Алеценза: инструкция по применению

Гиперчувствительность к алектинибу или к любым вспомогательным веществам, перечисленным в подразделе «Перечень вспомогательных веществ».

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит
В клинических испытаниях препарата Алеценза сообщалось о случаях возникновения ИЗЛ/пневмонита (см. раздел «Нежелательные реакции»). Следует наблюдать за пациентами с целью выявления симптомов со стороны легких, указывающих на пневмонит. Прием препарата Алеценза должен быть незамедлительно прекращен у пациентов с диагнозом ИЗЛ/пневмонит и должен быть полностью отменен, если не было установлено других потенциальных причин развития ИЗЛ/пневмонита (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).
Гепатотоксичность
Повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспарагинаминотрансферазы (ACT) свыше 5 раз выше ВГН, также повышение билирубина более чем в 3 раза выше ВГН возникало у пациентов в основных клинических исследованиях препарата Алеценза (см. раздел «Нежелательные реакции»). Большинство этих случаев возникло в течение первых 3 месяцев лечения. В основных клинических исследованиях лечения препаратом Алеценза было зарегистрировано, что у трех пациентов с повышением АЛТ/АСТ до степени 3-4 было лекарственное поражение печени. Сопутствующие повышения АЛТ или ACT в 3 или более раза выше ВГН и общего билирубина в 2 или более раза выше ВГН с нормальным показателем щелочной фосфатазы наблюдалось у одного пациента, получавшего лечение в клинических исследованиях препарата Алеценза.
Следует контролировать функцию печени, включая АЛТ, ACT, а также общий билирубин на момент включения в исследование и затем каждые две недели в течение первых 3 месяцев лечения. Впоследствии контроль следует проводить периодически, поскольку осложнения могут возникнуть позже, чем через три месяца, при этом у пациентов, у которых уровень аминотрансферазы и билирубина повысился, контроль следует проводить чаще. В зависимости от тяжести нежелательной лекарственной реакции следует приостановить прием препарата Алеценза и возобновить его в сниженной дозе или полностью прекратить его прием, как указано в таблице 2 (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).
Тяжелая миалгия и повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)
В основных исследованиях препарата Алеценза сообщалось о случаях возникновения миалгии или мышечно-скелетной боли у пациентов, включая явления 3 степени (см. раздел «Нежелательные реакции»).
В основных исследованиях препарата Алеценза были зарегистрированы случаи повышения уровня КФК, включая явления 3 степени (см. раздел «Нежелательные реакции»). В клинических испытаниях (NP28761, NP28673, ВO28984) медиана времени до повышения уровня КФК до 3 степени составляла 14 дней.
Пациентам следует рекомендовать сообщать о любой необъяснимой боли в мышцах, чувствительности или слабости. У пациентов, сообщающих о появлении симптомов, оценку уровня КФК следует проводить каждые две недели в течение первого месяца лечения и по клиническим показаниям. В зависимости от тяжести повышения КФК следует приостановить прием препарата Алеценза, затем возобновить его прием в сниженной дозе (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).
Брадикардия
При лечении препаратом Алеценза может возникнуть симптоматическая брадикардия (см. раздел «Нежелательные реакции»). В соответствии с клиническими показаниями следует проводить мониторинг частоты сердечных сокращений и артериального давления. В случае бессимптомной брадикардии коррекции дозы не требуется (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»). Если у пациентов наблюдается симптоматическая брадикардия или угрожающие жизни явления, следует провести оценку сопутствующих лекарственных средств, вызывающих брадикардию, и противогипертонических лекарственных средств, а также скорректировать лечение препаратом Алеценза, как указано в таблице 2 (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия» «Субстраты Р-гликопротеина» (P-gp substrates), и «Субстраты белка резистентности рака молочной железы» (BCRP substrates)).
Фоточувствительность
При приеме препарата Алеценза сообщалось о случаях фоточувствительности к солнечному свету (см. раздел «Нежелательные реакции»). Пациентам рекомендуют избегать длительного солнечного воздействия во время приема препарата Алеценза и, по крайней мере, в течение 7 дней после прекращения лечения. Для предотвращения солнечных ожогов пациентам также рекомендуют использовать солнцезащитные средства и против ультрафиолетового излучение типа A (UVA) / ультрафиолетового излучения типа В (UVB) и бальзам для губ (SPF ≥ 50).
Женщины детородного возраста
Прием препарата Алеценза во время беременности может оказать неблагоприятное воздействие на плод. Пациентки детородного возраста, получающие лечение препаратом Алеценза, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 3 месяцев после приема последней дозы препарата Алеценза (см. разделы «Фертильность, беременность и лактация» и «Данные доклинической безопасности»).
Непереносимость лактозы
Данное лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости лактозы, врожденной лактазной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать данное лекарственное средство.
Содержание натрия
Этот лекарственный препарат содержит 48 мг натрия в суточной дозе (1200 мг), что эквивалентно 2,4% рекомендуемого ВОЗ максимального ежедневного потребления 2 г натрия для взрослых.

