применять одновременно.
Переход с терапии антагонистами витамина К (АВК) на Апиксу
При переводе пациентов с терапии АВК на Апиксу, лечение варфарином или другим АВК следует прекратить, а прием Апиксы начать, когда МНО составит <2.
Переход с Апиксы на терапию АВК
При переводе пациентов с Апиксы на терапию АВК введение Апиксы следует продолжать в течение как минимум 2 дней после начала терапии АВК. Через 2 дня совместной терапии Апиксы и АВК, следует оценить МНО перед приемом следующей дозы Апиксы. Одновременную терапию Апиксой и АВК следует продолжать до тех пор, пока МНО не составит ≥2. При достижении МНО ≥2 прием Апиксы следует прекратить.
Нарушение функции почек
Для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени применимы следующие рекомендации:
- не требуется коррекции дозы при применении апиксабана для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ, ТЭЛА (см. раздел «Фармакокинетика»);
- при применении апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и концентрацией, креатинина ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в плазме крови, в сочетании с возрастом ≥80 лет или массой тела ≤60 кг требуется снижение дозы лекарственного средства, как описано выше. При отсутствии указанных выше критериев, коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
В отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15- 29 мл/мин) применяются следующие рекомендации (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакокинетика»):
- апиксабан следует применять с осторожностью для лечения ТГВ, для лечения ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА;
- у пациентов с фибрилляцией предсердий следует применять дозу апиксабана 2,5 мг 2 раза в сутки.
В отношении пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин или пациентов на диализе, клинический опыт отсутствует, поэтому в данном случае применение апиксабана не рекомендуется (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).
Нарушение функции печени
Апикса противопоказана пациентам с патологией печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).
Апикса не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).
Апикабан следует использовать с осторожностью у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класса А или В по Чайлд-Пью). Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).
Пациенты, у которых отмечали повышение активности печеночных ферментов АЛТ/АСТ в 2 раза выше верхней границы нормы или общего билирубина в 1,5 и более раз выше верхней границы нормы не включались в клинические исследования. В связи с этим, следует с осторожностью применять апиксабан у пациентов этой группы (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакокинетика»). Перед началом терапии Апиксой следует оценить функцию печени.
Масса тела
Коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий") (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пол
Коррекции дозы лекарственного средства в зависимости от пола пациента не требуется, (см. раздел «Фармакокинетика»),
Пожилые пациенты
Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий") (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты, которым необходима кардиоверсия
Пациенты с фибрилляцией предсердий, которым требуется проведение кардиоверсии, могут начать или продолжить применение Апиксы.
Пациентам, не проходившим лечение антикоагулянтами, перед проведением кардиоверсии необходимо назначить, по крайней мере, 5 доз Апиксы по 5 мг 2 раза в сутки (по 2,5 мг 2 раза в сутки для пациентов, которым требуется уменьшение дозы) для достижения адекватной антикоагуляции (см. раздел «Фармакодинамика»).
В случае если проведение кардиоверсии требуется до получения, как указано выше, 5 доз лекарственного средства Апикса, необходимо принять нагрузочную дозу в 10 мг с последующим приемом 5 мг 2 раза в сутки. Следует уменьшить нагрузочную дозу до 5 мг с последующим приемом 2,5 мг 2 раза в сутки, если пациент подходит под категорию, которой необходимо снижение дозы. Необходимо принять нагрузочную дозу, по крайней мере, за 2 часа до проведения кардиоверсии (см. раздел «Фармакодинамика»),
Перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение о надлежащем приеме лекарственного средства Апикса. При принятии решения о назначении и продолжительности лечения необходимо учитывать актуальные рекомендации по применению антикоагулянтов у пациентов, которым требуется проведение кардиоверсии.
Применение у детей
Безопасность и эффективность Апиксы у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Гиперчувствительность к любому компоненту лекарственного средства.
Клинически значимое кровотечение.
Тяжелые нарушения функции печени, заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений (см. раздел «Фармакокинетика»).
При состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений: врожденными или приобретенными нарушениями свертываемости крови; обострениях язвенной болезни; бактериальном эндокардите; тромбоцитопении; тромбоцитопатиях; геморрагическом инсульте в анамнезе; недавно перенесенном оперативном вмешательстве на головном, спинном мозге или глазах; при тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензии. Одновременное применение с любыми антикоагулянтными средствами, такими как нефракционированные гепарины, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, дабигатран и др.), за исключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию или с терапии апиксабаном или если нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

