Состав
одна таблетка, покрытая оболочкой, содержит:
активное вещество: абакавир 300,0 мг (в виде абакавира сульфата - 351,0 мг);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая PH 102,
гидроксипропилцеллюлоза, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный;
оболочка таблетки: гипромеллоза, титана диоксид, тальк, повидон К-30.
активное вещество: абакавир 300,0 мг (в виде абакавира сульфата - 351,0 мг);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая PH 102,
гидроксипропилцеллюлоза, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный;
оболочка таблетки: гипромеллоза, титана диоксид, тальк, повидон К-30.
Описание
Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На изломе - ядро белого цвета
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Абакавир.
Код ATX: J05AF06.
Код ATX: J05AF06.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Абакавир относится к классу нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Он является мощным избирательным ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2, включая изоляты ВИЧ-1, резистентные к зидовудину, ламивудину, зальцитабину, диданозину или невирапину. Абакавир подвергается внутриклеточному метаболизму до активного компонента карбовир 5-трифосфат (ТР).
Механизм действия абакавира заключается в ингибировании энзима обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву цепи РНК и прекращению репликации вируса.
Антивирусная активность абакавира в культуре клеток не подавляется в случае совместного применения с нуклеазидными ингибиторами обратной транскриптазы (диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир, зальцитабин, зидовудин) и ненуклеазидными ингибиторами обратной транскриптазы (невирапин) или ингибиторами протеазы (ампренавир).
Развитие резистентности in vitro связано с генотипическими изменениями в определенной кодонной области обратной трансриптазы (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Резистентность к абакавиру развивается относительно медленно и требует наличия множественных мутаций для достижения 8-кратного увеличения IC50 по сравнению с диким штаммом вируса.
Резистентность in vivo (пациенты, ранее не получавшие лечение)
В базовых клинических исследованиях продемонстрировано, что у большинства пациентов, у которых наблюдалась вирусологическая неэффективность при использовании схемы, содержащей абакавир, отсутствовали какие-либо изменения, связанные с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), по сравнению с базисными показателями (45%), либо наблюдалась только селекция M184V или M184I (45%). Общая частота селекцииа M184V или M184I была высокой (54%), при этом реже наблюдалась селекция L74V (5%), K65R (1%) и Y115F (1%). Было установлено, что включение зидовудина в схему лечения снижает частоту селекции L74V и K65R в присутствии абакавира (с зидовудином: 0/40, без зидовуда 15/192, 8%).
Резистентность in vivo (пациенты, ранее получавшие лечение)
Согласно мета-анализу пяти клинических испытаний с участием 166 субъектов, где абакавир был добавлен с целью интенсификации терапии, у 123 (74%) из них имелась мутация M184V/I, у 50 (30%) - T215Y/F, у 45 (27%) - M41L, у 30 (18%) - K70R и у 25 (15%) - D67N. K65R отсутствовала, a L74V и Y115F наблюдались редко (≤3%). С помощью логистического регрессивного моделирования прогностического значения для генотипа (с поправкой на базовый уровень в плазме РНК ВИЧ-1 [вРНК], количество клеток CD4+, количество и продолжительность предыдущих антиретровирусных терапий), было продемонстрировано, что наличие 3-х или более мутаций, связанных с резистентностью к НИОТ, ассоциировалось со снижением ответа на 4-й неделе (р=0,015), или с присутствием 4 и более мутаций в среднем на 24-й неделе (р≤0,012). Кроме того, инсерционный комплекс 69 или мутация Q151M, которые обычно обнаруживаются в сочетании с A62V, V75I, F77L и F116Y, обуславливают высокий уровень резистентности к абакавиру.
Фенотипическая резистентность и перекрестная резистентность
Фенотипическая резистентность к абакавиру обязательно предполагает наличие M184V в сочетании с одной другой абакавир-селективной мутации или наличие M184V с несколькими мутациями резистентности к аналогам тимидина (МРАТ). Фенотипическая перекрестная резистентность в отношении других НИОТ при мутации только M184V или M184I ограничена. Зидовудин, диданозин, ставудин и тенофовир сохраняют свой антиретровирусный эффект против таких вариантов ВИЧ-1. Присутствие M184V в сочетании с K65R действительно обуславливает перекрестную резистентность между абакавиром, тенофовиром, диданозином и ламивудином, a M184V в сочетании с L74V приводит к перекрестной резистентности между абакавиром, диданозином и ламивудином. Присутствие M184V в сочетании с Y115F обуславливает перекрестную резистентность между абакавиром и ламивудином. Надлежащее применение абакавира может быть обеспечено посредством использования текущих рекомендованных алгоритмов определения резистентности.
Перекрестная резистентность между абакавиром и антиретровирусными средствами других классов (например, пегелированными интерферонами или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ)) является маловероятной.
Дополнительная информация
Безопасность и эффективность абакавира в рамках различных многокомпонентных схем лечения до сих пор не оценена в полной мере (в частности, в комбинации с ННИОТ).
Было продемонстрировано, что абакавир проникает через гематоэнцефалический барьер и снижает уровень РНК ВИЧ-1 в спинномозговой жидкости. Тем не менее, не наблюдалось какого-либо влияния на нейропсихологические показатели в случаях, когда абакавир назначали пациентам с комплексом СПИД-деменция.
Демонстрация эффективности абакавира в основном базируется на результатах исследований, проведенных у нелеченных ранее взрослых пациентов с режимом дозирования дважды в день, в составе комбинированной терапии.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема лекарственного средства внутрь абавикар быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. У взрослых абсолютная биодоступность составляет около 83 %. Среднее время достижения максимальной концентрации (tmax) после приема таблеток составляет 1,5 часа/
Показатель Сmах у раствора абакавира для приема внутрь немного выше, чем у его таблетированных форм. Так, при применении 600 мг абакавира (2 таблетки) максимальная концентрация (Сmах) составляет около 4,26 мкг/мл, a AUC равна приблизительно 11,95 мкг ч/мл.
Пища замедляет всасывание абакавира и снижает максимальную концентрацию Сmах, но не влияет на общую концентрацию в плазме AUC, поэтому абакавир можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Распределение
Абакавир хорошо проникает в спинномозговую жидкость: соотношение AUC в спинномозговой жидкости и плазме крови составляет 30-44 %. При приеме 300 мг абакавира 2 раза в день средняя концентрация абакавира в спинномозговой жидкости достигается через 1,5 часа и составляет 0,14 мкг/мл; при назначении абакавира в дозе 600 мг два раза в сутки средняя концентрация абакавира в спинномозговой жидкости увеличивается со временем в пределах от 0,13 до 0,5 мкг/мл в течение часа после приема, достигая 0,74 мкг/мл через 3-4 часа.
Пиковые концентрации могут достигаться не ранее чем через 4 часа, но наблюдаемые значения в 9 раз превышают IC50 (50 % ингибиторная концентрация) абакавира, которая составляет 0,08 мкг/мл или 0,26 мкМ (микромоль).
Связывание с белками плазмы незначительное (приблизительно 49 %) в терапевтических дозах, что доказывает низкую степень лекарственного взаимодействия по механизму замещения.