Влияние других лекарственных средств на алектиниб
По данным in vitro, изофермент CYP3A4 является основным ферментом, посредством которого осуществляется метаболизм как алектиниба, так и его основного активного метаболита М4, при этом посредством CYP3A метаболизируется 40-50% препарата. М4 продемонстрировал схожую активность in vitro в отношении ALK.
Индукторы изофермента CYP3A
В результате приема внутрь рифампицина, мощного индуктора фермента CYP3A, многократно в дозе 600 мг один раз в сутки одновременно с приемом алектиниба внутрь однократно в дозе 600 мг С_max и AUC_inf алектиниба снижались соответственно на 51% и 73%, а С_max и AUC_inf метаболита М4 повышались соответственно в 2,20 и 1,79 раз. Влияние на комбинированную экспозицию алектиниба и М4 было незначительным со снижением С_max и AUC_inf соответственно на 4% и 18%. На основании изменений комбинированной экспозиции алектиниба и М4 корректировки дозы препарата не требуется, если Алеценза назначается одновременно с индукторами CYP3A. Рекомендуется проводить соответствующий контроль пациентов, одновременно принимающих мощные индукторы CYP3A (включая среди прочих карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)).
Ингибиторы изофермента CYP3A
В результате приема внутрь позаконазола, мощного ингибитора фермента CYP3A, многократно в дозе 400 мг два раза в сутки одновременно с приемом алектиниба внутрь однократно в дозе 300 мг экспозиция (С_max и AUC_inf) алектиниба повышалась соответственно в 1,18 и 1,75 раз, а С_max и AUC_inf метаболита М4 снижались соответственно на 71% и 25% раз. Влияние на комбинированную экспозицию алектиниба и М4 было незначительным со снижением С_max на 7% и повышением AUC_inf в 1,36 раза. На основании изменений комбинированной экспозиции алектиниба и М4 корректировки дозы препарата не требуется, если Алеценза назначается одновременно с ингибиторами CYP3A. Рекомендуется проводить соответствующий контроль пациентов, одновременно принимающих мощные ингибиторы CYP3A (включая среди прочих ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон, грейпфруты и померанцы (Seville oranges).
Лекарственные средства, повышающие pH желудка
В результате приема внутрь эзомепразола, ингибитора протонного насоса, многократно в дозе 40 мг один раз в сутки не было отмечено клинически значимого влияния на комбинированную экспозицию алектиниба и метаболита М4. Следовательно, корректировать дозу не требуется, если препарат Алеценза назначается одновременно с ингибиторами протонного насоса или другими лекарственными средствами, повышающими pH желудочного сока (например, блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов или антацидами).
Влияние транспортеров на фармакокинетические свойства алектиниба
Метаболит М4 является субстратом Р-гликопротеина. В связи с тем, что алектиниб ингибирует Р-гликопротеин, не ожидается, что одновременный прием препарата с ингибиторами Р-гликопротеина будет оказывать значительное влияние на экспозицию М4.
Влияние алектиниба на другие лекарственные средства
Субстраты Р-гликопротеина (Р-gр substrates)
В условиях in vitro алектиниб и его основной метаболит М4 являются ингибиторами эффлюксного белка-транспортера Р-гликопротеина (P-gp). Следовательно, алектиниб и М4, возможно, обладают потенциалом повышения концентрации в плазме одновременно принимаемых субстратов Р-гликопротеина. Рекомендуется проводить мониторинг пациентов при одновременном назначении с субстратами Р-гликопротеина (например, дигоксином, дабигатрана этексилатом, топотеканом, сиролимусом, эверолимусом, нилотинибом и лапатинибом).
Субстраты белка резистентности рака молочной железы (ВСRР (Breast Cancer Resistance Protein) substrates)
В условиях in vitro алектиниб и метаболит М4 являются ингибиторами эффлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Следовательно, алектиниб и метаболит М4, возможно, обладают потенциалом повышения концентрации в плазме одновременно принимаемых субстратов белка резистентности рака молочной железы. При одновременном приеме препарата Алеценза с субстратами белка резистентности рака молочной железы (например, с метотрексатом, митоксантроном, топотеканом и лапатинибом), рекомендуется проводить соответствующий мониторинг пациентов.
Субстраты изоферментов CYP
В условиях in vitro алектиниб и метаболит М4 демонстрируют слабые зависимые от времени ингибирующие свойства в отношении фермента CYP3A4, при этом алектиниб в клинических концентрациях показывает наличие слабого потенциала индукции ферментов CYP3A4 и CYP2B6.
Прием алектиниба многократно в дозе 600 мг не оказывал влияния на экспозицию мидазолама (2 мг), чувствительного субстрата CYP3A. Следовательно, при одновременном приеме с субстратами CYP3A коррекции дозы не требуется.
Нельзя полностью исключить риск индукции CYP2B6 и ферментов, регулируемых прегнан-Х-рецептором (PXR – Pregnane X receptor). Эффективность одновременно принимаемых пероральных контрацептивов может быть снижена.

Женщины детородного возраста/контрацепция
Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать беременности в период терапии препаратом Алеценза. Пациентки детородного возраста, принимающие препарат Алеценза, должны использовать эффективные методы контрацепции в ходе лечения и в течение не менее 3 месяцев после приема последней дозы препарата Алеценза.
Беременность
Данные о применении препарата Алеценза беременными женщинами в период беременности отсутствуют, или имеются лишь ограниченные данные. Исходя из механизма действия препарата Алеценза, возможно, что при приеме беременными женщинами он может оказывать вредное воздействие на плод. Данные исследований, проведенных на животных, демонстрируют наличие репродуктивной токсичности (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).
Пациентки, которые в ходе терапии препаратом Алеценза или в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата Алеценза беременеют, должны в обязательном порядке обратиться к врачу, который должен предупредить их о потенциальном вреде для плода.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли алектиниб и его метаболиты с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Матерям следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания в ходе терапии препаратом Алеценза.
Фертильность
Исследований фертильности на животных для оценки действия препарата Алеценза не проводилось. В исследованиях общей токсичности не наблюдалось нежелательных эффектов на мужские и женские репродуктивные органы (см. раздел «Данные доклинической безопасности»).

Препарат Алеценза оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы. Следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля и использовании механизмов в связи с тем, что при приеме препарата Алеценза у пациентов может наблюдаться симптоматическая брадикардия (т. е. синкопе, головокружение, пониженное АД) или нарушение зрения (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Резюме профиля безопасности
В приведенных ниже данных описываются результаты применения препарата Алеценза у 405 пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ, принимавших участие в одном рандомизированном клиническом исследовании фазы III (ВО28984) и в двух клинических исследованиях фазы II с одной группой лечения (NP28761, NP28673). Данные пациенты получали препарат в рекомендуемой дозе 600 мг два раза в сутки. В клинических исследованиях фазы II (NP28761, NP28673; N=253) медиана продолжительности приема препарата Алеценза составила 11 месяцев. В исследовании ВО28984 (ALEX; N=152) медиана продолжительности приема препарата Алеценза составила 17,9 месяцев, в то время как медиана продолжительности приема кризотиниба составила 10,7 месяцев.
Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) (≥ 20%) были запор (35%), отек (30%, в том числе периферический отек, отек, генерализированный отек, отек век, периорбитальный отек, отек лица и локализованный отек) и миалгия (28%, в том числе миалгия и костно-мышечные боли).
Резюме в форме таблицы нежелательных реакций
В таблице 3 перечисляются НЯ, возникавшие у пациентов, получавших препарат Алеценза в ходе двух клинических исследований фазы II (NP28761, NP28673) и одного клинического исследования фазы III ВО28984 (ALEX), а также в течение пострегистрационного периода применения.
НЯ, перечисленные в таблице 3, представлены по системно-органным классам и категориям частоты возникновения, которые были определены по следующим критериям: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1 000, но <1/100), редко (>1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000). В рамках каждого системно-органного класса нежелательные явления представлены в порядке убывания частоты.
Таблица 3 Нежелательные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований препарата Алеценза (NP28761, NP28673, ВO28984; N=405) и в течение пострегистрационного периода

