Анидулафунгин Интели: инструкция по применению

Каждый флакон содержит:
активное вещество: анидулафунгин 100 мг.
вспомогательные вещества: фруктоза, маннитол, полисорбат 80, кислота винная, натрия гидроксид (для регулирования уровня pH), кислота хлористоводородная (для регулирования уровня pH).
Восстановленный раствор содержит 3,33 мг/мл анидулафунгина, разведенный раствор содержит 0,77 мг/мл анидулафунгина.

Белый или почти белый лиофилизированный порошок.
Восстановленный раствор должен быть прозрачным, pH 3,5 - 5,5.

Противогрибковое средство для системного применения, другие противогрибковые средства.

Код ATX: JО2AX06.

Фармакодинамика
Механизм действия
Анидулафунгин является полусинтетическим эхинокандином, липопептидом,
синтезированным из продукта ферментации Aspergillus nidulans.
Анидулафунгин селективно ингибирует 1,3-β-D глюкансинтазу, фермент, присутствующий в грибковых клетках и отсутствующий в клетках млекопитающих, что приводит к ингибированию образования 1,3-β-D-глюкана, основного компонента клеточной стенки грибков. Анидулафунгин обладает фунгицидной активностью в отношении грибов рода Candida и активностью в отношении зон активного клеточного роста гифы Aspergillus fumigatus.

Активность in vivo
При парентеральном введении анидулафунгин был эффективен в отношении грибов рода Candida на моделях мышей и кроликов с нарушениями иммунитета и иммунокомпетентных. Применение анидулафунгина повышало выживаемость у животных, а также снижало степень выраженности поражения органов грибами рода Candida в период 24-96 часов после последнего введения препарата. Экспериментальные инфекции включали в себя диссеминированную инфекцию С. albicans у кроликов с нейтропенией, инфекцию пищевода/ротоглотки флуконазол- резистентной С. albicans у кроликов с нейтропенией, а также диссеминированную инфекцию флуконазол-резистентной С. glabrata у мышей с нейтропенией.

Клиническая эффективность и безопасность
Кандидемия и другие формы инвазивного кандидоза
Безопасность и эффективность анидулафунгина доказаны в базовом рандомизированном двойном слепом многоцентровом многонациональном исследовании III фазы преимущественно у пациентов без нейтропении, с кандидемией и в ограниченном количестве - у пациентов с инфекциями глубоких тканей, вызванных грибами рода Candida, или с заболеваниями, приводящими к формированию абсцессов.
Пациенты с эндокардитом, остеомиелитом или менингитом, вызванными грибами рода Candida, либо пациенты с инфекцией, вызванной С. krusei, были исключены из исследования. Пациенты были рандомизированы на в/в получение анидулафунгина один раз в сутки (ударная доза 200 мг в/в с последующим введением поддерживающей дозы 100 мг), или флуконазола (ударная доза 800 мг в/в с последующей поддерживающей дозой 400 мг) и были стратифицированы в соответствии с бальной оценкой по шкале APACHE II (≤20 и >20) и наличием или отсутствием нейтропении. Лечение продолжалось в течение, как минимум, 14 дней, но не более 42 дней. Пациентам в обеих группах исследования было разрешено перейти на флуконазол перорально, но не ранее, чем через 10 дней после в/в терапии, при способности переносить пероральный прием лекарственного препарата, отсутствии повышенной температуры тела в течение ≥24 часов и отрицательном результате анализа крови на наличие культуры патогенов по видам Candida.
Пациентов, которые применили хотя бы одну дозу исследуемого лекарственного средства и которые перед началом исследования имели положительный результат посева материала, взятого из обычно стерильного места на грибы рода Candida, включали в модифицированную популяцию исследования, куда вошли все пациенты, начавшие лечение (MITT-популяция). В первичном анализе эффективности, в котором оценивали полный ответ MITT-популяции в конце терапии препаратом в/в, анидулафунгин сравнивали с флуконазолом в ходе предварительно заданного двухэтапного статистического сравнения (сначала применяли подход отсутствия преимущества, а затем подход преимущества). Успешный полный ответ должен был включать клиническое улучшение и устранение микробного патогена.
Пациентов наблюдали в течение шести недель после окончания всей терапии.
256 пациентов в возрасте от 16 до 91 года были рандомизированы для лечения и получили по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства. Наиболее распространенным видом среди выделенных на начальном этапе, оказался С. albicans (63,8% в группе анидулафунгина и 59,3% - в группе флуконазола). Менее распространенными - С. glabrata (15,7% и 25,4%), С. parapsilosis (10,2% и 13,6%) и С. tropicalis (11,8% и 9,3%), причем в группе анидулафунгина оказалось 20, 13 и 15 штаммов трех последних видов соответственно. У большинства пациентов балл по шкале Apache II составил ≤20, у небольшого количества пациентов отмечали нейтропению.
Данные по эффективности (как в целом, так и для различных подгрупп) представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Успешный полный ответ в MITT-популяции: первичные и вторичные конечные точки