Метаболизм
Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени. С мочой в виде неизмененного соединения выделяется менее 2% дозы. Метаболизм абакавира в организме человека связан преимущественно с действием алкогольдегидрогеназы и образованием глюкуронидных коньюгантов: 5'-карбоновой кислоты и 5'-глюкуронида. Количество этих метаболитов составляет около 66% от принятой дозы. Метаболиты выводятся с мочой.
Выведение
Период полувыведения абакавира составляет 1,5 часов. После многократного приема препарата внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки значительной аккумуляции препарата не наблюдается. Выведение абакавира происходит посредством печеночного метаболизма с последующей экскрецией метаболитов с мочой. Около 83% от принятой дозы выводится с мочой в виде метаболитов и неизмененного препарата, остальная часть выводится с фекалиями.
Нарушения функции печени
Абакавир метаболизируется преимущественно печенью. У пациентов с незначительным нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлда-Пью) AUC абакавира была увеличена, в среднем, в 1,89 раза, а период полувыведения - в 1,58 раза. Незначительное нарушение функции печени не влияло на AUC метаболитов абакавира, но снижалась скорость образования и элиминации метаболитов.
Для достижения терапевтического эффекта пациентам с незначительной степенью нарушения функции печени следует принимать абакавир в форме раствора для приема внутрь по 10 мл 2 раза в сутки (200 мг). Фармакокинетика абакавира не изучалась у пациентов co средней или тяжелой степенью печеночной недоcтаточности, поэтому прием абавикара у таких пациентов не рекомендуется.
Нарушения функции почек
С мочой в виде неизмененного соединения выделяется менее 2 % дозы препарата. Фармакокиентика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и нормальной функцией почек схожа, так что снижение дозы абакавира у пациентов с нарушением функции почек не требуется.
Дети
Фармакокинетические параметры абакавира у детей сходны с таковыми у взрослых, однако, показатели плазменных концентраций у детей более изменчивы. Фармакокинетические исследования у детей показали, что прием суточной дозы препарата один раз в день обеспечивает такую же AUC0-24, как и приеме суточной дозы препарата два раза в день.
Недостаточно данных по применению препарата у детей младше 3 месяцев. Ограниченные клинические данные показали, что при назначении препарата в дозе 2 мг/кг массы тела новорожденным в возрасте менее 30 дней жизни, показатель AUC оставался таким же, как при назначении препарата в дозе 8 мг/кг детям более старшего возраста.
Пожилые пациенты
У пациентов старше 65 лет фармакокинетику абакавира не изучали.
При лечении пожилых пациентов старше 65 лет следует помнить о том, что у них чаще имеет место снижение функции печени, почек и сердца, что они страдают многими сопутствующими заболеваниями и принимают большое число других препаратов, помимо антиретровирусных средств.
Абакавир относится к классу нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Он является мощным избирательным ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2, включая изоляты ВИЧ-1, резистентные к зидовудину, ламивудину, зальцитабину, диданозину или невирапину. Абакавир подвергается внутриклеточному метаболизму до активного компонента карбовир 5-трифосфат (ТР).
Механизм действия абакавира заключается в ингибировании энзима обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву цепи РНК и прекращению репликации вируса.
Антивирусная активность абакавира в культуре клеток не подавляется в случае совместного применения с нуклеазидными ингибиторами обратной транскриптазы (диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир, зальцитабин, зидовудин) и ненуклеазидными ингибиторами обратной транскриптазы (невирапин) или ингибиторами протеазы (ампренавир).
Развитие резистентности in vitro связано с генотипическими изменениями в определенной кодонной области обратной трансриптазы (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Резистентность к абакавиру развивается относительно медленно и требует наличия множественных мутаций для достижения 8-кратного увеличения IC50 по сравнению с диким штаммом вируса.
Резистентность in vivo (пациенты, ранее не получавшие лечение)
В базовых клинических исследованиях продемонстрировано, что у большинства пациентов, у которых наблюдалась вирусологическая неэффективность при использовании схемы, содержащей абакавир, отсутствовали какие-либо изменения, связанные с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), по сравнению с базисными показателями (45%), либо наблюдалась только селекция M184V или M184I (45%). Общая частота селекцииа M184V или M184I была высокой (54%), при этом реже наблюдалась селекция L74V (5%), K65R (1%) и Y115F (1%). Было установлено, что включение зидовудина в схему лечения снижает частоту селекции L74V и K65R в присутствии абакавира (с зидовудином: 0/40, без зидовуда 15/192, 8%).
Резистентность in vivo (пациенты, ранее получавшие лечение)
Согласно мета-анализу пяти клинических испытаний с участием 166 субъектов, где абакавир был добавлен с целью интенсификации терапии, у 123 (74%) из них имелась мутация M184V/I, у 50 (30%) - T215Y/F, у 45 (27%) - M41L, у 30 (18%) - K70R и у 25 (15%) - D67N. K65R отсутствовала, a L74V и Y115F наблюдались редко (≤3%). С помощью логистического регрессивного моделирования прогностического значения для генотипа (с поправкой на базовый уровень в плазме РНК ВИЧ-1 [вРНК], количество клеток CD4+, количество и продолжительность предыдущих антиретровирусных терапий), было продемонстрировано, что наличие 3-х или более мутаций, связанных с резистентностью к НИОТ, ассоциировалось со снижением ответа на 4-й неделе (р=0,015), или с присутствием 4 и более мутаций в среднем на 24-й неделе (р≤0,012). Кроме того, инсерционный комплекс 69 или мутация Q151M, которые обычно обнаруживаются в сочетании с A62V, V75I, F77L и F116Y, обуславливают высокий уровень резистентности к абакавиру.
Фенотипическая резистентность и перекрестная резистентность
Фенотипическая резистентность к абакавиру обязательно предполагает наличие M184V в сочетании с одной другой абакавир-селективной мутации или наличие M184V с несколькими мутациями резистентности к аналогам тимидина (МРАТ). Фенотипическая перекрестная резистентность в отношении других НИОТ при мутации только M184V или M184I ограничена. Зидовудин, диданозин, ставудин и тенофовир сохраняют свой антиретровирусный эффект против таких вариантов ВИЧ-1. Присутствие M184V в сочетании с K65R действительно обуславливает перекрестную резистентность между абакавиром, тенофовиром, диданозином и ламивудином, a M184V в сочетании с L74V приводит к перекрестной резистентности между абакавиром, диданозином и ламивудином. Присутствие M184V в сочетании с Y115F обуславливает перекрестную резистентность между абакавиром и ламивудином. Надлежащее применение абакавира может быть обеспечено посредством использования текущих рекомендованных алгоритмов определения резистентности.
Перекрестная резистентность между абакавиром и антиретровирусными средствами других классов (например, пегелированными интерферонами или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ)) является маловероятной.
Дополнительная информация
Безопасность и эффективность абакавира в рамках различных многокомпонентных схем лечения до сих пор не оценена в полной мере (в частности, в комбинации с ННИОТ).
Было продемонстрировано, что абакавир проникает через гематоэнцефалический барьер и снижает уровень РНК ВИЧ-1 в спинномозговой жидкости. Тем не менее, не наблюдалось какого-либо влияния на нейропсихологические показатели в случаях, когда абакавир назначали пациентам с комплексом СПИД-деменция.