Резюме результатов исследования безопасности лекарственного средства
Безопасность апиксабана была исследована в 4 клинических исследованиях III фазы, включающими более 15000 пациентов: более 11000 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и более 4000 пациентов в исследованиях лечения ВТЭ, при среднем суммарном приеме 20 дней, 1,7 года и 221 день, соответственно.
Общими нежелательными реакциями являлись кровотечение, кровоподтёк, носовое кровотечение и гематома (см. таблицу 3).
В исследованиях профилактики осложнений неклапанной фибрилляцией предсердий, общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечением на фоне приема апиксабана, составила 24,3% в исследовании апиксабана в сопоставлении с варфарином, и 9,6% в исследовании апиксабана и ацетилсалициловой кислоты (АСК). В исследовании апиксабана в сопоставлении с варфарином частота возникновения массивных желудочно- кишечных кровотечений в соответствии с критериями Международного общества по проблемам тромбоза и гемостаза (ISTH), включая кровотечения в верхних и нижних отделах ЖКТ, а также ректальное кровотечение, на фоне приема апиксабана составляла 0,76% в год. Частота серьезных внутриглазных кровоизлияний по критериям ISTH на фоне приема апиксабана составила 0,18% в год.
В исследованиях лечения ВТЭ общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечением на фоне приема апиксабана, составила 15,6% в исследовании апиксабана в сравнении с эноксапарином/варфарином, и 13,3% в исследовании апиксабана в сравнении с плацебо.
В таблице 3 нежелательные реакции распределены по классам систем органов по частоте встречаемости и нисходящей тяжести: очень частые (≥1/10); частые (от ≥1/100 до 1/10); нечастые (от ≥1/1000 до <1/100); редкие (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редкие (<1/10000), частота не установлена (не может быть установлена по имеющимся данным).
Таблица 3

Класс системы органов	Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска	Терапия ТГВ и ТЭЛА, а также профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Анемия	Часто	Часто
Тромбоцитопения	Нечасто	Часто
Нарушения со стороны иммунной системы
Гиперчувствительность, аллергический отек и анафилаксия	Нечасто	Нечасто
Зуд	Нечасто	Нечасто*
Нарушения со стороны нервной системы
Внутримозговое кровоизлияние †	Нечасто	Редко
Нарушения со стороны органа зрения
Кровоизлияние в глаз (в том числе кровоизлияние в конъюнктиву)	Часто	Нечасто
Нарушения со стороны сосудов
Кровотечение, гематома	Часто	Часто
Пониженное кровяное давление (включая процедурную гипотензию)	Часто	Нечасто
Внутрибрюшное кровотечение	Нечасто	Неизвестно
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Носовое кровотечение	Часто	Часто
Кровохарканье	Нечасто	Нечасто
Кровотечение из дыхательных путей	Редко	Редко
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота	Часто	Часто
Кровотечение из желудочно- кишечного тракта	Часто	Часто
Геморроидальное кровотечение	Нечасто	Нечасто
Кровотечение изо рта	Нечасто	Часто
Наличие неизменённой крови в кале	Нечасто	Нечасто*
Ректальное кровотечение, кровотечение из десен	Часто	Часто
Забрюшинное кровотечение	Редко	Неизвестно
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышенный уровень ACT, щелочной фосфатазы, билирубина	Нечасто	Нечасто*
Уровень ГГТ повышен	Часто	Нечасто
Уровень АЛТ повышен	Нечасто	Часто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Кожная сыпь	Нечасто	Нечасто
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Кровоизлияние в мышцы	Редко	Нечасто
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Гематурия	Часто	Часто
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Аномальное кровотечение из влагалища, урогенитальное кровотечение	Нечасто	Часто
Лабораторные и инструментальные данные
Положительный анализ на скрытую кровь в кале	Нечасто	Нечасто
Травмы, отравления и осложнения медицинских процедур
Кровоподтёки	Часто	Часто
Кровоизлияние, в том числе: гематома, кровотечение из раны, гематома, кровоизлияние в месте пункции сосуда и кровоизлияние в месте постановки катетера; кровоизлияние в операционную рану (включая гематому в области разреза), операционное кровотечение	Нечасто	Нечасто
Травматическое кровоизлияние	Нечасто	Нечасто

