Адваграф 3 мг: инструкция по применению

1 капсула пролонгированного действия содержит:
Активное вещество: такролимус (в виде такролимуса моногидрата) – 3 мг;
Вспомогательные вещества: гипромеллоза – 0,9 мг; этилцеллюлоза – 0,9 мг; лактозы моногидрат – 321,84 мг; магния стеарат – 3,3 мг; состав оболочки капсулы: титана диоксид (е 171) – 1,060 мг; краситель железа оксид желтый(е 172) – 0,500 мг; краситель железа оксид красный (е 172) – 0,046 мг; желатин – 75,394 мг; натрия лаурилсульфат – следы; состав чернил для надписи на капсуле (Орасоdе s-1-15083): глазурь фармацевтическая 45 % (шеллака раствор в этаноле) – 60,700 %; лецитин (соевый) – 0,480 %; симетикон 0,010%; краситель железа оксид красный (е 172) – 20,000 %; гипролоза – 0,300 %.

Твердые желатиновые капсулы размером № 1, на оранжевой крышке капсулы нанесена красная надпись «3 mg», на оранжевом корпусе капсулы – «*637» . Содержимое капсул – белый порошок.

Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина.
Код АТХ: [L04А002]

Фармакодинамика
На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FКВР 12). Комплекс FКВР 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.
Такролимус – высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин -2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.
Фармакокинетика
Абсорбция
Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочнокишечном тракте. Адваграф, капсулы пролонгированного действия – лекарственная форма, обеспечивающая продолжительную абсорбцию такролимуса в желудочнокишечном тракте. Среднее время достижения Сmах составляет около 2 часов. Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов 6-43 %). Биодоступность такролимуса при приемевнутрь в виде капсул составляет в среднем 20-25 %. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции акролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения влияет на абсорбцию препарата. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме Адваграфа препарата отмечается  высокая корреляция между AUC и минимальными (С0) концентрациями такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (С0) концентраций такролимуса в крови позволяет судить о системной экспозиции препарата.
Распределение и элиминация
Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами.
Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме = 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (> 98,8%) находится в связанном с белками плазмы (сывороточный альбумин,  α-1-кислый гликопротеин) состоянии.
Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме составляет около 1 300 (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельнойкрови,равен в среднем 47,6 л.
Такролимус – вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, – 2,25 л/час. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизмаиускорить клиренс такролимуса.
Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний период полувыведенияв цельной крови составляет примерно 43 часа.
Метаболизм и биотрансформация
Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома Р450 СYРЗА4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.
Экскреция
После внутривенного и перорального введения такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Примерно 2 % радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях около 1 % такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался: основным путем элиминации была желчь.

Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов.
Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.