Демонстрация эффективности абакавира в основном базируется на результатах исследований, проведенных у нелеченных ранее взрослых пациентов с режимом дозирования дважды в день, в составе комбинированной терапии.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема лекарственного средства внутрь абавикар быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. У взрослых абсолютная биодоступность составляет около 83 %. Среднее время достижения максимальной концентрации (tmax) после приема таблеток составляет 1,5 часа/
Показатель Сmах у раствора абакавира для приема внутрь немного выше, чем у его таблетированных форм. Так, при применении 600 мг абакавира (2 таблетки) максимальная концентрация (Сmах) составляет около 4,26 мкг/мл, a AUC равна приблизительно 11,95 мкг ч/мл.
Пища замедляет всасывание абакавира и снижает максимальную концентрацию Сmах, но не влияет на общую концентрацию в плазме AUC, поэтому абакавир можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Распределение
Абакавир хорошо проникает в спинномозговую жидкость: соотношение AUC в спинномозговой жидкости и плазме крови составляет 30-44 %. При приеме 300 мг абакавира 2 раза в день средняя концентрация абакавира в спинномозговой жидкости достигается через 1,5 часа и составляет 0,14 мкг/мл; при назначении абакавира в дозе 600 мг два раза в сутки средняя концентрация абакавира в спинномозговой жидкости увеличивается со временем в пределах от 0,13 до 0,5 мкг/мл в течение часа после приема, достигая 0,74 мкг/мл через 3-4 часа.
Пиковые концентрации могут достигаться не ранее чем через 4 часа, но наблюдаемые значения в 9 раз превышают IC50 (50 % ингибиторная концентрация) абакавира, которая составляет 0,08 мкг/мл или 0,26 мкМ (микромоль).
Связывание с белками плазмы незначительное (приблизительно 49 %) в терапевтических дозах, что доказывает низкую степень лекарственного взаимодействия по механизму замещения.
Метаболизм
Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени. С мочой в виде неизмененного соединения выделяется менее 2% дозы. Метаболизм абакавира в организме человека связан преимущественно с действием алкогольдегидрогеназы и образованием глюкуронидных коньюгантов: 5'-карбоновой кислоты и 5'-глюкуронида. Количество этих метаболитов составляет около 66% от принятой дозы. Метаболиты выводятся с мочой.
Выведение
Период полувыведения абакавира составляет 1,5 часов. После многократного приема препарата внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки значительной аккумуляции препарата не наблюдается. Выведение абакавира происходит посредством печеночного метаболизма с последующей экскрецией метаболитов с мочой. Около 83% от принятой дозы выводится с мочой в виде метаболитов и неизмененного препарата, остальная часть выводится с фекалиями.
Нарушения функции печени
Абакавир метаболизируется преимущественно печенью. У пациентов с незначительным нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлда-Пью) AUC абакавира была увеличена, в среднем, в 1,89 раза, а период полувыведения - в 1,58 раза. Незначительное нарушение функции печени не влияло на AUC метаболитов абакавира, но снижалась скорость образования и элиминации метаболитов.
Для достижения терапевтического эффекта пациентам с незначительной степенью нарушения функции печени следует принимать абакавир в форме раствора для приема внутрь по 10 мл 2 раза в сутки (200 мг). Фармакокинетика абакавира не изучалась у пациентов co средней или тяжелой степенью печеночной недоcтаточности, поэтому прием абавикара у таких пациентов не рекомендуется.
Нарушения функции почек
С мочой в виде неизмененного соединения выделяется менее 2 % дозы препарата. Фармакокиентика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и нормальной функцией почек схожа, так что снижение дозы абакавира у пациентов с нарушением функции почек не требуется.
Дети
Фармакокинетические параметры абакавира у детей сходны с таковыми у взрослых, однако, показатели плазменных концентраций у детей более изменчивы. Фармакокинетические исследования у детей показали, что прием суточной дозы препарата один раз в день обеспечивает такую же AUC0-24, как и приеме суточной дозы препарата два раза в день.
Недостаточно данных по применению препарата у детей младше 3 месяцев. Ограниченные клинические данные показали, что при назначении препарата в дозе 2 мг/кг массы тела новорожденным в возрасте менее 30 дней жизни, показатель AUC оставался таким же, как при назначении препарата в дозе 8 мг/кг детям более старшего возраста.
Пожилые пациенты
У пациентов старше 65 лет фармакокинетику абакавира не изучали.
При лечении пожилых пациентов старше 65 лет следует помнить о том, что у них чаще имеет место снижение функции печени, почек и сердца, что они страдают многими сопутствующими заболеваниями и принимают большое число других препаратов, помимо антиретровирусных средств.
Показания к применению
ВИЧ-инфекция у взрослых и детей в составе комбинированной антиретровирусной терапии.
Перед началом лечения абакавиром у ВИЧ-инфицированных пациентов необходимо провести скрининг на наличие аллеля HLA-B*5701, независимо от их расовой принадлежности (см раздел «Меры предосторожности»). Абакавир не следует применять у пациентов с носительством аллеля HLA-B*5701.
Перед началом лечения абакавиром у ВИЧ-инфицированных пациентов необходимо провести скрининг на наличие аллеля HLA-B*5701, независимо от их расовой принадлежности (см раздел «Меры предосторожности»). Абакавир не следует применять у пациентов с носительством аллеля HLA-B*5701.
Способ применения и дозы
Абакавир можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки лучше не делить в целях обеспечения точного дозирования. Абакавир должен назначаться врачами, имеющими опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Для детей с массой тела менее 14 кг или пациентов, неспособных проглотить таблетки, рекомендовано применение абакавира в виде раствора для приема внутрь. Однако в качестве альтернативы допускается деление и крошение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Всё количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.
Особые группы пациентов
Взрослые, дети и подростки с массой тела не менее 25 кг
Рекомендуемая доза абакавира - 600 мг/сут. Препарат назначают в дозе 300 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки или 600 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки.
Дети с массой тела менее 25 кг
Дети с массой тела от 14 до 20 кг: рекомендуемая доза абавикара - 150 мг (1/2 таблетки) два раза в сутки или 300 мг (1 таблетка) один раз в сутки.
Дети с массой тела более 20 кг, но менее 25 кг: рекомендуемая доза абакавира - 150 мг (1/2 таблетки) утром и 300 мг (1 таблетка) вечером или 450 мг (1,5 таблетки) 1 раз в сутки.
Для детей с массой тела менее 14 кг или пациентов, неспособных проглотить таблетки, рекомендовано применение абакавира в виде раствора для приема внутрь.
Данные по применению абакавира у детей в возрасте младше 3 месяцев ограничены.
С целью соблюдения точности дозирования рекомендуется использование лекарственного средства в виде раствора для приема внутрь (или таблеток с разделительной риской для деления на 2 части) для детей с массой тела более 20 кг, но менее 25 кг, а также для детей с массой тела от 14 до 20 кг в случае выбора режима дозирования абакавира 2 раза в сутки.