* В ходе CV185057 (долгосрочная профилактика ВТЭ) не было случаев генерализованного зуда
† Термин «кровоизлияние в мозг» охватывает все внутричерепные или внутриспинальные кровоизлияния (т.е. геморрагический инсульт, инсульт в область базальных ядер, мозжечковые, внутрижелудочковые или субдуральные кровоизлияния).

Применение Апиксы может быть связано с повышенным риском скрытого или открытого кровотечения из любой ткани или органа, что может привести к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть будут различаться в зависимости от места и степени или объема кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности).
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза/риск» лекарственного средства. В случае возникновения нежелательных реакций, указанных в инструкции по медицинскому применению или не упомянутых в ней, пациентам следует обратиться к лечащему врачу.
Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» www.rceth.by.
Пациенты и медицинские работники могут отправить информацию о нежелательных реакциях на электронный адрес: pv@nativita.сот или заполнить форму извещения о нежелательных реакциях, размещенную на сайте СООО «НАТИВИТА» в разделе « Фармаконадзор».

Для Апиксы не существует антидота. Передозировка апиксабаном может привести к более высокому риску кровотечения. В случае геморрагических осложнений лечение должно быть прекращено, необходимо найти источник кровотечения. Следует рассмотреть вопрос о начале соответствующего лечения, например, хирургического гемостаза или переливания свежезамороженной плазмы.
В контролируемых клинических испытаниях перорально принимаемый апиксабан у здоровых лиц в дозах до 50 мг в день в течение 3-7 дней (25 мг два раза в день в течение 7 дней или 50 мг один раз в день в течение 3 дней) не приводил к клинически значимым неблагоприятным явлениям.
Прием здоровыми субъектами активированного угля в течение 2 и 6 часов после приема 20 мг дозы апиксабана уменьшало среднюю AUC апиксабана на 50% и 27% соответственно, и не оказывало влияния на С_maх. Среднее время полувыведения апиксабана уменьшалось с 13,4 часов, когда вводился только апиксабан, до 5,3 часов и 4,9 часа, соответственно, когда через 2 и 6 часов после апиксабана вводился активированный уголь. Таким образом, введение активированного угля может быть полезным при лечении передозировки апиксабаном.
Если угрожающие жизни кровотечения не могут контролироваться вышеуказанными мерами, можно рассмотреть применение концентратов протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантного фактора Vila. Уменьшение фармакодинамических эффектов апиксабана, о чем свидетельствуют изменения в образовании тромбина, проявлялось в конце инфузии и достигало исходных значений в течение 4 часов после начала инфузии 30% 4-факторного КПК здоровым добровольцам. Однако не существует клинического опыта использования 4-факторных КПК для прекращения кровотечения у пациентов, которые получили апиксабан. В настоящее время нет опыта использования рекомбинантного фактора Vila у лиц, получающих апиксабан. Повторное применение рекомбинантного фактора Vila можно рассматривать и титровать в зависимости от контролируемости кровотечения.      
В случае клинически значимых кровотечений следует рассматривать возможность привлечения для консультации эксперта по свертыванию крови.
Гемодиализ уменьшал AUC апиксабана на 14% у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН), когда однократную дозу апиксабана 5 мг принимали перорально. Поэтому гемодиализ вряд ли станет эффективным средством борьбы с передозировкой апиксабана.