Системно-органные классы Нежелательные реакции (словарь MedDRA)		Алеценза N=405
		Все степени (%)		Категория частоты возникновения (все степени)	Степени 3-4 (%)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Анемия1)		17		Очень часто	3.0
Нарушения со стороны нервной системы
Дисгевзия2)		5.2		Часто	0.2
Нарушения со стороны органа зрения
Нарушение зрения3)		8.6		Часто	0
Нарушения со стороны сердца
Брадикардия4)		8.9		Часто	0
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Интерстициальное заболевание легких / пневмонит		0.7		Нечасто	0.2
Желудочно-кишечные нарушения
Запор		35		Очень часто	0
Тошнота		19		Очень часто	0.5
Диарея		16		Очень часто	0.7
Рвота		11		Очень часто	0.2
Стоматит5)		3.0		Часто	0
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышенный уровень билирубина6)		18		Очень часто	3.2
Повышенный уровень ACT		15		Очень часто	3.7
Повышенный уровень АЛТ		14		Очень часто	3.7
Повышенный уровень щелочной фосфатазы**		6.2		Часто	0.2
Лекарственное поражение печени7)		0.7		Нечасто	0.7
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпь8)		18		Очень часто	0.5
Фоточувствительность		9.1		Часто	0.2
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
Миалгия9)		28		Очень часто	0.7
Повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови		10		Очень часто	3.2
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Повышенный уровень креатинина в крови		7.2		Часто	0.7*
Острое поражение почек		1.0		Часто	1.0*
Общие нарушения и реакции в месте введения
Отек10)		30		Очень часто	0.7
Лабораторные и инструментальные данные
Увеличение массы тела		12		Очень часто	0.7

