Актилизе : инструкция по применению

Лиофилизат: белая или бледно-желтая масса.

Растворитель: бесцветная прозрачная жидкость.

Активный ингредиент:1 флакон1 мл раствора после разведения

алтеплаза50,0 мг1,0 мг

1 флакон с порошком содержит: 50 мг алтеплазы (что соответствует 29 000 000 МЕ).

Алтеплаза синтезируется ДНК-рекомбинантным методом с использованием овариальных клеток китайского хомячка. Специфическая активность стандарта алтеплазы от компании производителя составляет 580 000 МЕ/мг, что было подтверждено сравнением со вторым международным стандартом ВОЗ для t-PA. Согласно спецификации, специфическая активность алтеплазы составляет от 522 000 до 696 000 МЕ/мг.

Вспомогательные вещества: L-аргинин, фосфорная кислота, полисорбат 80.

Растворитель: стерильная вода для инъекций.

Тромболитики.

Код ATX: B01AD02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Активным ингредиентом Актилизе является алтеплаза, рекомбинантный человеческий тканевый активатор плазминогена, гликопротеин, который непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин. После внутривенного введения алтеплаза остается относительно неактивной в кровеносной системе. Она активируется, связываясь с фибрином, что вызывает превращение плазминогена в плазмин и ведет к растворению сгустка фибрина.

Фармакодинамические эффекты

В связи со своей относительной специфичностью к фибрину алтеплаза в дозе 100 мг приводит к умеренному снижению уровня фибриногена в крови до 60 % через 4 часа, который обычно восстанавливается до 80 % через 24 часа. Уровни плазминогена и альфа-2-антиплазмина снижаются до 20 % и 35 % соответственно через 4 часа, а затем снова увеличиваются до более чем 80 % через 24 часа. Значительное и продолжительное снижение уровня фибриногена в кровеносной системе наблюдалось только у нескольких пациентов.

Клиническая эффективность и безопасность

В исследовании (GUSTO), включавшем более 40 000 пациентов с острым инфарктом миокарда, введение 100 мг алтеплазы в течение 90 минут с сопутствующей внутривенной инфузией гепарина приводило к снижению уровня смертности через 30 дней (6,3 %) по сравнению с введением стрептокиназы (1,5 млн единиц в течение 60 минут) и гепарина подкожно или внутривенно (7,3 %). У пациентов, для лечения которых применялось Актилизе, после тромболизиса отмечался более высокий уровень проходимости сосудов при введении препарата в течение 60 и 90 минут, чем у пациентов, подвергавшихся лечению стрептокиназой. При введении препаратов в течение 180 минут и более различий в уровне проходимости сосудов не отмечалось.

30-дневный уровень смертности был ниже в группе, получавшей тромболитическую терапию, по сравнению с пациентами, не получавшими тромболитики.

Высвобождение альфа-гидроксибутиратдегидрогеназы снижается. Общая функция желудочков, а также регионарное движение стенки нарушаются меньше по сравнению с пациентами, которым не вводились тромболитики.

Острый инфаркт миокарда

В плацебо-контролируемом исследовании (LATE), в котором 100 мг алтеплазы вводилось в течение 3 часов в период 6–12 часов после появления симптомов, наблюдалось уменьшение смертности в течение 30 дней по сравнению с плацебо. В случаях с явными симптомами инфаркта миокарда лечение, начатое в течение до 24 часов после появления симптомов, может быть эффективным.

Острая массивная эмболия легочной артерии

У пациентов с острой массивной эмболией легочной артерии с гемодинамической нестабильностью тромболитическая терапия Актилизе приводит к быстрому уменьшению размера тромба и снижению давления в легочной артерии. Данных о смертности нет.

Острый инфаркт мозга

В двух исследованиях в США (NINDS A/B) у существенно большего количества пациентов наблюдался благоприятный исход при применении алтеплазы по сравнению с плацебо (отсутствие или минимальная недееспособность). Данные результаты были подтверждены в исследовании ECASS III (см. абзац ниже), после того как два европейских исследования и дополнительное исследование в США не продемонстрировали соответствующие результаты в условиях, существенно отличающихся от действующей в ЕС инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Плацебо-контролируемое двойное слепое исследование ECASS III проводилось в Европе с участием пациентов с острым инфарктом мозга в рамках 3–4,5-часового терапевтического окна. Применение лекарственного средства в исследовании ECASS III соответствовало европейской краткой характеристике Актилизе по показанию для инфаркта мозга, за исключением верхнего диапазона терапевтического окна, т. е. 4,5 часа. Первичная конечная точка – недееспособность через 90 дней с делением на благоприятный (модифицированная шкала Рэнкина (mRS 0–1)) или неблагоприятный (mRS 2–6) исход. Всего был рандомизирован 821 пациент (418 алтеплаза / 403 плацебо). В группе алтеплазы у большей части пациентов наблюдались благоприятные результаты (52,4 %) по сравнению с плацебо (внутричерепные кровоизлияния – 27,0 % по сравнению с 17,6 %; p = 0,0012; тяжелые внутричерепные кровоизлияния согласно определению ECASS III – 2,4 % по сравнению с 0,2 %; p = 0,008). Уровень смертности был низким и существенно не различался между группами алтеплазы (7,7 %) и плацебо (8,4 %; p = 0,681). Результаты подгруппы в исследовании ECASS III подтверждают, что более длительное время до начала лечения увеличивает риск смерти и симптомных внутричерепных кровоизлияний. Результаты исследования ECASS III свидетельствуют о положительной чистой клинической пользе применения Актилизе рамках 3–4,5-часового терапевтического окна, в то же время суммарный анализ данных демонстрирует, что при введении после 4,5 часа чистая клиническая польза применения алтеплазы больше не является положительной.