Пациентам, переходящим с двухразового суточного режима дозирования к режиму дозирования один раз в сутки, следует принять рекомендуемую однократную суточную дозу (как описано выше) примерно через 12 часов после приема последней дозы двухразового режима дозирования, а затем продолжать прием рекомендуемой однократной суточной дозы (как описано выше) примерно каждые 24 часа. При возвращении к двухразовому режиму дозирования пациентам следует принять рекомендуемую двухразовую дозу приблизительно через 24 часа после последней однократной суточной дозы.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы абакавира не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Рекомендуемая доза абакавира для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) составляет 200 мг 2 раза в сутки. Учитывая необходимость применения меньших доз абакавира у больных с нарушением функции печени легкой степени, для корректного дозирования препарата, его назначают в виде раствора для приема внутрь. Пациентам с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени прием абакавира противопоказан, поскольку фармакокинетика препарата в этой популяции пациентов не изучена.
Для детей с массой тела менее 14 кг или пациентов, неспособных проглотить таблетки, рекомендовано применение абакавира в виде раствора для приема внутрь. Однако в качестве альтернативы допускается деление и крошение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Всё количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.
Особые группы пациентов
Взрослые, дети и подростки с массой тела не менее 25 кг
Рекомендуемая доза абакавира - 600 мг/сут. Препарат назначают в дозе 300 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки или 600 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки.
Дети с массой тела менее 25 кг
Дети с массой тела от 14 до 20 кг: рекомендуемая доза абавикара - 150 мг (1/2 таблетки) два раза в сутки или 300 мг (1 таблетка) один раз в сутки.
Дети с массой тела более 20 кг, но менее 25 кг: рекомендуемая доза абакавира - 150 мг (1/2 таблетки) утром и 300 мг (1 таблетка) вечером или 450 мг (1,5 таблетки) 1 раз в сутки.
Для детей с массой тела менее 14 кг или пациентов, неспособных проглотить таблетки, рекомендовано применение абакавира в виде раствора для приема внутрь.
Данные по применению абакавира у детей в возрасте младше 3 месяцев ограничены.
С целью соблюдения точности дозирования рекомендуется использование лекарственного средства в виде раствора для приема внутрь (или таблеток с разделительной риской для деления на 2 части) для детей с массой тела более 20 кг, но менее 25 кг, а также для детей с массой тела от 14 до 20 кг в случае выбора режима дозирования абакавира 2 раза в сутки.
Пациентам, переходящим с двухразового суточного режима дозирования к режиму дозирования один раз в сутки, следует принять рекомендуемую однократную суточную дозу (как описано выше) примерно через 12 часов после приема последней дозы двухразового режима дозирования, а затем продолжать прием рекомендуемой однократной суточной дозы (как описано выше) примерно каждые 24 часа. При возвращении к двухразовому режиму дозирования пациентам следует принять рекомендуемую двухразовую дозу приблизительно через 24 часа после последней однократной суточной дозы.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы абакавира не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Рекомендуемая доза абакавира для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) составляет 200 мг 2 раза в сутки. Учитывая необходимость применения меньших доз абакавира у больных с нарушением функции печени легкой степени, для корректного дозирования препарата, его назначают в виде раствора для приема внутрь. Пациентам с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени прием абакавира противопоказан, поскольку фармакокинетика препарата в этой популяции пациентов не изучена.
Побочное действие
Гиперчувствительность
Симптомы реакции гиперчувствительности могут появляться в любое время после начала лечения абакавиром, однако чаще всего они возникают в течение первых 6 недель лечения (медиана времени начала этой реакции - 11 суток).
Проявления реакции гиперчувствительности приведены ниже. Симптомы, встречающиеся не менее, чем у 10% пациентов с гиперчувствительностью, выделены жирным шрифтом.
Со стороны кожи и придатков кожи: сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки рта.
Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность.
Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: лимфопения.
Со стороны печени и поджелудочной железы: повышение активности ферментов печени, печеночная недостаточность.
Со стороны опорно-двигательной системы: повышение активности креатинфосфокиназы.
Со стороны мочевыделительной системы: повышение концентрации креатинина в сыворотке, почечная недостаточность.
Прочие: лихорадка, чувство усталости, недомогание, отеки, лимфоаденопатия, артериальная гипертензия, конъюнктивит, анафилактические реакции.
Пациенты с реакцией гиперчувствительности вначале могут принять ее за заболевание органов дыхания (пневмонию, бронхит, фарингит), гриппоподобный синдром, гастроэнтерит или за нежелательные реакции, связанные с приемом других лекарственных средств.
Поздняя диагностика реакции гиперчувствительности приводит к продолжению или возобновлению приема абакавира, приводящему к более тяжелой реакции гиперчувствительности или смертельному исходу.
Поэтому при появлении любых из перечисленных симптомов необходимо тщательное обследование пациента для исключения реакции гиперчувствительности. Если исключить реакцию гиперчувствительности нельзя, то повторное назначение препарата Абакавир или других абакавир-содержащих препаратов строго противопоказано.
Вполне вероятно, что прерывание терапии может увеличить риск развития сенсибилизации и, следовательно, возникновение клинически значимых реакций гиперчувствительности. Поэтому пациенты должны быть предупреждены о важности регулярного приема препарата Абакавир.
Если при развитии реакции гиперчувствительности пациенты продолжают принимать препарат Абакавир, то клинические проявления становятся более выраженными, а при отмене абакавира они обычно подвергаются обратному развитию. Возобновление приема абакавира пациентами с реакцией гиперчувствительности в анамнезе приводит к развитию повторной реакции в течение нескольких часов. Повторная реакция гиперчувствительности может протекать более тяжело, чем первая, и проявляться угрожающей жизни артериальной гипотонией, вплоть до летального исхода. При развитии реакции гиперчувствительности пациент, вне зависимости от носительства аллеля HLA- В*5791, должен навсегда отказаться от применения абакавира и других препаратов, содержащих абакавир.
Иногда реакция гиперчувствительности развивается при возобновлении терапии абакавиром после его отмены, вызванной появлением всего одного из основных симптомов этой реакции (сыпи, лихорадки, недомогания, утомляемости, нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта или дыхательной системы). В редких случаях эта реакция возникает при возобновлении приема абакавира пациентами, у которых до отмены препарата не отмечалось никаких симптомов гиперчувствительности.
В отношении многих нежелательных реакций остается неясным, связаны ли они с приемом абакавира или широкого спектра других лекарственных средств, используемых при лечении ВИЧ-инфекции, или же являются проявлением самого заболевания.
Многие из перечисленных ниже нежелательных реакций, связанных с абакавиром (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, утомляемость, сыпь), могут встречаться у пациентов и при развитии реакции гиперчувствительности. Поэтому при появлении любого из этих симптомов показано тщательное обследование пациента для подтверждения или исключения реакции гиперчувствительности. Большинство из приведенных ниже нежелательных реакций не ограничивают применение абакавира.
Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), неизвестно (частота не может быть оценена).