* Включает в себя одно явление 5 степени
** Сообщалось о повышении уровня щелочной фосфатазы в пострегистрационный период и в ходе опорных клинических исследований фазы II и фазы III.
1) включает в себя случаи анемии и снижения гемоглобина
2) включает в себя случаи дисгевзии и гипогевзии
3) включает в себя случаи нечеткости зрения, нарушения зрения, плавающих помутнений стекловидного тела, снижения остроты зрения, астенопии и диплопии
4) включает в себя случаи брадикардии и синусовой брадикардии
5) включает в себя случаи стоматита и язвенного стоматита
6) включает в себя случаи повышения уровня билирубина, гипербилирубинемии и повышения связанного билирубина
7) включает в себя двух пациентов, у которых сообщалось MedDRA лекарственное поражение печени (термин по словарю MedDRA), а также у одного пациента сообщалось о повышении уровня ACT и АЛТ до 4 степени, у которого было зарегистрировано лекарственное поражение печени по результатам биопсии
8) включает в себя случаи сыпи, макулопапулезной сыпи, акнеформного дерматита, эритемы, генерализованной сыпи, папулезной сыпи, зудящей сыпи, макулезной сыпи и эксфолиативной сыпи
9) включает в себя случаи миалгии и мышечно-скелетной боли
10) включает в себя случаи периферического отека, отека, генерализованного отека, отека век, периорбитального отека, отека лица и локализованного отека.
Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций
Профиль безопасности препарата Алеценза в целом оставался постоянным в основном клиническом исследовании фазы III ВO28984 (ALEX) и исследованиях фазы II (NP28761, NP28673).
Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) / пневмонит
У пациентов, получавших лечение препаратом Алеценза, возникало тяжелое ИЗЛ/пневмонит. В клинических исследованиях (NP28761, NP28673, ВO28984) у 1 из 405 пациентов (0,2%), получавших лечение препаратом Алеценза, отмечалось ИЗЛ 3 степени. Данное явление послужило причиной прекращения лечения препаратом Алеценза. В клиническом исследовании III фазы ВO28984 3-4 степень ИЗЛ/пневмонита не наблюдалась у пациентов, получавших лечение препаратом Алеценза, по сравнению с 2,0% пациентов, получавших лечение кризотинибом. В клинических исследованиях случаев смертельного исхода в связи с ИЗЛ зарегистрировано не было. Следует проводить мониторинг пациентов на предмет появления симптомов со стороны легких, указывающих на пневмонит (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).
Гепатотоксичность
В клинических исследованиях (NP28761, NP28673, ВO28984) у двух пациентов с повышением АСТ/АЛТ до 3-4 степени по результатам биопсии печени было подтверждено лекарственное поражение печени. Кроме того, у одного пациента было зарегистрировано лекарственное поражение печени 4 степени. В двух из этих случаев лечение препаратом Алеценза было прекращено. В клинических исследованиях (NP28761, NP28673, ВO28984) сообщалось о таких нежелательных реакциях, как повышение уровня ACT и АЛТ (15% и 14% соответственно) у пациентов, получавших лечение препаратом Алеценза. Большинство этих явлений были 1 и 2 степени интенсивности, а о явлениях со степенью ≥ 3 сообщалось соответственно у 3,7% и 3,7% пациентов. Явления, возникавшие в основном в течение первых 3 месяцев лечения, как правило, были преходящими и исчезали после временного прекращения приема препарата Алеценза (сообщалось соответственно для 1,5% и 3,0% пациентов) или снижении дозы (соответственно 2,2% и 1,2%). У 1,2% и 1,5% пациентов повышение уровня соответственно ACT и АЛТ приводило к прекращению лечения препаратом Алеценза. В клиническом исследовании III фазы ВO28984 повышение уровня АЛТ или ACT до 3 или 4 степени наблюдалось у 5% пациентов, получающих лечение препаратом Алеценза, по сравнению с 15% и 11% пациентов, получающих лечение кризотинибом.
В клинических исследованиях (NP28761, NP28673, ВO28984) сообщалось о повышении билирубина у 18% пациентов, получавших лечение препаратом Алеценза. Большинство этих явлений были 1 и 2 степени; явления 3 степени были зарегистрированы у 3,2% пациентов. Эти явления, возникавшие в основном в течение первых 3 месяцев лечения, обычно были преходящими, и большинство из них исчезало после изменения дозы. У 5,2% пациентов в связи с повышением уровня билирубина дозу изменяли, а у 1,5% пациентов в результате повышения уровня билирубина лечение препаратом Алеценза было прекращено. В клиническом исследовании III фазы ВO28984 повышение уровня билирубина 3 или 4 степени возникало у 3,3% пациентов, получавших лечение препаратом Алеценза, против пациентов, получавших лечение кризотинибом.
В клинических исследованиях сопутствующее повышение уровня АЛТ или ACT в 3 или более раза выше ВГН и общего билирубина в 2 или более раза выше ВГН с нормальным показателем щелочной фосфатазы возникло у одного пациента (0,2%), получавшего препарат Алеценза.
Следует наблюдать за функцией печени пациентов, включая АЛТ, ACT и общий билирубин, в соответствии с указаниями в разделе «Особые указания и меры предосторожности при применении», и при необходимости принимать соответствующие меры, рекомендуемые в разделе «Режим дозирования и способ применения».
Брадикардия
В клинических исследованиях (NP28761, NP28673, В028984) сообщалось о случаях брадикардии (8,9%) 1 и 2 степени у пациентов, принимавших препарат Алеценза. Ни у одного из пациентов не было зарегистрировано явлений ≥ 3 степени тяжести. У 66 из 365 пациентов (18%), принимавших препарат Алеценза, частота сердечных сокращений после приема дозы составляла менее 50 ударов в минуту (уд./мин). В клиническом исследовании III фазы ВO28984 частота сердечных сокращений после приема дозы составляла менее 50 уд./мин у 15% пациентов, получавших лечение препаратом Алеценза, и у 20% пациентов, получавших лечение кризотинибом. Лечение пациентов, у которых развиваются клинические симптомы брадикардии, следует проводить в соответствии с рекомендациями, изложенными в разделах «Режим дозирования и способ применения» и «Особые указания и меры предосторожности при применении». Случаев прекращения лечения препаратом Алеценза вследствие брадикардии зарегистрировано не было.
Тяжелая миалгия и повышение уровня КФК
В клинических исследованиях (NP28761, NP28673, ВO28984) сообщалось о случаях миалгии (28%), в том числе случаи миалгии (22%) и мышечно-скелетной боли (7,4%) у пациентов, получавших лечение препаратом Алеценза. Большинство явлений были 1 или 2 степени, а у трех пациентов (0,7%) была зарегистрирована 3 степень. Изменение дозы препарата Алеценза вследствие перечисленных нежелательных реакций потребовалось только двум пациентам (0,5%); лечение препаратом Алеценза не было прекращено вследствие данных явлений миалгии. В клинических исследованиях (NP28761, NP28673, ВO28984) препарата Алеценза повышение уровня КФК возникло у 43% из 362 пациентов с наличием лабораторных данных. Частота повышения уровня КФК 3 степени составляла 3,7%. В исследованиях (NP28761, NP28673, ВO28984) медиана времени повышения уровня КФК до 3 степени составляла 14 дней. Изменение дозы в связи с повышением уровня КФК потребовалось у 3,2% пациентов; прекращения лечения препаратом Алеценза вследствие повышения уровня КФК не требовалось. В клиническом исследовании ВO28984 не сообщалось о случаях тяжелой миалгии. Повышение уровня КФК до 3 степени было зарегистрировано у 2,6% пациентов, получавших лечение препаратом Алеценза, и у 1,3% пациентов, получавших лечение кризотинибом; в основном клиническом исследовании фазы III ВO28984 (ALEX) медиана времени повышения уровня КФК до 3 степени составляла соответственно 27,5 дней и 369 дней.
Воздействие на желудочно-кишечный тракт
Запор (35%), тошнота (19%), диарея (16%) и рвота (11%) являлись самыми частыми зарегистрированными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Большинство этих явлений были легкой или умеренной степени тяжести; 3 степень тяжести была зарегистрирована у явлений диареи (0,7%), тошноты (0,5%) и рвоты (0,2%). Эти явления не требовали прекращения лечения препаратом Алеценза. Медиана времени до возникновения запора, тошноты, диареи и/или рвоты в клинических исследованиях (NP28761, NP28673, ВO28984) составляла 21 день. Частота возникновения явлений снизилась после первого месяца лечения. В клиническом исследовании фазы III ВO28984 у одного пациента (0,2%) была зарегистрирована тошнота 4 степени в группе приема препарата Алеценза, при этом в группе приема кризотиниба частота возникновения тошноты, рвоты и диареи 3 и 4 степени составляла соответственно 3,3%,3,3%, и 2,0%.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях.

Пациенты с передозировкой должны находиться под тщательным наблюдением и общей поддерживающей терапией. Специальный антидот в случае передозировки препаратом Алеценза отсутствует.

Противоопухолевые средства, ингибитор протеинкиназы; код АТХ: L01XE36.