Безопасность и эффективность терапии Актилизе при введении препарата в течение 4,5 часа с момента появления симптомов острого инфаркта мозга до начала терапии оценивались согласно данным продолжающегося регистра острого инфаркта мозга (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). В данном исследовании результаты по безопасности 21 566 пациентов, которым препарат вводился в течение 0–3 часов, сравнивались с результатами 2376 пациентов, для которых терапевтическое окно составляло 3–4,5 часа после начала острого инфаркта мозга. Количество случаев симптомных внутричерепных кровоизлияний (согласно определению SITS-MOST) было выше у пациентов, которым препарат вводился в течение 3–4,5 часа (2,2 %), по сравнению с пациентами, лечение которых было начато в первые 3 часа (1,7 %). Уровень смертности через 3 месяца был сопоставим при введении препарата в течение терапевтического окна 3–45 часа (12,0 %) и при введении в течение терапевтического окна 0–3 часа (12,3 %) при нескорректированном отношении шансов 0,97 (95 % доверительный интервал: 0,84–1,13; p = 0,70), а при скорректированном – 1,26 (95 % доверительный интервал: 1,07–1,49; p = 0,005). Данные наблюдений SITS подтверждают вывод клинических исследований о том, что время введения препарата с момента появления симптомов острого инфаркта мозга до начала терапии является важным, прогнозирующим результат терапии алтеплазой, фактором.

Пожилые пациенты (старше 80 лет)

Для оценки соотношения польза/риск алтеплазы у пациентов старше 80 лет были использованы индивидуальные скорректированные данные метаанализа 6756 пациентов, включающие пациентов старше 80 лет из 9 рандомизированных исследований, сравнивающих алтеплазу с плацебо или с открытым контролем. Вероятность благоприятного исхода инфаркта мозга (mRS 0–1 на 90/180 день) увеличилась и ассоциировалась с большей пользой при более раннем лечении для всех возрастных групп (р-значение для взаимодействия 0,0203) и не зависела от возраста.

Эффект лечения алтеплазой была схож у пациентов в возрасте до 80 лет (средняя задержка начала лечения 4,1 часа: у 990/2512 (39 %) пациентов, получавших алтеплазу, в сравнении с 853/2515 (34 %) пациентами в контрольной группе результат лечения инфаркта мозга был благоприятным на 90/180 день; отношение шансов 1,25, 95 % доверительный интервал: 1,10–1,42) как и для пациентов старше 80 лет (средняя задержка начала лечения 3,7 часа: у 155/879 (18 %) пациентов, получавших алтеплазу, в сравнении со 112/850 (13 %) пациентами в контрольной группе результат лечения инфаркта мозга был благоприятным; отношение шансов 1,56, 95 % доверительный интервал: 1,17–2,08).

У пациентов старше 80 лет, получавших алтеплазу через 3 часа или ранее, результат лечения инфаркта мозга был благоприятным у 55/302 (18,2 %) пациентов, в сравнении с 30/264 (11,4 %) пациентами в контрольной группе (отношение шансов 1,86, 95 % доверительный интервал 1,11–3,13); а у пациентов, получавших алтеплазу через 3 и 4,5 часа, результат лечения инфаркта мозга был благоприятным у 58/342 (17,0 %) пациентов, по сравнению с 50/364 (13,7 %) пациентами в контрольной группе (отношение шансов 1,36, 95 % доверительный интервал 0,87–2,14).

Паренхиматозное кровотечение типа 2 в течение 7 дней наблюдалось у 231 (6,8 %) из 3391 пациента, которым вводилась алтеплаза, в сравнении с 44 (1,3 %) из 3365 пациентами в контрольной группе (отношение шансов 5,55, 95 % доверительный интервал 4,01–7,70).

Паренхиматозное кровотечение типа 2 с летальным исходом в течение 7 дней наблюдалось у 91 (2,7 %) пациента, которым вводилась алтеплаза, в сравнении с 13 (0,4 %) пациентами в контрольной группе (отношение шансов 7,14, 95 % доверительный интервал 3,98–12,79).

У пациентов старше 80 лет, получавших алтеплазу, внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом в течение 7 дней было зарегистрировано у 32/879 (3,6 %) пациентов, в сравнении с 4/850 (0,5 %) пациентами в контрольной группе (отношение шансов 7,95, 95 % доверительный интервал 2,79–22,60).