Часто
- анорексия, тошнота, рвота, диарея
- головная боль
- лихорадка, утомляемость, слабость
- гиперлактатемия
- сыпь (без системных симптомов)
Редко
- панкреатит
- периферичекие отеки
- лимфаденопатия, лимфопения
- артериальная гипотензия
- конъюнктивит
- анафилактические реакции
- мультиформная эритема,
- синдром Стивенса-Джонсона,
- эпидермальный токсический некролиз
- полиморфная эритема
Очень редко
- синдром Стивенса-Джонсона
- токсический эпидермальный некролиз
- миалгия, миолиз, артралгия
- повышение активности креатинфосфокиназы и креатинина
- печеночная и почечная недостаточность.
Нарушения со стороны нервной системы: часто головная боль;
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диарея; редко: панкреатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь (без системных симптомов); очень редко - полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз;
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка, вялость, утомляемость.
Во время антиретровирусной терапии может повышаться уровень липидов в глюкозы сыворотки крови. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также были зарегистрированы аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса), происходящие в условиях иммунной реактивации. Однако сроки проявлений этих события характеризуются вариабельностью и могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и долгосрочным приемом комбинированной терапии. Частота случаев неизвестна.
Лечение абакавиром должно быть прекращено при появлении клинических признаков и/или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии лактоацидоза или гепатотоксичности (к ним может относиться гепатомегалия и стеатоз даже в отсутствии заметного повышения уровня трансаминаз).
Сообщалось о случаях кисло-молочного ацидоза, иногда фатального, обычно связанного с тяжелой формой гепатомегалии и жировой дегенерацией печени при приёме аналогов нуклеозида.
Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождалась перераспределением подкожно-жировой клетчатки (липодистрофией) у ВИЧ-пациентов, включающим потерю периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, увеличение внутрибрюшного жира, гипертрофию молочных желез и дорсоцервикальное ожирение («бычий горб»).
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (cART), может возникнуть воспалительная реакция к асимптоматическим и остаточным оппортунистическим инфекциям.
Педиатрическая популяция
В результате клинических исследований ARROW Trial (COL105677) с участием 1206 ВИЧ-инфицированных педиатрических больных в возрасте от 3 месяцев до 17 лет, 669 из которых получили абакавир и ламивудин один раз или два раза в день, небыли идентифицированы дополнительные проблемы безопасности при режиме дозирования как однократно, так и два раза в день по сравнению со взрослыми.
Симптомы реакции гиперчувствительности могут появляться в любое время после начала лечения абакавиром, однако чаще всего они возникают в течение первых 6 недель лечения (медиана времени начала этой реакции - 11 суток).
Проявления реакции гиперчувствительности приведены ниже. Симптомы, встречающиеся не менее, чем у 10% пациентов с гиперчувствительностью, выделены жирным шрифтом.
Со стороны кожи и придатков кожи: сыпь (обычно макуло-папулезная или уртикарная).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки рта.
Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность.
Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: лимфопения.
Со стороны печени и поджелудочной железы: повышение активности ферментов печени, печеночная недостаточность.
Со стороны опорно-двигательной системы: повышение активности креатинфосфокиназы.
Со стороны мочевыделительной системы: повышение концентрации креатинина в сыворотке, почечная недостаточность.
Прочие: лихорадка, чувство усталости, недомогание, отеки, лимфоаденопатия, артериальная гипертензия, конъюнктивит, анафилактические реакции.
Пациенты с реакцией гиперчувствительности вначале могут принять ее за заболевание органов дыхания (пневмонию, бронхит, фарингит), гриппоподобный синдром, гастроэнтерит или за нежелательные реакции, связанные с приемом других лекарственных средств.
Поздняя диагностика реакции гиперчувствительности приводит к продолжению или возобновлению приема абакавира, приводящему к более тяжелой реакции гиперчувствительности или смертельному исходу.
Поэтому при появлении любых из перечисленных симптомов необходимо тщательное обследование пациента для исключения реакции гиперчувствительности. Если исключить реакцию гиперчувствительности нельзя, то повторное назначение препарата Абакавир или других абакавир-содержащих препаратов строго противопоказано.
Вполне вероятно, что прерывание терапии может увеличить риск развития сенсибилизации и, следовательно, возникновение клинически значимых реакций гиперчувствительности. Поэтому пациенты должны быть предупреждены о важности регулярного приема препарата Абакавир.
Если при развитии реакции гиперчувствительности пациенты продолжают принимать препарат Абакавир, то клинические проявления становятся более выраженными, а при отмене абакавира они обычно подвергаются обратному развитию. Возобновление приема абакавира пациентами с реакцией гиперчувствительности в анамнезе приводит к развитию повторной реакции в течение нескольких часов. Повторная реакция гиперчувствительности может протекать более тяжело, чем первая, и проявляться угрожающей жизни артериальной гипотонией, вплоть до летального исхода. При развитии реакции гиперчувствительности пациент, вне зависимости от носительства аллеля HLA- В*5791, должен навсегда отказаться от применения абакавира и других препаратов, содержащих абакавир.
Иногда реакция гиперчувствительности развивается при возобновлении терапии абакавиром после его отмены, вызванной появлением всего одного из основных симптомов этой реакции (сыпи, лихорадки, недомогания, утомляемости, нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта или дыхательной системы). В редких случаях эта реакция возникает при возобновлении приема абакавира пациентами, у которых до отмены препарата не отмечалось никаких симптомов гиперчувствительности.
В отношении многих нежелательных реакций остается неясным, связаны ли они с приемом абакавира или широкого спектра других лекарственных средств, используемых при лечении ВИЧ-инфекции, или же являются проявлением самого заболевания.
Многие из перечисленных ниже нежелательных реакций, связанных с абакавиром (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, утомляемость, сыпь), могут встречаться у пациентов и при развитии реакции гиперчувствительности. Поэтому при появлении любого из этих симптомов показано тщательное обследование пациента для подтверждения или исключения реакции гиперчувствительности. Большинство из приведенных ниже нежелательных реакций не ограничивают применение абакавира.
Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), неизвестно (частота не может быть оценена).
Часто
- анорексия, тошнота, рвота, диарея
- головная боль
- лихорадка, утомляемость, слабость
- гиперлактатемия
- сыпь (без системных симптомов)
Редко
- панкреатит
- периферичекие отеки
- лимфаденопатия, лимфопения
- артериальная гипотензия
- конъюнктивит
- анафилактические реакции
- мультиформная эритема,
- синдром Стивенса-Джонсона,
- эпидермальный токсический некролиз
- полиморфная эритема
Очень редко
- синдром Стивенса-Джонсона
- токсический эпидермальный некролиз
- миалгия, миолиз, артралгия
- повышение активности креатинфосфокиназы и креатинина
- печеночная и почечная недостаточность.
Нарушения со стороны нервной системы: часто головная боль;
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диарея; редко: панкреатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь (без системных симптомов); очень редко - полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз;
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка, вялость, утомляемость.
Во время антиретровирусной терапии может повышаться уровень липидов в глюкозы сыворотки крови. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также были зарегистрированы аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса), происходящие в условиях иммунной реактивации. Однако сроки проявлений этих события характеризуются вариабельностью и могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и долгосрочным приемом комбинированной терапии. Частота случаев неизвестна.