Фармакодинамические свойства
Механизм действия
Алектиниб является высокоселективным и мощным ингибитором ALK и RET тирозинкиназы. В доклинических исследованиях ингибирование активности тирозинкиназы ALK приводило к блокированию нисходящих сигнальных путей, в том числе STAT 3 и PI3K/AKT, а также индукции гибели опухолевых клеток (апоптоз).
Алектиниб продемонстрировал активность в условиях in vitro и in vivo в отношении мутантных форм фермента ALK, включая мутации, ответственные за резистентность к кризотинибу. Основной метаболит алектиниба (М4) продемонстрировал схожую активность в условиях in vitro.
По данным доклинических исследований, алектиниб не является субстратом Р-гликопротеина или белка резистентности рака молочной железы (BCRP), являющихся эффлюксными транспортерами через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, способных поступать и распределяться в центральной нервной системе.
Клиническая эффективность и безопасность
ALK-положительный немелкоклеточный рак легких
Пациенты, ранее не получавшие лечения
Безопасность и эффективность препарата Алеценза изучалась в глобальном рандомизированном открытом клиническом исследовании фазы III (ВО28984, ALEX) с участием пациентов с ALK- положительным немелкоклеточным раком легких, ранее не получавших лечения. Перед рандомизацией в исследование требовалось проведение централизованного тестирования на определение положительного статуса экспрессии белка ALK. в образцах тканей, взятых у пациентов, методом иммуногистохимического (ИГХ) анализа Ventana anti-ALK (D5F3).
В исследование фазы III всего было включено 303 пациента, 151 из которых были рандомизированы в группу кризотиниба и 152 – в группу Алеценза, где пациенты получали препарат Алеценза перорально в рекомендуемой дозе по 600 мг два раза в сутки.
Стратификационными факторами при рандомизации являлись оценка по шкале ECOG PS (0/1 или 2), раса (азиатская или неазиатская) и наличие метастазов ЦНС на момент включения в исследование (да или нет). Первичной конечной точкой исследования являлось подтверждение большей эффективности препарата Алеценза по сравнению с кризотинибом по результатам выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) по оценке исследователя при помощи Критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1). Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания в группе приема препарата Алеценза: медиана возраста 58 лет (54 года в группе кризотиниба), 55% пациентов были женского пола (58% в группе кризотиниба), 55% пациентов неазиатской расы (54% в группе кризотиниба), 61% некурящие (65% в группе кризотиниба), у 93% пациентов оценка по шкале ECOG PS была от 0 до 1 (93% в группе кризотиниба), 97% пациентов имели IV стадию заболевания (96% в группе кризотиниба), у 90% пациентов была гистологически подтвержденная аденокарцинома (94% в группе кризотиниба), у 40% были метастазы в ЦНС на момент включения в исследование (38% в группе кризотиниба), у 17% ранее получали облучению ЦНС (14% в группе кризотиниба).
По результатам первичного анализа исследование достигло первичной конечной точки со статистически достоверным улучшением по выживаемости без прогрессирования заболевания по оценке исследователя. Данные по эффективности обобщены в таблице 4; на рисунке 1 представлена кривая Каплана-Мейера, демонстрирующая результаты по выживаемости без прогрессирования заболевания по оценке исследователя.
Таблица 4 Обзор результатов по эффективности из исследования ВО28984 (ALEX)

	Кризотиниб N=151		Алеценза N=152
Медиана продолжительности периода наблюдения (месяцы)	17.6 (диапазон 0.3-27.0)		18.6 (диапазон 0.5-29.0)
Первичный показатель эффективности
Выживаемость без прогрессирования заболевания, PFS (иссл.)
Количество пациентов с явлениями, n (%) Медиана (месяцы) [95% ДИ]	102 (68%) 11.1 [9.1; 13.1]		62 (41%) н.м.б.о. [17.7; н.м.б.о.]
Отношение рисков [95% ДИ] Стратифицированное логранговое р-значение	0.47 [0.34; 0.65] р <0. 0001
Вторичные показатели эффективности
Выживаемость без прогрессирования заболевания, PFS (ННК)
Количество пациентов с явлениями, n (%) Медиана (месяцы) [95% ДИ]	92 (61%) 10.4 [7.7; 14.6]		63 (41%) 25.7 [19.9; н.м.б.о.]
Отношение рисков (HR) [95% ДИ] Стратифицированное логранговое р-значение	0.50 [0.36; 0.70] р <0.0001
Время до прогрессирования в ЦНС (ННК)*, **
Количество пациентов с явлениями, n (%)	68 (45%)	18 (12%)
Отношение рисков (HR) в зависимости от причины [95% ДИ] Стратифицированное логранговое р-значение	0.16 [0.10; 0.28] p<0/0001
Совокупная частота случаев прогрессирования в ЦНС за 12 месяцев (ННК) [95% ДИ]	41.4% [33.2; 49.4]	9.4% [5.4; 14.7]
Частота объективного ответа (ORR) (иссл.)*, ***
Количество пациентов, достигших ответа, n (%) [95% ДИ]	114 (75.5%) [67.8; 82.1]	126 (82.9%) [76.0; 88.5]
Общая выживаемость*
Количество пациентов с явлениями, n (%) Медиана (месяцы) [95% ДИ]	40 (27%) н.м.б.о. [н.м.б.о.]	35 (23%) н.м.б.о. [н.м.б.о.]
Отношение рисков (HR) [95% ДИ]	0.76 [0.48; 1.20]
Продолжительность ответа (иссл.)	N=114	N=126
Медиана (месяцы) [95% ДИ]	11.1 [7.9; 13.0]	н.м.б.о. [н.м.б.о.]
Частота объективного ответа (CNS-ORR) у пациентов с измеримыми метастазами в ЦНС на момент включения в исследование	N=22	N=21
Количество пациентов, достигших ответа, n (%) [95% ДИ]	11 (50.0%) [28.2; 71.8]	17 (81.0%) [58.1; 94.6]
Полный ответ (CNS-CR), n (%)	1 (5%)	8 (38%)
Продолжительность ответа (CNS-DOR), медиана (месяцы)	5.5	17.3
[95% ДИ]	[2.1; 17.3]	[14.8; н.м.б.о.]
Частота объективного ответа (CNS-ORR) у пациентов с измеримыми и неизмеримыми метастазами в ЦНС на момент включения в исследование (ННК)	N=58	N=64
Количество пациентов, достигших ответа, n (%) [95% ДИ]	15 (25.9%) [15.3; 39.0]	38 (59.4%) [46.4; 71.5]
Полный ответ (CNS-CR), n (%)	5 (9%)	н.м.б.о.
Продолжительность ответа (CNS-DOR), медиана (месяцы)	3.7	н.м.б.о.
[95% ДИ]	[3.2; 6.8]	[17.3; н.м.б.о.]