В SITS-ISTR реестр включено 8658 пациентов старше 80 лет, лечение у которых было начато ранее 4,5 часа после начала инфаркта мозга. Данные 2157 пациентов, лечение которых было начато позднее чем через 3–4,5 часа после начала инфаркта мозга, сравнивались с данными 6501 пациента, лечение которых было начато ранее 3 часов. Трехмесячная функциональная независимость (оценка по шкале mRS 0–2) составила 36, в сравнении с 37 % (скорректированное отношение шансов 0,79, 95 % доверительный интервал 0,68–0,92), смертность составила 29,0 %, в сравнении с 29,6 % (скорректированное отношение шансов 1,10, 95 % доверительный интервал 0,95–1,28), а тяжелые внутричерепные кровоизлияния (в соответствии с определением SITS-MOST) были у 2,7 %, в сравнении с 1,6 % (скорректированное отношение шансов 1,62, 95 % доверительный интервал 1,12–2,34).

Дети и подростки

В исследовании SITS-ISTR (Safe Implementation of International Stroke Thrombolysis Register, независимый Международный реестр) были получены экспериментальные не рандомизированные данные без сравнения о пациентах с инфарктом мозга в возрасте 16–17 лет с подтвержденным лечением алтеплазой. С 2003 г. до конца 2017 г. в реестр SITS были внесены данные о 25 пациентах детского возраста 16–17 лет, с подтвержденным использованием алтеплазы. В данной возрастной группе использовалась средняя доза алтеплазы, составляющая 0,9 мг/кг (диапазон: 0,83–0,99 мг/кг). У 23 из 25 пациентов лечение было начато в течение 4,5 часа после начала появления симптомов инфаркта мозга (у 19 пациентов в течение 3 ч; у 4 – 3–4,5 ч; у 1 – 5–5,5 ч; у 1 – время не сообщается). Диапазон массы тела составлял: 56–90 кг. На момент включение в исследование у большинства пациентов инфаркт мозга был средней тяжести или от среднего до тяжелого со средним значением по шкале тяжести инсульта Национального института здравоохранения США (NIHSS) – 9,0 (диапазон 1–30).

У 21 из 25 пациентов была получена оценка по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) за 90 дней. На 90 день у 14 из 21 пациента оценка по шкале mRS составляла 0–1 (отсутствовали симптомы или значимая нетрудоспособность), у 5 пациентов mRS = 2 (незначительная нетрудоспособность). Это значит, что у 19 из 21 пациента (более 90 %) исход был благоприятный на 90 день в соответствии mRS. У оставшихся 2 пациентов сообщалось либо о стойкой нетрудоспособности средней тяжести (mRS = 4, n = 1), либо смерти (mRS = 6) в течение 7 дней (n =1).

У четырех пациентов оценка mRS за 90 день отсутствовала. Согласно последней полученной информации у 2 из 4 пациентов оценка по mRS = 2 на 7 день, а у 2 из 4 пациентов сообщалось о явном общем улучшении на 7 день.

Данные по безопасности о нежелательных явлениях кровоизлияния и отек также были внесены в реестр. У 25 пациентов возрастной категории 16–17 лет не наблюдалось симптомов внутричерепного кровоизлияния (тяжелые внутричерепные кровоизлияния, внутричерепные кровоизлияния (sICH, ICH) тип кровотечения PH2). В 5 случаях развивался отек мозга после лечения алтеплазой. У 4 из 5 пациентов с отеком мозга сообщалась либо оценка mRS = 0–2 на 90 день, либо общее улучшение на 7 день после лечения. У одного пациента оценка mRS составляла 4 (стойкая нетрудоспособность средней тяжести) на 90 день. Во всех случаях отсутствовали летальные исходы.

В общей сложности в SITS реестр поступили сообщения о 25 пациентах в возрасте от 16 до 17 лет с острым инфарктом мозга, которые получали лечение атеплазой в соответствии с рекомендациями для взрослых пациентов. Несмотря на то, что небольшой объем выборки препятствует статистическому анализу, общие результаты показывают положительную тенденцию при использовании взрослой дозы у данных пациентов. Полученные данные не подтверждают повышенный риск симптомного внутричерепного кровоизлияния или отека в сравнении с взрослыми пациентами.

Фармакокинетика

Алтеплаза быстро выводится из кровотока и метаболизируется главным образом в печени (плазменный клиренс составляет 550–680 мл/мин.). Соответствующий период полувыведения из плазмы (t1/2α) составляет 4–5 минут. Это означает, что через 20 минут в плазме остается менее 10 % от исходного количества. Для оставшегося количества второй период полувыведения составляет около 40 минут.

Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда

90-минутный (ускоренный) режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»): для пациентов, у которых лечение может быть начато в течение 6 часов после развития симптомов;

3-часовой режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»): для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 часами после развития симптомов в случае подтверждения диагноза.

Доказано, что при остром инфаркте миокарда Актилизе снижает смертность в первые 30 дней после начала инфаркта.