Лечение абакавиром должно быть прекращено при появлении клинических признаков и/или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии лактоацидоза или гепатотоксичности (к ним может относиться гепатомегалия и стеатоз даже в отсутствии заметного повышения уровня трансаминаз).
Сообщалось о случаях кисло-молочного ацидоза, иногда фатального, обычно связанного с тяжелой формой гепатомегалии и жировой дегенерацией печени при приёме аналогов нуклеозида.
Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождалась перераспределением подкожно-жировой клетчатки (липодистрофией) у ВИЧ-пациентов, включающим потерю периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, увеличение внутрибрюшного жира, гипертрофию молочных желез и дорсоцервикальное ожирение («бычий горб»).
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (cART), может возникнуть воспалительная реакция к асимптоматическим и остаточным оппортунистическим инфекциям.
Педиатрическая популяция
В результате клинических исследований ARROW Trial (COL105677) с участием 1206 ВИЧ-инфицированных педиатрических больных в возрасте от 3 месяцев до 17 лет, 669 из которых получили абакавир и ламивудин один раз или два раза в день, небыли идентифицированы дополнительные проблемы безопасности при режиме дозирования как однократно, так и два раза в день по сравнению со взрослыми.
Противопоказания
- известная гиперчувствительность к абакавиру или любому другому компоненту лекарственного средства;
- возраст до 3 месяцев и вес менее 14 кг (для данной лекарственной формы);
- положительный тест на наличие аллели HLA-B*5701;
- умеренные или тяжелые нарушения функции печени;
- терминальная стадия хронической почечной недостаточности.
- возраст до 3 месяцев и вес менее 14 кг (для данной лекарственной формы);
- положительный тест на наличие аллели HLA-B*5701;
- умеренные или тяжелые нарушения функции печени;
- терминальная стадия хронической почечной недостаточности.
Передозировка
Симптомы: сведений о случаях передозировки абакавира нет. Каких-либо специфических признаков или симптомов описано не было.
Лечение: рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Эффективность гемодиализа и перитонеального диализа для выведения абакавира неизвестна.
Лечение: рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Эффективность гемодиализа и перитонеального диализа для выведения абакавира неизвестна.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Результаты исследований in vitro и анализ основных путей метаболизма абакавира указывают на то, что его взаимодействие с другими препаратами, опосредованное изоферментами системы цитохрома Р450, маловероятно. Р450 не играет главную роль в метаболизме абакавира, и не угнетает процессы метаболизма с участием фермента CYP3A4. В исследованиях in vitro показано, что абакавир не подавляет активность изоферментов CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. В ходе клинических исследований не выявлено индукции печеночного метаболизма.
Таким образом, взаимодействие абакавира с ингибиторами протеазы ВИЧ и другими препаратами, метаболизирующимися с участием основных изоферментов системы цитохрома Р450, маловероятно.
Клинические исследования показали отсутствие каких-либо клинически значимых взаимодействий между абакавиром, зидовудином и ламивудином.
Мощные ферментативные индукторы, такие как рифампицин, фенобарбитал и фенитоин, могут посредством их действия на УДФ-глюкуронилтрансферазу немного уменьшить концентрацию абакавира в плазме.
Этанол: замедляет метаболизм абакавира, что приводит к увеличению AUC абакавира на 41 %. Однако клиническая значимость этого изменения невелика. Абавикар не влияет на метаболизм этанола.
Метадон: по данным фармакокинетических исследований, применение абакавира в дозе 600 мг в комбинации с метадоном снижает Сmах абакавира в сыворотке на 35 %, увеличивает время достижения Тmах в сыворотке на 1 ч, но не изменяет AUC. Изменение в фармакокинетике абакавира не считается клинически значимым. В этом же исследовании установлено, что абакавир повышает суммарный клиренс метадона на 22 %. Поэтому индукция энзимов, метаболизирующих лекарственный препарат, не может быть исключена. Пациенты, проходящие терапию метадоном и абакавиром, должны находиться под наблюдением на выявление симптомов абстиненции, так как иногда может потребоваться перетитрование или дальнейшее увеличение дозы метадона.
Ретиноиды: например, изотретиноин, выводятся с участием алкогольдегидрогеназы, поэтому могут вступать во взаимодействие с абакавиром, однако специальных исследований не проводилось.
Рибавирин: абакавир и рибавирин имеют одни и те же пути фосфорилирования. Возможное внутриклеточное взаимодействие между этими лекарственными средствами может привести к снижению концентрации внутриклеточных фосфорилированных метаболитов рибавирина и, как следствие, снизить вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) в отношении гепатита С у коинфицированных вирусом гепатита С (ВГС) ВИЧ-инфицированных пациентов, проходящих лечение пегилированным (ПЭГ) интерфероном и рибавирином. По некоторым клиническим данным ВИЧ/ВГС-пациенты, получающие схему антиретровирусной терапии, содержащую абакавир, могут оказаться под угрозой более низкого ответа на терапию ПЭГ-интерфероном/рибавирином. Следует проявлять осторожность при совместном назначении рибавирина и абакавира.
Таким образом, взаимодействие абакавира с ингибиторами протеазы ВИЧ и другими препаратами, метаболизирующимися с участием основных изоферментов системы цитохрома Р450, маловероятно.
Клинические исследования показали отсутствие каких-либо клинически значимых взаимодействий между абакавиром, зидовудином и ламивудином.
Мощные ферментативные индукторы, такие как рифампицин, фенобарбитал и фенитоин, могут посредством их действия на УДФ-глюкуронилтрансферазу немного уменьшить концентрацию абакавира в плазме.
Этанол: замедляет метаболизм абакавира, что приводит к увеличению AUC абакавира на 41 %. Однако клиническая значимость этого изменения невелика. Абавикар не влияет на метаболизм этанола.
Метадон: по данным фармакокинетических исследований, применение абакавира в дозе 600 мг в комбинации с метадоном снижает Сmах абакавира в сыворотке на 35 %, увеличивает время достижения Тmах в сыворотке на 1 ч, но не изменяет AUC. Изменение в фармакокинетике абакавира не считается клинически значимым. В этом же исследовании установлено, что абакавир повышает суммарный клиренс метадона на 22 %. Поэтому индукция энзимов, метаболизирующих лекарственный препарат, не может быть исключена. Пациенты, проходящие терапию метадоном и абакавиром, должны находиться под наблюдением на выявление симптомов абстиненции, так как иногда может потребоваться перетитрование или дальнейшее увеличение дозы метадона.
Ретиноиды: например, изотретиноин, выводятся с участием алкогольдегидрогеназы, поэтому могут вступать во взаимодействие с абакавиром, однако специальных исследований не проводилось.
Рибавирин: абакавир и рибавирин имеют одни и те же пути фосфорилирования. Возможное внутриклеточное взаимодействие между этими лекарственными средствами может привести к снижению концентрации внутриклеточных фосфорилированных метаболитов рибавирина и, как следствие, снизить вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) в отношении гепатита С у коинфицированных вирусом гепатита С (ВГС) ВИЧ-инфицированных пациентов, проходящих лечение пегилированным (ПЭГ) интерфероном и рибавирином. По некоторым клиническим данным ВИЧ/ВГС-пациенты, получающие схему антиретровирусной терапии, содержащую абакавир, могут оказаться под угрозой более низкого ответа на терапию ПЭГ-интерфероном/рибавирином. Следует проявлять осторожность при совместном назначении рибавирина и абакавира.