^а Рассчитан как показатель анидулафунгина минус показатель флуконазола
^b При наличии или отсутствии сопутствующей кандидемии
^с Интраабдоминальный
^d Данные представлены в отношении пациентов с единичным патогеном на начальном этапе
^е Доверительные интервалы 98,3%, которые были в дальнейшем скорректированы для множественных сравнений вторичных временных точек

Ниже в Таблице 2 представлены показатели смертности в группах анидулафунгина и флуконазола.

Таблица 2. Уровень смертности

Дополнительные данные относительно пациентов с нейтропенией
Эффективность анидулафунгина (при применении нагрузочной дозы в/в 200 мг, с последующим введением поддерживающей дозы 100 мг в/в 1 раз в сутки) у взрослых пациентов с нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов ≤500 кл./мм³, лейкоциты ≤500 кл./мм³ или пациент классифицируется исследователем как имеющий нейтропению начальном этапе) с микробиологически подтвержденным инвазивным кандидозом оценивали путем анализа объединенных данных из 5 проспективных исследований (одно сравнительное с каспофунгином и 4 открытых несравнительных). Терапия для пациентов продолжалась ≥14 суток. Для клинически стабильных пациентов переход на пероральное применение азолов разрешался после терапии анидулафунгином, которую проводили по меньшей мере в течение 5-10 суток. Всего 46 пациентов были включены в этот анализ. У большинства пациентов отмечали только кандидемию (39/46; 84,8%). Наиболее распространенными патогенами среди выделенных на начальном уровне, оказались С. tropicalis (16/46; 34,8%), С. krusei (9/46; 19,6%), С. parapsilosis (8/46 (17,4%), С. albicans (7/46; 15,2%) и С. glabrata (7/46; 15,2%). Успешный полный ответ по завершении проведения в/в терапии (первичная конечная точка) отмечали с частотой 26/46 (56,5%), а по завершении всей терапии - 24/46 (52,2%). Смертность от любых причин до завершения исследования (визит последующего наблюдения на 6-й неделе) составила 21/46 (45,7%).
Эффективность анидулафунгина у взрослых пациентов с нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов ≤500 кл./мм³ на начальном этапе) и с инвазивным кандидозом оценивали в проспективном двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании. Пациенты, которые соответствовали критериям, получали анидулафунгин (нагрузочная доза 200 мг, поддерживающая - 100 мг в/в 1 раз в сутки) или каспофунгин (нагрузочная доза 70 мг, поддерживающая - 50 мг в/в 1 раз в сутки) (рандомизация 2:1). Терапия для пациентов продолжалась ≥14 суток. Для клинически стабильных пациентов переход на пероральное применение азолов разрешался после ≥10 суток терапии исследуемым лекарственным средством. Всего 14 пациентов с нейтропенией и микробиологически подтвержденным инвазивным кандидозом (MITT-популяция) были включены в исследование (11 - в группу анидулафунгина и 3 - каспофунгина). У большинства пациентов отмечали только кандидемию. Наиболее распространенными патогенами, выделенными на начальном уровне, были С. tropicalis (4 анидулафунгин; 0 каспофунгин), С. parapsilosis (2 анидулафунгин, 1 каспофунгин), С. krusei (2 анидулафунгин, 1 каспофунгин) и С. ciferrii (2 анидулафунгин, 0 каспофунгин). Успешный полный ответ по завершении в/в терапии (первичная конечная точка) отмечали с частотой 8/11 (72,7%) для анидулафунгина и 3/3 (100,0%) - для каспофунгина (разница - 27,3; 95% ДИ от - 80,9 до 40,3); успешный полный ответ по завершении всех видов терапии наблюдали с частотой 8/11 (72,7%) для анидулафунгина и 3/3 (100,0%) - для каспофунгина (разница - 27,3; 95% ДИ от - 80,9 до 40,3). Смертность от любых причин до последующего наблюдения на 6-й неделе составляла (MITT-популяция) 4/11 (36,4%) для анидулафунгина и 2/3 (66,7%) - для каспофунгина.
Пациенты с микробиологически подтвержденным инвазивным кандидозом (MITT- популяция) и нейтропенией были идентифицированы при анализе объединенных данных от четырех проспективных открытых несравнительных исследований одинаковой модели. Эффективность анидулафунгина (при применении нагрузочной дозы 200 мг в/в, с последующим введением поддерживающей дозы 100 мг в/в 1 раз в сутки) оценивали у 35 взрослых пациентов с нейтропенией, из которых у 22 пациентов абсолютное число нейтрофилов - ≤500 кл./мм³ или лейкоцитов ≤500 кл./мм³, а 13 пациентов классифицированы исследователем как имеющие нейтропению на начальном этапе. Терапия для всех пациентов продолжалась ≥14 суток. Для клинически стабильных пациентов переход на пероральное применение азолов разрешался после терапии анидулафунгином, которую проводили по меньшей мере в течение 5-10 суток. У большинства пациентов отмечали только кандидемию (85,7%). Наиболее распространенные патогены, выделенные на начальном этапе (84,8%; 39/46). Наиболее распространенными патогенами, выделенными на начальном уровне, были С. tropicalis (12 пациентов), С. albicans (7 пациентов), С. glabrata (7 пациентов), С. krusei (7 пациентов) и С. parapsilosis (6 пациентов). Успешный полный ответ по завершении в/в терапии (первичная конечная точка) наблюдали с частотой 18/35 (51,4%), а по завершении всех видов терапии - 16/35 (45,7%). Смертность от любых причин до 28-го дня составляла 10/35 (28,6%). Успешный полный ответ по завершении в/в терапии и по завершении всех видов терапии наблюдали с одинаковой частотой 7/13 (53,8%) у 13 пациентов с нейтропенией, которые были оценены исследователем на начальном этапе.