Риск кровотечения
Как и в случае с другими антикоагулянтами, пациенты, принимающие Апиксу, должны тщательно наблюдаться на предмет признаков кровотечения. Рекомендуется использовать с осторожностью в условиях повышенного риска кровотечения. Прием Апиксы должен быть прекращен при возникновении тяжелого кровотечения (см. разделы «Побочное действие» и «Передозировка»).
Хотя лечение апиксабаном не требует непрерывного мониторинга эффективности, калиброванный количественный тест анти-Ха-факторной активности может быть полезен в ситуациях, когда информация о содержании апиксабана в крови может помочь в принятии клинических решений, например, при передозировке или экстренном оперативном вмешательстве (см. раздел «Фармакодинамика»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз
Из-за повышенного риска кровотечения сопутствующее лечение любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Совместное применение Апиксы и антиагрегантных лекарственных средств увеличивает риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
Следует уделять особое внимание пациентам, которым одновременно назначена терапия нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПВС), включая АСК.
После оперативного вмешательства одновременное применение Апиксы и других ингибиторов агрегации тромбоцитов не рекомендуются (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
У пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии, следует тщательно оценить соотношение польза/риск до одновременного применения с Апиксой.
В клиническом исследовании пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное использование АСК увеличило риск развития кровотечения в связи с приемом апиксабана с 1,8% в год до 3,4% в год, а также увеличило риск кровотечения в связи с приемом варфарина с 2,7% в год до 4,6% в год. В этом клиническом исследовании имело место ограниченное (2,1%) использование сопутствующей двойной антиагрегантной терапии.
В клинических испытаниях пациентов с острым коронарным синдромом с высоким риском развития множественных сердечных и несердечных сопутствующих заболеваний, получивших АСК или комбинацию АСК и клопидогрела, было зарегистрировано значительное увеличение риска массивного кровотечения в связи с приемом апиксабана (5,13% в год) согласно критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH) по сравнению с плацебо (2,04% в год).
Использование тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта
Существует очень ограниченный опыт использования тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, которые принимали апиксабан.
Пациенты с искусственными клапанами сердца
Безопасность и эффективность апиксабана не изучались у пациентов с искусственными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий или без них. Поэтому использование Апиксы на этом фоне не рекомендуется.
Хирургия и инвазивные процедуры
Прием Апиксы следует прекратить по меньшей мере за 48 часов до плановой операции или инвазивных процедур с умеренным или высоким риском кровотечения. Сюда же относятся вмешательства, для которых вероятность клинически значимого кровотечения не может быть исключена, или для которых риск кровотечения будет неприемлем.
Прием Апиксы следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до плановой операции или инвазивных процедур с низким риском кровотечения. Сюда же относятся вмешательства, для которых любое имеющее место кровотечение ожидается минимальным, некритическим по его локализации, или легко контролируемым.
Если операции или инвазивные процедуры не могут быть отложены, следует соблюдать осторожность, принимая во внимание повышенный риск кровотечения. Этот риск кровотечения следует сопоставить со срочностью вмешательства.
Прием Апиксы следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства как можно скорее, если позволит клиническая ситуация, и при этом был выполнен адекватный гемостаз (для кардиоверсии см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Временное прекращение введения/приема
Прерывание введения антикоагулянтов, в том числе Апиксы, ввиду активного кровотечения, плановой хирургии или инвазивных процедур создает для пациентов повышенный риск тромбоза. Следует избегать прекращения терапии, и если по какой-либо причине необходимо временно прекратить прием Апиксы, то следует как можно скорее возобновить терапию.
Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА или пациенты, которым требуется тромболизис или легочная тромбэктомия
Апикса не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у гемодинамически нестабильных пациентов с легочной эмболией, возможным проведением тромболизиса или легочной тромбэктомии, поскольку безопасность и эффективность апиксабана не были установлены в этих клинических ситуациях.
Пациенты с активным раком
Эффективность и безопасность апиксабана при лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (ВТЭТ) у пациентов с активным раком не установлены.
Пациенты с почечной недостаточностью
Ограниченные клинические данные показывают, что концентрации апиксабана в плазме увеличиваются у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), что может привести к увеличению риска кровотечения. Для лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА, апиксабан следует использовать с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в сочетании с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), креатинином сыворотки ≥1,5 мг/дл (133 микромоль/л), возрастом ≥80 лет или весом тела ≤60 кг должны получать более низкую дозу апиксабана - 2,5 мг два раза в день (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
В отношении пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин или пациентов на диализе, клинический опыт отсутсвует, поэтому в данном случае применение апиксабана не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Фармакокинетика»).
Пожилые пациенты
С возрастом может увеличиваться геморрагический риск (см. раздел «Фармакокинетика»). Кроме того, совместный прием Апиксы и АСК у пожилых пациентов следует назначать осторожно вследствие потенциально более высокого риска кровотечения.
Вес тела
Низкий вес тела (менее 60 кг) может увеличить риск кровотечения (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции печени
Апикса противопоказана пациентам с патологией печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»),
Апикса не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»).
Апикабан следует использовать с осторожностью у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класса А или В по Чайлд-Пью) (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Фармакокинетика»).