* Ключевые вторичные конечные точки в рамках многоуровневого анализа
** Анализ конкурирующих рисков прогрессирования в ЦНС, системного прогрессирования и смерти в качестве конкурирующих явлений
*** 2 пациента в группе кризотиниба и 6 пациентов в группе приема алектиниба достигли полного ответа
ДИ = доверительный интервал; ЦНС = центральная нервная система; CR = полный ответ; DOR = продолжительность ответа; HR = отношение рисков; ННК = независимый наблюдательный комитет; иссл. = исследователь; н.м.б.о. = не может быть оценено; ORR = частота объективного ответа; PFS = выживаемость без прогрессирования
У пациентов, имеющих метастазы в ЦНС на момент включения в исследование (отношение рисков HR = 0,40, 95% ДИ: 0,25-0,64; медиана выживания без прогрессирования заболевания в группе Алеценза = н.м.б.о., 95% ДИ: 9,2-н.м.б.о., медиана выживания без прогрессирования заболевания в группе кризотиниба = 7,4 месяца, 95% ДИ: 6,6-9,6) и не имеющих метастазы в ЦНС на момент включения в исследование (отношение рисков HR = 0,51, 95% ДИ: 0,33-0,80, медиана выживания без прогрессирования заболевания в группе Алеценза = н.м.б.о., 95% ДИ: н.м.б.о.-н.м.б.о., медиана выживания без прогрессирования заболевания в группе кризотиниба = 14,8 месяцев, 95% ДИ: 10,8- 20,3) показатель выживаемости без прогрессирования заболевания был выше, что указывает на более высокую эффективность препарата Алеценза по сравнению с кризотинибом в обеих подгруппах.
Рисунок 1: Кривая Каплана-Мейера для выживаемости без прогрессирования заболевания по оценке исследователя в исследовании ВО28984 (ALEX)

Пациенты, получавшие лечение кризотинибом
Безопасность и эффективность препарата Алеценза у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших кризотиниб, исследовались в двух клинических исследованиях фазы I/II (NP28673 и NP28761).
NP28673
Исследование NP28673 являлось многоцентровым исследованием фазы I/II с одной группой лечения, проводившееся с участием пациентов с прогрессирующим ALK-положительным НМРЛ, у которых заболевание прогрессировало в ходе лечения кризотинибом. Помимо кризотиниба, пациенты могли проходить химиотерапию. Всего 138 пациентов были включены в фазу II исследования, в ходе которой они получали препарат Алеценза внутрь в рекомендуемой дозе 600 мг два раза в сутки.
Первичной конечной точкой являлась оценка эффективности препарата Алеценза на основании частоты объективного ответа (ORR) согласно централизованной оценке независимого наблюдательного комитета при помощи Критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1) у пациентов, ранее проходивших цитотоксическую химиотерапию. При снижении доверительного интервала для оцененной частоты объективного ответа выше предварительно установленного предела 35% достигается статистически достоверный результат.
Демографические характеристики пациентов соответствовали популяции пациентов с ALK- положительным НМРЛ. Общие демографические характеристики в исследовании были следующими: 67% – европеоидная раса, 26% – монголоидная раса, 56% – женщины, медиана возраста – 52 года. Большинство пациентов ранее не курили (70%). На момент включения в исследование статус по шкале ECOG (Восточная объединенная группа онкологов) от 0 до 1 был зарегистрирован у 90,6% пациентов, а 2 – у 9,4% пациентов. На момент включения в исследование 99% пациентов имели IV стадию заболевания, у 61% были метастазы в головной мозг, а у 96% пациентов опухоли были классифицированы как аденокарцинома. Среди пациентов, включенных в исследование, у 20% наблюдалось значительное прогрессирование в ходе терапии кризотинибом, а у 80% заболевание ранее прогрессировало в ходе лечения кризотинибом и не менее одного курса химиотерапии.
NP28671
Исследование NP28671 являлось многоцентровым исследованием фазы I/II с одной группой, проводившимся с участием пациентов с ALK-положительным НМРЛ, у которых заболевание ранее прогрессировало в ходе лечения кризотинибом. Помимо кризотиниба, пациенты могли проходить химиотерапию. Всего 87 пациентов были включены в фазу II исследования, в ходе которой они получали препарат Алеценза внутрь в рекомендуемой дозе 600 мг два раза в сутки.
Первичной конечной точкой являлась оценка эффективности препарата Алеценза на основании частоты объективного ответа (ORR) согласно централизованной оценке независимого наблюдательного комитета при помощи Критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1). При снижении доверительного интервала для оцененной частоты объективного ответа выше предварительно установленного предела 35% достигается статистически достоверный результат.
Демографические характеристики пациентов соответствовали популяции пациентов с ALK-положительным НМРЛ. Общие демографические характеристики в исследовании были следующими: 84% – европеоидная раса, 8% – монголоидная раса, 55% – женщины. Медиана возраста составила 54 года. Большинство пациентов ранее не курили (62%). На момент включения в исследование статус по шкале ECOG (Восточная объединенная группа онкологов) от 0 до 1 был зарегистрирован у 89,7% пациентов, а 2 – у 10,3% пациентов. На момент включения в исследование 99% пациентов имели IV стадию заболевания, у 60% были метастазы в головной мозг, а у 94% пациентов опухоли были классифицированы как аденокарцинома. Среди пациентов, включенных в исследование, у 26% наблюдалось значительное прогрессирование в ходе терапии кризотинибом, а у 74% заболевание ранее прогрессировало в ходе лечения кризотинибом и не менее одного курса химиотерапии.
Основные результаты по эффективности из исследований NP28673 и NP28671 обобщены в таблице 5. Обзор анализа объединенных данных по конечным точкам ЦНС представлен в таблице 6.
Таблица 5 Результаты по эффективности из исследований NP28673 и NP28671

	NP28673 Алеценза 600 мг два раза в сутки	NP28671 Алеценза 600 мг два раза в сутки
Медиана продолжительности периода наблюдения (месяцы)	21 (диапазон 1-30)	17 (диапазон 1-29)
Первичный показатель эффективности
Частота объективного ответа (ORR) в популяции RE	N=122а	N=67b
Количество пациентов, N (%) [95% ДИ]	62 (50.8%) [41.6%, 60.0%]	35 (52.2%) [39.7%, 64.6%]
Частота объективного ответа (ORR) у пациентов, ранее проходивших химиотерапию	N=96
Количество пациентов, N (%) [95% ДИ]	43 (44.8%) [34.6%, 55.3%]
Вторичные показатели эффективности
Продолжительность ответа (DOR) (ННК)	N=62	N=35
Количество пациентов с явлениями, N (%)	36 (58.1%)	20 (57.1%)
Медиана (месяцы)	15.2	14.9
[95% ДИ]	[11.2, 24.9]	[6.9, н.м.б.о.]
Выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) (ННК)	N=138	N=87
Количество пациентов с явлениями, N (%)	98 (71.0%)	58 (66.7%)
Медиана (месяцы)	8.9	8.2
[95% ДИ]	[5.6, 12.8]	[6.3, 12.6]