Фармакокинетика
Общие фармакокинетические параметры
Фармакокинетина анидулафунгина изучалась на здоровых лицах, на прочих особых популяциях и пациентах. Была отмечена малая вариабельность системного действия между испытуемыми (коэффициент вариации ~25%). Равновесное состояние достигалось в первый день после использования нагрузочной дозы (равной двойному объему поддерживающей дозы).

Распределение
Фармакокинетика анидулафунгина характеризуется быстрым периодом полураспределения (0,5-1 час) и объемом распределения равным 30-50 л, что аналогично общему объему жидкости организма. Анидулафунгин в значительной степени связывается с белками плазмы человека (>99%). Специальных исследований по изучению распределения анидулафунгина в тканях организма человека не проводили. В связи с этим на сегодня отсутствует информация относительно проникновения анидулафунгина в СМЖ и/или через ГЭБ.

Биотрансформация
Участия печени в метаболизме анидулафунгина не отмечено. Анидулафунгин не является клинически значимым субстратом, индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450. Маловероятно, что анидулафунгин будет оказывать клинически значимое влияние на метаболизм препаратов, которые метаболизируются при участии изоферментов цитохрома Р450.
При физиологических уровнях температуры и pH анидулафунгин подвергается медленному химическому распаду до пептидного соединения с открытым кольцом, которое не обладает противогрибковой активностью. Период полувыведения анидулафунгина in vitro в физиологических условиях составляет ~24 ч. В условиях in vivo соединение с открытым кольцом со временем конвертируется до пептидных продуктов распада и выводится из организма в основном с желчью.

Выведение
Клиренс анидулафунгина составляет около 1 л/ч. Основной период полувыведения анидулафунгина составляет около 24 ч, что характеризует большую часть профиля «концентрация препарата в плазме крови - время», и окончательный период полувыведения составляет 40-50 ч, что характеризует конечную фазу профиля полувыведения.
В клиническом исследовании одноразовую дозу анидулафунгина (≈88 мг), меченого радиоактивным изотопом (¹⁴С), вводили здоровым лицам. Приблизительно 30% введенной радиоактивной дозы выводилось с калом через 9 дней, из которых <10% приходилось на неизмененный препарат.
С мочой выводилось <1% введенной дозы радиоактивного препарата, что указывает на незначительный почечный клиренс. Через 6 дней после введения препарата концентрации анидулафунгина упали ниже уровня нижнего предела количественного определения.
Через 8 недель после введения препарата в крови, моче и кале выявлено незначительное количество радиоактивных соединений.