Пациенты, у которых отмечали повышение активности печеночных ферментов АЛТ/АСТ в 2 раза выше верхней границы нормы или общего билирубина в 1,5 и более раз выше верхней границы нормы не включались в клинические исследования. В связи с этим, следует с осторожностью применять апиксабан у пациентов этой группы (см. раздел «Фармакокинетика»). Перед началом терапии Апиксой следует оценить функцию печени.
Взаимодействие с ингибиторами цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4) и Р-гликопротеина
Применение Апиксы не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системную терапию сильными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеин, такими как азоловые противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол), а также ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти лекарственные средства могут усиливать действие апиксабана в 2 раза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия») или более при наличии дополнительных факторов, повышающих воздействие апиксабана (например, тяжелой почечной недостаточности).
Взаимодействие с индукторами CYP3A4 и Р-гликопротеин
Сопутствующее использование Апиксы с сильными индукторами CYP3A4 и Р- гликопротеина (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем) может привести к уменьшению действия апиксабана на 50%. В клиническом исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий снижение эффективности и более высокий риск кровотечения наблюдались при совместном назначении апиксабана и сильных индукторов CYP3A4 и Р-гликопротеин, по сравнению с использованием только апиксабана.
В отношении пациентов, получающих сопутствующую системную терапию сильными индукторами CYP3A4 и Р-гликопротеин, применяются следующие рекомендации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»):
- для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и для профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА апиксабан следует применять с осторожностью;
- для терапии ТГВ и ТЭЛА апиксабан не должен использоваться, поскольку эффективность может быть снижена.
Лабораторные показатели
Изменения, наблюдаемые в тестах на свертывание крови: ПВ МНО и АЧТВ при приеме терапевтических доз апиксабана, малы и подвержены высокой степени изменчивости.
Информация о вспомогательных веществах
Апикса содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарственное средство.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина.
Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг 1 раз в сутки), являющимся сильным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и Р-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения С_mах в 1,6 раза. Коррекция дозы апиксабана при его комбинации с кетоконазолом не требуется, однако апиксабан должен применяться с осторожностью у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми средствами, в частности кетоконазолом, или другими сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Лекарственные средства, в умеренной степени снижающие скорость выведения апиксабана или ингибирующие изофермент CYP3А4 и/или Р-гликопротеин, как ожидается, приведут к повышению-концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор Р- гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз в сутки приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1,4 раза и средних значений С_mах в 1,3 раза. Напроксен (ингибитор Р-гликопротеина) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и С_mах апиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно. Кларитромицин (ингибитор Р-гликопротеина и сильный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 500 мг 2 раза в сутки у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и С_mах апиксабана в 1,6 и 1,3 раза соответственно.
Индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина.
Сочетание апиксабана с рифампицином (сильным индуктором изофермента CYP3A4 и Р- гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и С_mах апиксабана приблизительно на 54% и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими сильными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется, однако применять эти средства следует с осторожностью.
Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВС.
После совместного введения эноксапарина (однократно в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных средств на активность фактора Ха.
Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с АСК (в дозе 325 мг 1 раз в сутки) у здоровых людей отмечено не было.
Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг 1 раз в сутки) или сочетание клопидогрела (75 мг) и АСК (162 мг 1 раз в сутки) в I фазе клинических исследований не приводило к увеличению времени кровотечения, дальнейшему угнетению агрегации тромбоцитов или повышению показателей системы свертывания крови (ПВ, МНО и АЧТВ) по сравнению с применением этих антиагрегантов в монотерапии.
Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВС (в т.н. АСК), в связи с тем, что данные лекарственные средства увеличивают риск развития кровотечений.
Не рекомендуется одновременно применять средства, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как нефракционированный гепарин или производные гепарина (включая низкомолекулярные гепарины), олигосахариды, ингибирующие фактор Ха (например фондапаринукс), прямые ингибиторы тромбина II (например дезирудин), тромболитические лекарственные средства, антагонисты рецепторов к гликопротеинам IIb/IIIa, тиенопиридины (например клопидогрел), дипиридамол, декстран, сульфинпиразон, антагонисты витамина К и другие антикоагулянты для приема внутрь. Необходимо отметить, что нефракционированный гепарин возможно применять в дозах, необходимых для поддержки проходимости венозного или артериального катетера.
Другая сопутствующая терапия
Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином (Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и С_mах апиксабана на 15% и 18% соответственно по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или С_mах апиксабана.
Влияние апиксабана на другие лекарственные средства
В исследованиях in vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ингибирующая концентрация (IC₅₀) >45 мкмоль/л), однако было обнаружено слабое подавление активности изофермента CYP2C19 (1С₅₀>20 мкмоль/л) апиксабаном в концентрации, значительно превышающей С_mах в плазме крови при его клиническом применении. Апиксабан не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. В связи с этим ожидается, что при совместном применении он не будет оказывать влияние на клиренс лекарственных средств, метаболизирующихся этими изоферментами. Кроме того, апиксабан не ингибирует в значимой степени активность Р-гликопротеина.
В исследованиях у здоровых добровольцев апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.