ДИ = доверительный интервал; DOR = продолжительность ответа; ННК = независимый наблюдательный комитет; н.м.б.о. = не может быть оценено; ORR = частота объективного ответа; PFS = выживаемость без прогрессирования заболевания; RE = с ответом, который может быть оценен
^а У 16 пациентов болезнь на момент включения в исследование была неизмерима согласно ННК, поэтому не была включена популяцию с ответом, который может быть оценен.
^b У 20 пациентов болезнь на момент включения в исследование была неизмерима согласно ННК, поэтому не была включена популяцию с ответом, который может быть оценен.
В исследованиях NP28673 и NP28671 результаты по частоте объективного ответа были однородными по всем подгруппам исходных характеристик пациентов, таких как возраст, пол, раса, статус по шкале ECOG, наличие метастазов в ЦНС и прохождение химиотерапии, особенно если учитывать небольшое число пациентов в некоторых подгруппах.
Таблица 6. Обзор анализа объединенных данных по конечным точкам ЦНС из исследований NP28673 и NP28671

Показатели ЦНС (NP28673 и NP28671)	Алеценза 600 мг два раза в сутки
Пациенты с измеримыми поражениями ЦНС на момент включения в исследование	N=50
Частота объективного ответа для ЦНС (CNS ORR) (ННК)
Количество пациентов, достигших ответа (%)	32 (64.0%)
[95% ДИ]	[49.2%, 77.1%]
Полный ответ	11 (22.0%)
Частичный ответ	21 (42.0%)
Продолжительность ответа для ЦНС (CNS DOR) (ННК)	N=32
Количество пациентов с явлениями (%)	18(56.3%)
Медиана (месяцы)	11.1
[95% ДИ]	[7.6, н.м.б.о.]

ДИ = доверительный интервал; DOR = продолжительность ответа; ННК = независимый наблюдательный комитет; ORR - частота объективного ответа; NE = не может быть оценено
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства по предоставлению результатов исследований препарата Алеценза по всем подгруппам детской популяции пациентов с карциномой легких (мелкоклеточным и немелкоклеточным раком легких) (сведения о применении у детей см. в разделе «Режим дозирования и способ применения»).
Фармакокинетические свойства
Была дана характеристика фармакокинетических показателей алектиниба и его основного метаболита (М4) у пациентов с ALK-положительным НМРЛ и у здоровых участников. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, среднее геометрическое значение (коэффициент вариации, %) равновесных С_max, С_min и AUC_0-12ч алектиниба составляло соответственно приблизительно 665 нг/мл (44,3%), 572 нг/мл (47,8%) и 7430 нг*ч/мл (45,7%). среднее геометрическое значение (коэффициент вариации, %) равновесных  С_max, С_min и AUC_0-12ч метаболита М4 составляло соответственно приблизительно 246 нг/мл (45,4%), 222 нг/мл (46,6%) и 2810 нг*ч/мл (45,9%).
Абсорбция
После приема внутрь в дозе 600 мг два раза в сутки после еды у пациентов с ALK-положительным НМРЛ алектиниб всасывался с достижением Т_max через приблизительно 4-6 часов.
Равновесная концентрация алектиниба достигалась через 7 дней при непрерывном приеме в дозе 600 мг два раза в сутки. Коэффициент накопления при приеме в дозе 600 мг два раза в сутки составлял приблизительно 6. Популяционный фармакокинетический анализ подтверждает пропорциональность доз для всего диапазона доз от 300 до 900 мг при приеме после еды.
Абсолютная биодоступность алектиниба в капсулах у здоровых участников составляла 36,9% (90% ДИ: 33,9%, 40,3%) при приеме после еды.
После однократного приема внутрь в дозе 600 мг вместе с жирной высококалорийной пищей экспозиция алектиниба и метаболита М4 повышалась приблизительно в 3 по сравнению с приемом натощак (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).
Распределение
Алектиниб и его основной метаболит М4 активно связываются с белками плазмы человека (>99%) независимо от концентрации действующего вещества. Среднее соотношение концентраций алектиниба и М4 в крови и плазме in vitro соответственно составило 2,64 и 2,50 при приеме в клинически значимых дозах.
Среднее геометрическое значение объема распределения в равновесном состоянии (V_ss) алектиниб после внутривенного введения составило 475 л, что свидетельствует о масштабном распределении в ткани.
По данным in vitro, алектиниб не является субстратом Р-гликопротеина. Алектиниб и метаболит М4 не являются субстратами белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и полипептида транспортера органических анионов (ОАТР) 1В1/ВЗ.
Биотрансформация
Исследования метаболизма, проведенные в условиях in vitro, продемонстрировали, что CYP3A4 является основным ферментом, опосредующий метаболизм алектиниба и его основного метаболита М4. По оценкам, 40-50% метаболизма алектиниба приходится на долю данного фермента. По результатам исследования баланса масс у человека было продемонстрировано, что алектиниб и М4 являются основными компонентами, циркулирующими в плазме, и составляют 76% от всей радиоактивной метки в плазме. Среднее геометрическое значение соотношения метаболит/материнское соединение в равновесном состоянии составляет 0,399.
В условиях in vitro и в плазме крови здоровых участников был обнаружен второстепенный метаболит М1b. Вероятно, образование метаболита М1b катализируется комбинацией изоферментов CYP (включая другие изоферменты, помимо CYP3A) и ферментами альдегиддегидрогеназы (ALDH).
Исследования in vitro указывают на то, что ни алектиниб, ни его основной метаболит (М4) не ингибируют CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 при клинически значимых концентрациях. Алектиниб не ингибирует ОАТР1В1/ОАТР1ВЗ, ОАТ1, ОАТЗ и ОСТ2 при клинически значимых концентрациях in vitro.
Элиминация
После однократного приема внутрь алектиниба, меченого ¹⁴С, у здоровых участников основная часть меченого ¹⁴С выводилась с калом (средний коэффициент извлечения 97,8%) с минимальной долей, выведенной с мочой (средний коэффициент извлечения 0,46%). С калом 84% и 5,8% дозы выводилось соответственно в виде неизмененного алектиниба или метаболита М4.
По результатам популяционного фармакокинетического анализа, кажущийся клиренс алектиниба (CL/F) составил 81,9 л/ч. Среднее геометрическое отдельных значений полувыведения алектиниба составило 32,5 ч. Соответствующие значения для метаболита М4 составили соответственно 217 л/ч и 30,7 ч.
Фармакокинетические характеристики у отдельных категорий пациентов
Почечная недостаточность
Незначительное количество алектиниба и активного метаболита М4 выводятся в неизмененном виде с мочой (<0,2% от дозы). По результатам популяционного фармакокинетического анализа, экспозиция алектиниба и метаболита М4 была схожей у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности и нормальной функцией почек. Фармакокинетические свойства алектиниба не изучались у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Печеночная недостаточность
Элиминация алектиниба происходит главным образом через печень, в связи с чем печеночная недостаточность может повысить концентрацию алектиниба и/или его основного метаболита в плазме. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, экспозиция алектиниба и М4 были схожими у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и нормальной функцией печени.
Фармакокинетические свойства алектиниба не изучались у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Влияние возраста, массы тела, расы и пола
Возраст, масса тела, раса и пол не оказывали клинически значимого влияния на системное воздействие алектиниба и метаболита М4. В клинические исследования были включены пациенты с массой тела в диапазоне от 36,9 до 123 кг. Данные о пациентах с крайне высокой массой тела (более 130 кг) отсутствуют (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).
Данные доклинической безопасности
Канцерогенность
Исследований канцерогенности по установлению канцерогенного потенциала препарата Алеценза не проводилось.
Мутагенность
Алектиниб не проявлял мутагенной активности in vitro в ходе испытания на обратные мутации у бактерий (тест Эймса), однако, он вызывал незначительное увеличение численных аберраций в цитогенетическом анализе in vitro, проводившемся на клетках легких китайских хомячков с метаболической активацией, а также в микроядрах спинного мозга крыс в микроядерном тесте. Механизм индукции микроядер представлял собой патологическую сегрегацию хромосом (анеугенность), но не кластогенное действие на хромосомы.
Снижение репродуктивной функции
Исследований по оценке эффекта препарата Алеценза на репродуктивную функцию на животных не проводились. В общих токсикологических исследованиях нежелательных эффектов на репродуктивные органы самцов и самок и не наблюдалось. Данные исследования проводились на крысах и обезьянах при экспозиции, соответственно в 2,6 и 0,5 или более раз превышающих экспозицию у человека, измерявшуюся в AUC, при применении в рекомендуемой дозе 600 мг два раза в сутки.
Тератогенность
Алектиниб вызывал токсическое воздействие на эмбрион и плод у беременных самок крыс и кроликов. У беременных крыс алектиниб вызывал потерю плода (выкидыш) при экспозиции, в 4,5 раз превышающей экспозицию у человека (на основании AUC), а также небольшой размер плода с задержкой формирования костей и незначительными патологиями органов при экспозиции, в 2,7 раз превышающей экспозицию у человека (на основании AUC). У беременных самок кроликов алектиниб вызывал потерю эмбриона или плода, небольшой размер плода и повышал частоту скелетных изменений при экспозиции, в 2,9 раз превышающей экспозицию у человека (на основании AUC) при приеме в рекомендуемой дозе.
Прочее
Алектиниб поглощает УФ-свет в диапазоне от 200 до 400 нм и демонстрировал наличие фототоксического потенциала в анализе фотобезопасности, проводившемся in vitro на культивированных фибробластах мыши после УФА-облучения.
В исследовании токсичности повторных доз целевыми органами, как у крыс, так и у обезьян при клинически значимой экспозиции были, среди прочего, эритроидная система, желудочно-кишечный тракт и гепатобилиарная система.
Патологическая морфология эритроцитов наблюдалась при экспозиции, в 10-60% превышающей экспозицию у человека (на основании AUC) при применении в рекомендуемых дозах. При экспозиции, в 20-120% превышающей экспозицию у человека (на основании AUC) при применении в рекомендуемых дозах, у обоих видов наблюдалось расширение пролиферативной зоны в слизистой ЖКТ. У крыс и/или обезьян при экспозиции, в 20-30% превышающей экспозицию у человека (на основании AUC) при применении в рекомендуемых дозах, повышался уровень печеночной щелочной фосфатазы (ЩФ) и прямого билирубина, а также наблюдалась вакуолизация/дегенерация/некроз эпителия желчных протоков и увеличение/очаговый некроз гепатоцитов.
У обезьян при клинически значимой экспозиции наблюдался слабый гипотензивный эффект.