Линейность
Фармакокинетика анидулафунгина носит линейный характер в широком диапазоне доз, назначаемых один раз в сутки (15-130 мг).

Особые популяции пациентов
Пациенты с грибковыми инфекциями
По результатам популяционного фармакокинетического анализа фармакокинетика анидулафунгина у пациентов с грибковыми инфекциями схожа с фармакокинетикой здоровых людей. При введении 200/100 мг препарата в сутки со скоростью инфузии 1,1 мг/мин концентрации С_mах и C_min в равновесном состоянии могут достигать приблизительно 7 и 3 мг/л соответственно, со средним значением равновесной AUC около 110 мг ч/л.

Масса тела
Несмотря на то, что масса тела рассматривалась как источник вариабельности клиренса при популяционном фармакокинетическом анализе, она мало влияет на фармакокинетику анидулафунгина.

Пол
Концентрация анидулафунгина в плазме крови здоровых мужчин и женщин были одинаковыми. В исследовании пациентов, принимавших препарат несколько раз в день, клиренс препарата был немного быстрее у мужчин (примерно 22%).

Пожилой возраст
Популяционный фархмакокинетический анализ показал, что средний уровень клиренса несколько отличается в группе пожилых пациентов (пациенты ≥65 лет, медиана С1 =1,07 л/ч) и группе не пожилых пациентов (<65 лет, медиана С1=1,22 л/ч). Однако диапазон клиренса был аналогичным.

Этническая принадлежность
Фармакокинетика анидулафунгина была аналогичной у лиц европейского, афроамериканского, азиатского и латиноамериканского происхождения.

ВИЧ-позитивные пациенты
Вне зависимости от сопутствующей антиретровирусной терапии коррекция дозы у ВИЧ-позитивных пациентов не требуется.

Печеночная недостаточность
Анидулафунгин не метаболизируется в печени. Фармакокинетику анидулафунгина изучали у пациентов с печеночной недостаточностью класса А, В и С по классификации Чайлд-Пью. Концентрация анидулафунгина у пациентов с любой степенью печеночной недостаточности не увеличивалась. Несмотря на то, что у лиц с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью наблюдалось незначительное снижение AUC, это снижение находилось в диапазоне значений AUC, зафиксированных у здоровых лиц.

Почечная недостаточность
Анидулафунгин имеет незначительный почечный клиренс (<1%). В клиническом исследовании у пациентов с легкой, умеренной, тяжелой или конечной стадией почечной недостаточности (диализ-зависимые пациенты) фармакокинетика анидулафунгина не отличалась от фармакокинетики у лиц с нормальной функцией почек. Анидулафунгин не подвергается диализу и может назначаться независимо от времени проведения гемодиализа.

Дети
Фармакокинетика анидулафунгина после применения ≥5 суточных доз исследовалась у 24 пациентов с ослабленным иммунитетом детского (2-11 лет) и подросткового (12-17 лет) возраста с нейтропенией. Равновесное состояние достигалось в 1-й день после нагрузочной дозы (что в 2 раза превышало поддерживающую дозу), а С_mах и AUC_ss в равновесном состоянии принимаемой пропорционально дозе. Системное воздействие последующих ежедневных поддерживающих доз 0,75 и 1,5 мг/кг/сутки в этой популяции были сопоставимы с наблюдаемыми у взрослых после 50 и 100 мг/сутки соответственно. Обе схемы хорошо переносились этими пациентами.