Тромболитическая терапия острой массивной эмболии легочной артерии с нестабильной гемодинамикой

Данный диагноз должен быть, по возможности, подтвержден объективно, например, ангиографией легочной артерии, или неинвазивными методами, например, томографией легких.

Данных о положительном воздействии на смертность и отдаленные результаты лечения легочной эмболии нет.

Тромболитическая терапия острого инфаркта мозга

Лечение должно быть начато как можно раньше в течение 4,5 часа после развития симптомов инфаркта мозга и исключения внутримозгового кровоизлияния с помощью соответствующих методов визуализации (например, компьютерной томографии головного мозга или другого метода диагностической визуализации, позволяющего обнаружить кровотечение). Эффективность лечения напрямую зависит от времени: чем раньше начато лечение, тем вероятнее его хороший результат.

Актилизе следует применять как можно быстрее после появления симптомов. Применяются следующие дозировки.

Острый инфаркт миокарда

а) 90-минутный (ускоренный) режим дозирования для пациентов с инфарктом миокарда, у которых лечение может быть начато в течение 6 часов после начала симптомов:

У пациентов с массой тела менее 65 кг дозу следует корректировать исходя из их массы тела согласно таблице ниже:

б) 3-часовой режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 часами после развития симптомов:

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1,5 мг/кг.

Максимальная доза алтеплазы составляет 100 мг.

Вспомогательная терапия

Пациентам с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST рекомендуется вспомогательная антитромботическая терапия согласно действующим международным стандартам.

Острая массивная эмболия легочной артерии

Суммарная доза алтеплазы, составляющая 100 мг, должна быть введена в течение 2 часов. Наибольший опыт применения получен при использовании следующего режима дозирования:

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1,5 мг/кг.

Вспомогательная терапия

После применения Актилизе в том случае, когда значения АЧТВ менее чем в два раза превышают верхнюю границу нормы, должно быть начато (или продолжено) применение гепарина. Инфузия должна быть скорректирована для поддержания АЧТВ между 50–70 секундами (значения должны превышать исходный уровень в 1,5–2,5 раза).

Острый инфаркт мозга

Лечение и последующее наблюдение должен проводить врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Рекомендуемая доза 0,9 мг/кг массы тела (максимально 90 мг) вводится инфузионно внутривенно в течение 60 минут после первоначального внутривенного струйного введения дозы препарата, составляющей 10 % от величины суммарной дозы.

Вспомогательная терапия

Безопасность и эффективность указанного режима, применяемого в сочетании с гепарином и ацетилсалициловой кислотой, в первые 24 часа после начала симптомов острого инфаркта мозга, изучены недостаточно. В связи с этим в первые 24 часа после начала терапии Актилизе применения ацетилсалициловой кислоты или внутривенного введения гепарина следует избегать. Если применение гепарина требуется по другим показаниям (например, для профилактики тромбоза глубоких вен), его доза не должна превышать 10 000 МЕ в день, при этом препарат вводится подкожно.

Дети и подростки

Опыт применения Актилизе у детей и подростков ограничен. Актилизе противопоказано для лечения острого инфаркта мозга у детей и подростков до 16 лет (см. раздел «Противопоказания»). Доза для подростков 16–17 лет такая же, как и для взрослых пациентов (см. рекомендации по использованию методов предварительной оценки в разделе «Меры предосторожности»).

Способ применения

Раствор после разведения следует вводить внутривенно.

Для получения раствора с концентрацией алтеплазы 1 мг/мл весь объем растворителя с помощью шприца переносят во флакон, содержащий Актилизе.

Для получения раствора с концентрацией алтеплазы 2 мг/мл следует использовать только половину растворителя.

В асептических условиях содержимое флакона с Актилизе растворяется водой для инъекций согласно таблице ниже, чтобы конечная концентрация составляла 1 мг алтеплазы/мл или 2 мг алтеплазы/мл:

Лиофилизат разводят непосредственно перед применением.

При разведении лиофилизата растворителем смесь следует медленно перемешивать до полного растворения. Интенсивное перемешивание может привести к образованию пены. Если появились пузырьки, раствору дают постоять несколько минут до их исчезновения.

Раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до бледно-желтого цвета. Раствор не должен содержать частицы. До введения раствор следует проверить визуально на соответствие цвета и наличие частиц.

Раствор с концентрацией 1 мг/мл можно разбавлять далее стерильным 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида до минимальной концентрации 0,2 мг/мл. Дальнейшее разведение 1 мг/мл раствора стерильной водой для инъекций или применение растворов для инфузий на основе углеводов, например, декстрозы, не рекомендуется, в связи с увеличением мутности раствора. Актилизе не следует смешивать с другими лекарственными средствами (даже с гепарином) в одном флаконе или в общей системе для внутривенного введения.

Раствор после разведения предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор должен быть утилизирован в соответствии с локальными требованиями.

Самой частой нежелательной реакцией, связанной с применением Актилизе, является кровотечение в различных формах, приводящее к снижению показателей гематокрита и/или гемоглобина.