Перечень вспомогательных веществ
Содержание капсулы
Лактоза моногидрат
Гидроксипропилцеллюлоза
Натрия лаурилсульфат
Магния стеарат
Карбоксиметилцеллюлоза кальция
Оболочка капсулы
Гипромеллоза
Каррагинан
Калия хлорид
Титана диоксид (Е171)
Кукурузный крахмал
Карнаубский воск
Чернила для печати
Железа оксид красный (Е172)
Железа оксид желтый (Е172)
Алюминиевый лак на основе индигокармина (Е132)
Карнаубский воск
Белый шеллак
Глицерил моноолеат
Совместимость
Неприменимо.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 8 капсул в контурную ячейковую упаковку (блистер) из композиционного материала (полиамид/алюминий/ поливинилхлорид) и фольги алюминиевой композиционной (алюминий/сополимер винил-хлорида/ винилацетата полибутилметакрилат).
7 контурных ячейковых упаковок (блистеров) вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку (промежуточная упаковка), на которую с целью контроля первого вскрытия наклеивают голограммы.
4 промежуточных упаковки помещают в картонную пачку (потребительская упаковка) с контролем первого вскрытия (в виде перфорации).
Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата или работы с ним
Неиспользованное лекарственное средство или отходы утилизируют в соответствии с местными требованиями.

Владелец регистрационного удостоверения
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland
Производитель
Экселла ГмбХ и Ко. КГ, Германия
Excella GmbH & Со. KG, Nurnberger Strasse 12, 90537 Feucht, Germany
В случае поставок и реализации на территории Республики Беларусь претензии потребителей направлять на адрес ИООО «Рош Продактс Лимитед»:
220073, г. Минск, 1-й Загородный пер., 20, 8-й этаж, кабинет 20.
Тел. (017) 256 23 08; факс (017) 256 23 06.
Email: belarus.safety@roche.com