Меры предосторожности
Гиперчувствителъность
Реакции гиперчувствительности развивались приблизительно у 5 % пациентов, принимавших абакавир, и в редких случаях приводили к летальному исходу. Эти реакции проявляются симптомами, которые свидетельствуют о полиорганных поражениях. В большинстве случаев одним из проявлений реакций гиперчувствительности являлась лихорадка или сыпь, однако реакции гиперчувствительности могут сопровождаться и другими симптомами.
При назначении абакавира следует придерживаться следующих правил:
• До начала терапии абакавиром должен быть задокументирован HLA-B*5701 статус (носительство аллеля HLA-B*5701);
• Абакавир не должен назначаться пациентам с положительным HLA-B*5701 статусом, а также пациентам с отрицательным HLA-B*5701 статусом при подозрении на связанные с приемом абакавира реакции гиперчувствительности при предшествующем курсе лечения, содержащего абакавир (такими как Кивекса, Тризивир и др.).
Гиперчувствительность к абакавиру характеризуется полиорганным поражением. Наиболее частыми симптомами при реакциях гиперчувствительности являются повышение температуры и/или сыпь.
Другими симптомами гиперчувствительности к абакавиру являются: Утомляемость, недомогание, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая рвоту, тошноту, диарею и боль в животе; нарушения со стороны дыхательной системы, включая одышку, боль в горле, кашель, поражение легких (в основном в виде локальных инфильтративных изменений, выявляемых при рентгенографии грудной клетки).
Реакции гиперчувствительности могут развиться на любом этапе лечения абакавиром, но обычно проявляются в течение первых 6 недель от начала приема препарата. При отмене абакавира симптомы гиперчувствительности, как правило, проходили. При продолжении лечения симптомы усиливаются, что может угрожать жизни пациента. При подтверждении диагноза реакции гиперчувствительности прием абакавира следует немедленно отменить. В случае развития реакции гиперчувствительности абакавира никогда нельзя назначать в последующем, так как наиболее тяжелые симптомы, в том числе угрожающая жизни артериальная гипотония, возобновляются в течение нескольких часов и могут привести к летальному исходу.
Необходимо отменить прием абакавира при подозрении на реакции гиперчувствительности даже в тех случаях, когда не исключена возможность другого диагноза (например, заболеваний органов дыхания, гриппоподобных заболеваний, гастроэнтерита или реакций на другие лекарственные препараты).
Если терапия абакавиром была приостановлена и принимается решение о ее продолжении, необходимо тщательно проанализировать причины отмены препарата, чтобы исключить возможность проявления симптомов реакции гиперчувствительности. В тех случаях, когда у пациентов, временно прекративших прием абакавира, диагноз гиперчувствительности не подтвержден (присутствует один симптом) рекомендуется:
- рассмотреть вероятность того, что отмене препарата предшествовала реакция гиперчувствительности;
- оценить соотношение риска и возможного терапевтического эффекта возобновления терапии;
- если принято решение возобновить терапию абакавом, следует проводить ее в соответствующем медицинском учреждении и пациент должен иметь возможность получить срочную медицинскую помощь.
При назначении абакавира врач должен быть уверен, что пациент информирован о следующих данных по реакциям гиперчувствительности:
- пациент должен знать о возможных реакциях гиперчувствительности на абакавир, которые могут проявляться симптомами, угрожающими жизни или приводящими к летальному исходу;
- если у пациента отмечаются симптомы, которые могут быть связаны с реакцией гиперчувствительности, он должен немедленно обратиться к врачу;
- пациентам с гиперчувствительностью к абакавиру следует напомнить, что они больше никогда не должны принимать абакавир или другой препарат, содержащий абакавир;
- во избежание самостоятельного возобновления терапии абакавиром после развития реакций гиперчувствительности пациенту следует вернуть оставшиеся таблетки врачу;
- пациенты должны внимательно прочитать инструкцию по применению абакавира.
Изменения массы тела и метаболических параметров
У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани, включая общее ожирение, дорсоцервикальное ожирение (горб Буффало), уменьшение количества периферических жировых отложений, увеличение молочных желез, повышение уровней сывороточных липидов и глюкозы крови.
Синдром липодистрофии зависит от многих факторов, например, стадия ВИЧ- инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную роль. Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует измерять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.
Митохондриальная дисфункция
Исследования in vitro и in vivo показали, что аналоги нуклеозидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий. Были зафиксированы случай митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, получавших внутриутробно и/или после рождения аналоги нуклеозидов. Основными нежелательными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения), нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто являются транзиторными. Были зарегистрированы некоторые неврологические рассторойства с поздним началом (увеличение тонуса мышц, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными в настоящее время неизвестно. Любой ребенок, даже ВИЧ-отрицательный, подвергавшийся внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, должен пройти клиническое и лабораторное обследование с целью исключения митохондриальной дисфункции в случае выявления соответствующих признаков или симптомов. Эти данные не влияют на текущие рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.
Панкреатит
Возможно развитие панкреатита. Причинно-следственная связь с применением абакавира не установлена.
Терапия тремя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы
У пациентов с высокой вирусной нагрузкой (более 100 000 копий/мл) тройная терапия аналогами нуклеозидов (сочетание абакавира, ламивулина и зидовудиа) нуждается в специальном рассмотрении. Были сообщения о вирусологической неудаче и развитии резистентности на ранней стадии, при сочетании абакавира с тенофовира дизопроксилфумаратом и ламивудином при приеме один раз в день.
Заболевания печени
Абакавир противопоказан пациентам с нарушением функции печени (данная лекарственная форма) класс А, Б и С по шкале Чайлд-Пью. Пациенты с уже существующей дисфункцией печени, включая активный хронический гепатит, имеют повышенную частоту нарушений фунции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и должны находиться под наблюдением в соответствии с принятой практикой.
Пациенты с сопутствующим гепатитом В или С
Пациенты с соответствующим хроническим гепатитом В или С, принимающие комбинированную антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску серьезных и потенциально смертельно опасных побочных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатит В или С, также необходимо ознакомиться с соответствующей информацией для этих лекарственных препаратов. Следует проявлять осторожность при совместном применении абакавира и рибавирина.
Заболевания почек
Абакавир не должен применяться у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности.
Синдром реактивации иммунитета
При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений на момент начала антиретровирусной терапии (APT), проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжёлым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами являются цитомеголвирусный ринит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (Р. Carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.
Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса, полимиозит, и синдром Гийена- Барре) также могут проявиться в условиях восстановления иммунной системы. Однако, время появления является более изменчивым и может произойти через несколько после начала лечения.
Остеонекроз
Несмотря на то, что этиология остеонекроза считается многофакторной (в том числе применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и/или при долгосрочном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они стали испытывать боль в суставах, тугоподвижность суставов или затруднения в движении.