Нижеприведенные нежелательные реакции классифицированы по системно-органным классам и частоте возникновения. Группирование по частоте произведено согласно следующим категориям: очень часто (≤ 1/10), часто (от ≤ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≤ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≤ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

За исключением внутримозговых/внутричерепных кровотечений как нежелательной реакции при инфаркте мозга и реперфузионных аритмий при инфаркте миокарда, не существует медицинских причин предполагать, что качественный и количественный профиль нежелательных реакций Актилизе при эмболии легочной артерии и остром инфаркте мозга отличается от профиля нежелательных реакций при инфаркте миокарда.

Кровотечение

Очень часто:внутримозговое кровоизлияние представляет основную нежелательную реакцию при лечении острого инфаркта мозга (до 15 % пациентов без увеличения общей смертности и без увеличения общей смертности и стойкой нетрудоспособности, т. е. по модифицированной шкале Рэнкин 5 и 6);

кровотечение из поврежденного кровеносного сосуда (например, гематома).

Часто:внутримозговое кровоизлияние (например, кровоизлияние в мозг, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние) при лечении острого инфаркта миокарда и острой эмболии легочной артерии;

кровотечение из глотки;

желудочно-кишечное кровотечение (например, желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из прямой кишки, кровавая рвота, кровавый стул, кровотечение из ротовой полости, кровотечение из десен);

экхимозы;

урогенитальное кровотечение (например, гематурия, кровотечения из мочевыводящих путей);

кровотечение из места инъекции (кровотечение из места пункции, гематома в месте постановки катетера, кровотечение в месте постановки катетера).

Нечасто:легочное кровотечение (например, кровохаркание, гемоторакс, кровоизлияние в дыхательных путях);

носовое кровотечение;

кровотечение из уха.

Редко:кровоизлияние в глазное яблоко;

гемоперикард;

забрюшинное кровотечение (например, забрюшинная гематома).

Неизвестно:***кровотечение из паренхиматозных органов (например, кровоизлияние в печени).

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко:реакции гиперчувствительности (например, сыпь, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия, шок)*.

Очень редко:тяжелая анафилактическая реакция.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень редко:нарушения со стороны нервной системы (например, эпилептический припадок, судороги, афазия, нарушение речи, делирий, острый мозговой синдром, ажитация, спутанность сознания, депрессия, психоз) часто связаны с сопутствующими ишемическими или геморрагическими цереброваскулярными нарушениями.

Нарушения со стороны сердца**

Очень часто:рецидивирующая ишемия/стенокардия, гипотензия и сердечная недостаточность / отек легких.

Часто:кардиогенный шок, остановка сердца и повторный инфаркт.

Нечасто:реперфузионные аритмии (например, аритмия, экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада от I степени до полной блокады, фибрилляция/трепетание предсердий, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, желудочковая тахикардия/фибрилляция, электромеханическая диссоциация);

митральная регургитация, легочная эмболия, другая системная эмболия / церебральная эмболия, дефект межжелудочковой перегородки.

Нарушения со стороны сосудов

Редко:эмболия, которая может привести к соответствующим последствиям в затронутых органах.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко:тошнота.

Неизвестно:*** рвота.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Нечасто:снижение артериального давления.

Неизвестно:***повышение температуры тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Неизвестно:***жировая эмболия (эмболизация кристаллами холестерина), которая может привести к соответствующим последствиям со стороны затронутых органов.

Хирургические и терапевтические манипуляции

Неизвестно:***необходимость в переливании крови.

* См. разделы «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

** Нарушения со стороны сердца

Как и в случае применения других тромболитических средств, нарушения, описанные выше в соответствующем разделе, были представлены как осложнения инфаркта миокарда и/или тромболитической терапии. Эти нарушения со стороны сердца могут быть опасными для жизни и могут привести к смерти.

*** Расчет частоты

Указанные нежелательные реакции наблюдались в пострегистрационный период применения. С 95 % вероятностью категория частоты является не чаще, чем «редко», но может быть и ниже. Точная оценка частоты не представляется возможной, поскольку нежелательная реакция на лекарственный препарат не зарегистрирована в базе данных клинических испытаний с участием 8299 пациентов.

У пациентов, перенесших инсульт (включая внутричерепное кровоизлияние) и другие эпизоды серьезных кровотечений, сообщается о смерти и стойкой нетрудоспособности.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важно. Это позволяет продолжать контролировать соотношение польза/риск применения лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений.

Общим противопоказанием для применения Актилизе при всех показаниях является повышенная чувствительность к активному ингредиенту алтеплазе, гентамицину (содержится в остаточном количестве, используется при производстве) и вспомогательным веществам, указанным в разделе «Состав».