Беременность
Нет данных об использовании апиксабана у беременных женщин. Исследования на животных не указывают на прямую или косвенную репродуктивную токсичность. Апиксабан не рекомендуется для приема во время беременности.
Грудное вскармливание
Неизвестно, попадает ли апиксабан или его метаболиты в материнское молоко. Имеющиеся данные у животных показали выделение апиксабана в молоко. Концентрация апиксабана в молоке крыс была во много раз выше, чем в плазме крови (С_mах примерно в 8 раз выше, AUC примерно в 30 раз выше), возможно, из-за активного транспорта апиксабана в молоко. Риск для новорожденных и младенцев не может быть исключен. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/перерыве в терапии апиксабаном.
Репродуктивная функция
Апиксабан, не влиял на репродуктивную функцию в исследованиях на животных.

Апикса не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и механизмами.

2 года.
Не использовать по истечении срока годности.

Хранить при температуре не выше З0°С в недоступном для детей месте.

По рецепту врача.

По 60 таблеток, покрытых плёночной оболочкой, помещают в банку из полиэтилена высокой плотности с крышкой из полипропилена с защитой от вскрытия детьми и наклеивают самоклеящуюся этикетку.
Банку вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Производитель

СООО «НАТИВИТА», Республика Беларусь, Витебская область, г.п. Бешенковичи, ул. Строителей, 3, 211361, тел./факс: +375213163164
E-mail: info@nativita.com