Данные доклинической безопасности
В ходе трехмесячных исследований у крыс и обезьян при дозах, которые соответствуют значениям системной экспозиции, примерно в 4-6 раз превышающим значения ожидаемой клинической экспозиции, обнаруживалась токсичность для печени, которая сопровождалась повышением ферментов и морфологическими изменениями. Анидулафунгин не проявлял генотоксических свойств в тестах in vitro и in vivo. Длительных исследований канцерогенности анидулафунгина на животных не проводилось.
Анидулафунгин не оказывал неблагоприятное влияние на фертильность и способность к зачатию у самцов и самок крыс.
Анидулафунгин проходит через плаценту, в результате чего было отмечено повышение уровня плазмы крови у плодов крыс.
Были проведены исследования эмбрионального развития плода при дозах, превышающих в 0,2-2 раза (крысы) и в 1-4 раза (кролики) поддерживающую дозу 100 мг/сутки. Анидулафунгин не обнаружил токсичность у крыс при назначении наиболее высокой изученной дозы. Влияние на развитие плода у кроликов (незначительное снижение массы тела плода) было отмечено при назначении наиболее высокой изученной дозы, которая также вызвала токсичность у матери.
Была отмечена низкая концентрация анидулафунгина в мозге взрослых и новорожденных неинфицированных крыс (соотношение мозг/плазма приблизительно 0,2) после назначения разовой дозы. Тем не менее, после приема пяти ежедневных доз наблюдалась повышенная концентрация вещества в мозге новорожденных неинфицированных крыс (соотношение мозг/плазма приблизительно 0,7). В ходе исследований с применением многократных доз у кроликов с рассеянной формой кандидоза и у мышей с инфекцией ЦНС, вызванной грибами рода Candida, анидулафунгин способствовал снижению грибковой инфекции в мозге.
Назначались три вида дозировки анидулафунгина крысам, которые потом были анестезированы в течение часа с использованием комбинации кетамина и ксилазина. У крыс, получивших высокую дозу, отмечались нежелательные реакции, связанные с инфузионным введением и осложненные анестезией. Некоторые крысы, получившие среднюю дозу, имели схожие реакции, но только после применения анестезии. Ни у одной из крыс, получивших низкую дозу, не наблюдались нежелательные реакции, независимо от применения или отсутствия анестезии. Кроме того, в группе, получившей среднюю дозу при отсутствии анестезии, также не были отмечены нежелательные эффекты, связанные с инфузией.

Лечение инвазивных кандидозов у взрослых пациентов (см. разделы "Меры предосторожности" и "Фармакодинамика")

Анидулафунгин Интели назначается врачом-специалистом по лечению инвазивных грибковых инфекций. Перед началом терапии следует получить образцы для выделения грибковой культуры. Лечение может быть начато до получения результатов культурального исследования. Тем не менее, как только эти результаты станут известны, противогрибковую терапию следует соответствующим образом скорректировать.

Применение
В первый день должна быть назначена нагрузочная доза 200 мг однократно с последующим назначением по 100 мг ежедневно. Продолжительность лечения должна основываться на ответной клинической реакции пациента. Обычно противогрибковую терапию следует продолжать на протяжении как минимум 14 дней после последнего положительного результата культурального исследования.

Длительность лечения
Не имеется достаточных данных, касающихся применения препарата в дозе 100 мг в течение более чем 35 дней.

Пациенты с нарушением функции печени и почек
У пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции печени корректировки дозы не требуется. У пациентов с любой степенью почечной недостаточности, включая тех, кто находится на диализе, никакой корректировки дозы не требуется.
Анидулафунгин может назначаться независимо от времени проведения гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Прочие особые популяции
У взрослых пациентов не требуется коррекция дозы в зависимости от пола, массы тела, расы, положительного результата исследования на ВИЧ или пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети
Данные по эффективности и безопасности применения анидулафунгина у пациентов младше 18 лет ограничены. Имеющиеся данные описаны в разделе «Фармакокинетика», при этом отсутствуют какие-либо рекомендации по назначению препарата.

Способ применения
Препарат вводится только внутривенно.
Анидулафунгин Интели следует растворять водой для инъекций до концентрации 3,33 мг/мл, а затем перед использованием разводить до концентрации 0,77 мг/мл согласно инструкции, приведенной в разделе «Особые меры предосторожности по утилизации и другие меры обращения с лекарственным препаратом».
Рекомендуется вводить Анидулафунгин Интели при скорости инфузии, которая не превышает 1,1 мг/минуту (что соответствует 1,4 мл/минуту после восстановления и последующего разведения в соответствии с инструкцией). Если скорость введения анидулафунгина не превышает 1,1 мг/минуту, то на фоне введения препарата редка вероятность возникновения побочных реакций (см. раздел «Меры предосторожности»). Запрещено вводить Анидулафунгин Интели в виде болюсных инъекций.