Лекарственное средство Актилизе противопоказано в случае высокого риска кровотечения, включая:

значительное кровотечение в настоящее время или в течение предыдущих 6 месяцев;

установленный геморрагический диатез;

пациентов, получающих эффективное лечение пероральными антикоагулянтами, например варфарином (см. раздел «Меры предосторожности»);

выраженное или недавнее тяжелое или опасное кровотечение;

внутричерепное кровоизлияние, подозреваемое или в анамнезе;

подозреваемое субарахноидальное кровотечение или состояние после субарахноидального кровотечения в связи с аневризмой;

заболевания центральной нервной системы в анамнезе (в том числе, новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге);

недавние (менее 10 дней) травматичный наружный массаж сердца, роды, недавно произведенная пункция некомпрессируемого кровеносного сосуда (например, подключичной или яремной вены);

тяжелую неконтролируемую артериальную гипертензию;

бактериальный эндокардит, перикардит;

острый панкреатит;

подтвержденную язвенную болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 месяцев, варикоз вен пищевода, аневризму артерии, дефекты развития артерий/вен;

новообразование с повышенным риском развития кровотечения;

тяжелые заболевания печени, в том числе печеночная недостаточность, цирроз, портальную гипертензию (в том числе варикозное расширение вен пищевода) и активный гепатит;

обширное хирургическое вмешательство или значительная травма в течение последних 3 месяцев.

Дополнительные противопоказания при остром инфаркте миокарда, острой массивной эмболии легочной артерии:

внутримозговое кровоизлияние или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе;

инфаркт мозга или транзиторная ишемическая атака в течение последних 6 месяцев за исключением текущего острого инфаркта мозга в течение 4,5 часа.

Дополнительные противопоказания при остром инфаркте мозга:

начало симптомов инфаркта мозга более чем за 4,5 часа до начала инфузии, или отсутствие точных сведений о времени начала симптомов, которые возможно начались более 4,5 часа назад (см. раздел «Фармакодинамика»);

слабая выраженность симптомов или быстрое улучшение состояния при остром инфаркте мозга до начала инфузии;

тяжело протекающий инфаркт мозга, что подтверждается клиническими данными (например, если показатель NIHSS >25 (шкала тяжести инсульта Национального института здравоохранения США)) и/или результатами соответствующих методов визуализации;

судороги в начале инфаркта мозга;

подтвержденное при помощи компьютерной томографии внутричерепное кровоизлияние;

симптомы, предполагающие субарахноидальное кровотечение, даже если результаты компьютерной томографии в норме;

применение гепарина в течение последних 48 часов и тромбопластиновое время, превышающее верхнюю границу нормы;

пациенты с перенесенным инфарктом мозга в анамнезе и сахарным диабетом;

инфаркт мозга в течение последних 3 месяцев;

число тромбоцитов менее 100,000/мм3 или 100x109/л;

систолическое артериальное давление выше 185 мм рт. ст., или диастолическое артериальное давление выше ПО мм рт. ст., или необходимость применения интенсивной терапии (внутривенное введение препаратов) для снижения артериального давления до этих границ;

уровень глюкозы в крови ниже 50 мг/100 мл или выше 400 мг/100 мл (< 2,8 мМ или > 22,2 мМ).

Применение у детей и подростков

Актилизе не показано для терапии острого инфаркта мозга у детей до 16 лет (информацию для подростков в возрасте 16 лет и старше см. в разделе «Меры предосторожности»).

Тромболитическая терапия требует надлежащего контроля. Лечение Актилизе должно проводиться под контролем и последующим наблюдением врача, обученного и имеющего опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля ее применения. При использовании Актилизе рекомендуется иметь в распоряжении стандартное реанимационное оборудование и соответствующие лекарственные средства.

Реакции гиперчувствительности

Иммунноопосредованные реакции повышенной чувствительности, связанные с введением Актилизе, могут быть вызваны активным ингредиентом алтеплазой, гентамицином (содержится в остаточном количестве, используется при производстве), любым из вспомогательных веществ или пробкой для стеклянного флакона с порошком Актилизе, содержащей натуральный каучук (производное латекса). Образование антител по замедленному типу к молекулам рекомбинантного человеческого активатора плазминогена тканевого типа после лечения не наблюдалось. Систематизированный опыт с повторным введением Актилизе отсутствует.

Существует также риск развития реакций гиперчувствительности, опосредованных неиммунологическим механизмом.

Ангионевротический отек является наиболее частой реакцией гиперчувствительности, зарегистрированной при применении Актилизе. Этот риск может повышаться при терапии острого ишемического инсульта и/или при одновременном применении ингибиторов АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Для выявления ангионевротического отека пациенты, получающие лечение по любому из зарегистрированных показаний, должны наблюдаться во время и в течение 24 часов после инфузии.

При развитии тяжелой реакции гиперчувствительности (например, ангионевротический отек) следует прекратить инфузию и незамедлительно начать соответствующее лечение. При необходимости провести интубацию.

Кровотечения

Фибринолитическая терапия должна быть прекращена при возникновении потенциально опасного кровотечения, в частности, кровоизлияния в мозг. Однако во введении факторов свертывания, в целом, нет необходимости из-за короткого периода полураспада и минимального воздействия на системные факторы свертывания. У большинства пациентов с кровотечением тактика ведения может включать в себя прекращение тромболитической и антикоагулянтной терапии, возмещение объема жидкости и ручного сдавления кровоточащего сосуда. Использование протамина следует рассмотреть в случае введения гепарина в течение 4 часов до начала кровотечения. У немногих пациентов, которые не реагируют на указанные консервативные меры, может быть показано использование препаратов крови. После каждого переливания криопреципитата, свежезамороженной плазмы или тромбоцитарной массы следует проводить повторную оценку клинических и лабораторных показателей. При инфузии криопреципитата предпочтительный целевой уровень фибриногена составляет 1 г/л. Антифибринолитические агенты являются препаратами последнего выбора.

У пожилых пациентов повышен риск внутричерепного кровоизлияния, поэтому для таких пациентов следует тщательно проводить оценку соотношения риск/польза.

Как и при применении других тромболитических средств следует проводить тщательную оценку ожидаемой терапевтической пользы и потенциального риска в следующих случаях:

небольшие недавние травмы, такие как биопсии, пункция крупных сосудов, внутримышечные инъекции, массаж сердца при реанимационных мероприятиях;

состояния, характеризующиеся повышенным риском кровоизлияния, не указанные как противопоказания.

Следует избегать применения жестких катетеров.

Пациенты, получающие лечение пероральными антикоагулянтами

Применение Актилизе может рассматриваться, если в результате дозирования или времени с момента последнего приема антикоагулянта маловероятна остаточная эффективность препарата, что подтверждается соответствующим тестом (тестами) антикоагулянтной активности для препарата (препаратов), показывающих отсутствие клинически значимой активности в свертывающей системе (например, при MHO <1,3 для пероральных антагонистов витамина К, или если для другого соответствующего теста (тестов) при применении других пероральных антикоагулянтов показатели находятся в пределах верхней границы нормы).

Дети и подростки

До настоящего времени опыт применения Актилизе у детей и подростков ограничен. Если Актилизе рассматривается для лечения острого инфаркта мозга у внимательно выбранных подростков в возрасте 16 лет и старше, индивидуально следует тщательно оценить пользу в сравнении с рисками и обсудить с пациентом и его родителями/опекунами. Подростки в возрасте 16 лет и старше должны получать лечение согласно инструкции по применению для взрослых пациентов после оценки с помощью соответствующих методик, исключающих имитацию инсульта и подтверждающих окклюзию артерии, соответствующую неврологическому дефициту (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дополнительные меры предосторожности при остром инфаркте миокарда и острой массивной эмболии легочной артерии

Не следует применять дозу, превышающую 100 мг алтеплазы, т.к. увеличивается риск внутричерепного кровоизлияния. Поэтому следует принимать особые меры предосторожности, чтобы доза вводимой алтеплазы соответствовала указанной в разделе «Способ применения и дозы».

Для пациентов с систолическим артериальным давлением выше 160 мм рт. ст. следует тщательно оценить ожидаемую терапевтическую пользу и возможный риск (см. раздел «Противопоказания»).

Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa

Одновременное применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIa повышает риск кровотечения.

Дополнительные меры предосторожности при остром инфаркте мозга

Особые указания по применению

Лечение должно проводиться исключительно врачом, обученным и имеющим опыт оказания интенсивной неврологической помощи. Для верификации показаний к лечению в зависимости от обстоятельств могут быть рассмотрены методы дистанционной диагностики (см. раздел «Показания к применению»).

Состояния со сниженным соотношением польза/риск

По сравнению с другими показаниями, пациенты с острым инфарктом мозга, которым вводится Актилизе, подвергаются значительно большему риску внутричерепного кровоизлияния, так как кровотечение возникает, в основном, в месте инфарктного поражения. Это, в частности, относится к следующим случаям:

все случаи, указанные в разделе «Противопоказания», и все состояния с высоким риском кровоизлияния;

небольшие бессимптомные аневризмы церебральных сосудов;

чем больше времени проходит от начала лечения после начала развития симптомов инфаркта мозга, тем меньше клиническая польза. Поэтому применение Актилизе нельзя откладывать;

пациенты, которые предварительно принимали ацетилсалициловую кислоту, могут подвергаться большему риску возникновения внутримозгового кровоизлияния, в особенности при позднем начале введения Актилизе;

по сравнению с более молодыми пациентами, пациенты пожилого возраста (старше 80 лет) могут иметь несколько худший результат независимо от лечения. У них чаще могут развиваться более тяжелые инфаркты мозга, ассоциированные с высоким абсолютным риском внутримозгового кровоизлияния при тромболизисе, по сравнению с легким инфарктом мозга при тромболизисе или с пациентами, не получавшими тромболитическую терапию. Несмотря на то, что имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у пациентов старше 80 лет чистая польза лечения Актилизе меньше по сравнению с более молодыми пациентами, Актилизе может применяться у пациентов старше 80 лет после индивидуальной оценки соотношения польза/риск (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациентам пожилого возраста лечение должно назначаться только после тщательного обследования с учетом как общего состояния здоровья, так и неврологического статуса;

терапевтическое действие снижается у пациентов, перенесших инфаркт мозга ранее, или при наличии неконтролируемого сахарного диабета. У таких пациентов соотношение польза/риск считается менее благоприятным, хотя все же остается положительным;

у пациентов с легким инфарктом мозга риск превышает ожидаемую пользу (см. раздел «Противопоказания»);

у пациентов с очень тяжелым инфарктом мозга повышен риск внутричерепного кровоизлияния и смерти, в этих случаях Актилизе применять не следует (см. раздел «Противопоказания»);

у пациентов с обширными инфарктами мозга отмечается повышенный риск неблагоприятного исхода, в том числе выраженного кровоизлияния и смерти. У таких пациентов следует проводить тщательную оценку соотношения польза/риск;

при инфаркте мозга вероятность благоприятного результата лечения уменьшается с увеличением возраста, а также по мере увеличения степени тяжести инфаркта мозга и при повышенных уровнях глюкозы в крови. В то же время, вероятность серьезного нарушения дееспособности и смертельного исхода или серьезного внутричерепного кровоизлияния повышается вне зависимости от лечения. Актилизе не следует применять у пациентов с тяжелым инфарктом мозга (по клиническим данным и/или по данным визуализирующих исследований) и в тех случаях, когда исходные значения глюкозы крови составляют ниже 50 мг/100 мл или выше 400 мг/100 мл (см. раздел «Противопоказания»).

Контроль артериального давления

Необходимо контролировать артериальное давление (АД) во время лечения и в течение 24 часов; рекомендуется внутривенное применение антигипертензивных препаратов, если систолическое АД выше 180 мм рт. ст. или диастолическое АД выше 105 мм рт. ст.

Другие меры предосторожности

Реперфузия ишемизированной области может привести к отеку мозга в зоне инфаркта. Из-за повышенного риска геморрагии применение ингибиторов агрегации тромбоцитов не следует начинать в течение первых 24 часов после проведения тромболизиса с помощью алтеплазы.

Беременность и лактация

Беременность

Данные о применении Актилизе у беременных женщин ограничены. В доклинических исследованиях при применении алтеплазы в дозах, превышающих дозы, применяемые у человека, зарегистрировано появление незрелости плода и/или эмбриотоксического эффекта, которые были вторичными по отношению к известной фармакологической активности препарата. Считается, что алтеплаза не проявляет тератогенного действия. В случае острого, угрожающего жизни заболевания необходимо оценить пользу применения препарата по отношению к потенциальному риску.

Период грудного вскармливания

Данные о возможности выведения алтеплазы с грудным молоком у человека отсутствуют.

Фертильность

Клинических данных о влиянии Актилизе на фертильность нет. Доклинические исследования указывают на отсутствие нежелательного влияния алтеплазы на фертильность.

Влияние на способность управлять автомобилем и механизмами

Не установлено.

Несмотря на относительную специфичность воздействия препарата на фибрин, передозировка может привести к клинически значимому снижению уровня фибриногена и других факторов свертывания крови. В большинстве случаев достаточно прекратить введение Актилизе и ожидать физиологического восстановления этих факторов. Однако если развивается серьезное кровотечение, рекомендуются инфузии свежезамороженной плазмы или свежей крови; при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитические средства.

Официальные исследования взаимодействия Актилизе с другими лекарственными препаратами, обычно применяемыми при остром инфаркте миокарда, не проводились.

Риск кровотечения увеличивается при приеме (до, во время или в течение первых 24 часов после введения Актилизе) производных кумарина, пероральных антикоагулянтов, ингибиторов агрегации тромбоцитов, нефракционированного гепарина или низкомолекулярного гепарина или активных веществ, влияющих на свертывание крови (см. раздел «Меры предосторожности»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ может повышать риск реакций гиперчувствительности, так как в случаях, описывающих подобные реакции, относительно большая часть пациентов принимала ингибиторы АПФ.

Одновременное применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIa повышает риск кровотечения.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C. Приготовленный раствор может храниться в холодильнике 24 часа, а при температуре не выше 25 °C – до 8 часов.

3 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности.

Раствор после разведения остается стабильным в течение 24 часов при температуре 2–8 °C и в течение 8 часов при температуре 25 °C.

С микробиологической точки зрения, лекарственное средство следует использовать немедленно после разведения. Если лекарственное средство не используется сразу же, то срок и условия хранения с момента вскрытия флакона и до момента использования являются ответственностью использующего и обычно не должны превышать 24 часов при температуре от 2 °C до 8 °C.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг во флаконах в комплекте с растворителем (стерильная вода для инъекций во флаконах или 50 мл) и инструкцией по медицинскому применению в упаковке № 1.

Производитель

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, Германия.

Биркендорфер штрассе 65, 88397, Биберах-на-Рисе, Германия.

Агентство в РБ

г. Минск, ул. В. Хоружей, 22-1402

Тел.: (+375 17) 242 16 33, факс: (+375 17) 242 16 40.