Условнопатогенные инфекции
У пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и иные осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому больные должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Передача инфекции
Пациентов следует проинформировать о том, что лечение не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или при переливании крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда)
Проспективные наблюдательные исследования продемонстрировали увеличение риска возникновения инфаркта миокарда у пациентов, принимавших абакавир. Данные обобщенного анализа когортных и рандомизированных клинических исследований не позволяют однозначно определить причинно-следственную связь между приемом абакавира и риском развития инфаркта миокарда. На сегодняшний день не установлен биологический механизм, позволяющий объяснить потенциальное увеличение риска.
При назначении антиретровирусной терапии, включающей абакавир, для предупреждения развития коронарного заболевания сердца должны быть приняты меры предосторожности, направленные на снижение всех факторов риска, таких как гипертония, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение.
Реакции гиперчувствительности развивались приблизительно у 5 % пациентов, принимавших абакавир, и в редких случаях приводили к летальному исходу. Эти реакции проявляются симптомами, которые свидетельствуют о полиорганных поражениях. В большинстве случаев одним из проявлений реакций гиперчувствительности являлась лихорадка или сыпь, однако реакции гиперчувствительности могут сопровождаться и другими симптомами.
При назначении абакавира следует придерживаться следующих правил:
• До начала терапии абакавиром должен быть задокументирован HLA-B*5701 статус (носительство аллеля HLA-B*5701);
• Абакавир не должен назначаться пациентам с положительным HLA-B*5701 статусом, а также пациентам с отрицательным HLA-B*5701 статусом при подозрении на связанные с приемом абакавира реакции гиперчувствительности при предшествующем курсе лечения, содержащего абакавир (такими как Кивекса, Тризивир и др.).
Гиперчувствительность к абакавиру характеризуется полиорганным поражением. Наиболее частыми симптомами при реакциях гиперчувствительности являются повышение температуры и/или сыпь.
Другими симптомами гиперчувствительности к абакавиру являются: Утомляемость, недомогание, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая рвоту, тошноту, диарею и боль в животе; нарушения со стороны дыхательной системы, включая одышку, боль в горле, кашель, поражение легких (в основном в виде локальных инфильтративных изменений, выявляемых при рентгенографии грудной клетки).
Реакции гиперчувствительности могут развиться на любом этапе лечения абакавиром, но обычно проявляются в течение первых 6 недель от начала приема препарата. При отмене абакавира симптомы гиперчувствительности, как правило, проходили. При продолжении лечения симптомы усиливаются, что может угрожать жизни пациента. При подтверждении диагноза реакции гиперчувствительности прием абакавира следует немедленно отменить. В случае развития реакции гиперчувствительности абакавира никогда нельзя назначать в последующем, так как наиболее тяжелые симптомы, в том числе угрожающая жизни артериальная гипотония, возобновляются в течение нескольких часов и могут привести к летальному исходу.
Необходимо отменить прием абакавира при подозрении на реакции гиперчувствительности даже в тех случаях, когда не исключена возможность другого диагноза (например, заболеваний органов дыхания, гриппоподобных заболеваний, гастроэнтерита или реакций на другие лекарственные препараты).
Если терапия абакавиром была приостановлена и принимается решение о ее продолжении, необходимо тщательно проанализировать причины отмены препарата, чтобы исключить возможность проявления симптомов реакции гиперчувствительности. В тех случаях, когда у пациентов, временно прекративших прием абакавира, диагноз гиперчувствительности не подтвержден (присутствует один симптом) рекомендуется:
- рассмотреть вероятность того, что отмене препарата предшествовала реакция гиперчувствительности;
- оценить соотношение риска и возможного терапевтического эффекта возобновления терапии;
- если принято решение возобновить терапию абакавом, следует проводить ее в соответствующем медицинском учреждении и пациент должен иметь возможность получить срочную медицинскую помощь.
При назначении абакавира врач должен быть уверен, что пациент информирован о следующих данных по реакциям гиперчувствительности:
- пациент должен знать о возможных реакциях гиперчувствительности на абакавир, которые могут проявляться симптомами, угрожающими жизни или приводящими к летальному исходу;
- если у пациента отмечаются симптомы, которые могут быть связаны с реакцией гиперчувствительности, он должен немедленно обратиться к врачу;
- пациентам с гиперчувствительностью к абакавиру следует напомнить, что они больше никогда не должны принимать абакавир или другой препарат, содержащий абакавир;
- во избежание самостоятельного возобновления терапии абакавиром после развития реакций гиперчувствительности пациенту следует вернуть оставшиеся таблетки врачу;
- пациенты должны внимательно прочитать инструкцию по применению абакавира.
Изменения массы тела и метаболических параметров
У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани, включая общее ожирение, дорсоцервикальное ожирение (горб Буффало), уменьшение количества периферических жировых отложений, увеличение молочных желез, повышение уровней сывороточных липидов и глюкозы крови.
Синдром липодистрофии зависит от многих факторов, например, стадия ВИЧ- инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную роль. Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует измерять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.
Митохондриальная дисфункция
Исследования in vitro и in vivo показали, что аналоги нуклеозидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий. Были зафиксированы случай митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, получавших внутриутробно и/или после рождения аналоги нуклеозидов. Основными нежелательными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения), нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто являются транзиторными. Были зарегистрированы некоторые неврологические рассторойства с поздним началом (увеличение тонуса мышц, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными в настоящее время неизвестно. Любой ребенок, даже ВИЧ-отрицательный, подвергавшийся внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, должен пройти клиническое и лабораторное обследование с целью исключения митохондриальной дисфункции в случае выявления соответствующих признаков или симптомов. Эти данные не влияют на текущие рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.
Панкреатит
Возможно развитие панкреатита. Причинно-следственная связь с применением абакавира не установлена.
Терапия тремя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы
У пациентов с высокой вирусной нагрузкой (более 100 000 копий/мл) тройная терапия аналогами нуклеозидов (сочетание абакавира, ламивулина и зидовудиа) нуждается в специальном рассмотрении. Были сообщения о вирусологической неудаче и развитии резистентности на ранней стадии, при сочетании абакавира с тенофовира дизопроксилфумаратом и ламивудином при приеме один раз в день.
Заболевания печени
Абакавир противопоказан пациентам с нарушением функции печени (данная лекарственная форма) класс А, Б и С по шкале Чайлд-Пью. Пациенты с уже существующей дисфункцией печени, включая активный хронический гепатит, имеют повышенную частоту нарушений фунции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и должны находиться под наблюдением в соответствии с принятой практикой.
Пациенты с сопутствующим гепатитом В или С
Пациенты с соответствующим хроническим гепатитом В или С, принимающие комбинированную антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску серьезных и потенциально смертельно опасных побочных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатит В или С, также необходимо ознакомиться с соответствующей информацией для этих лекарственных препаратов. Следует проявлять осторожность при совместном применении абакавира и рибавирина.
Заболевания почек
Абакавир не должен применяться у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности.
Синдром реактивации иммунитета
При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений на момент начала антиретровирусной терапии (APT), проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжёлым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами являются цитомеголвирусный ринит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (Р. Carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.
Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса, полимиозит, и синдром Гийена- Барре) также могут проявиться в условиях восстановления иммунной системы. Однако, время появления является более изменчивым и может произойти через несколько после начала лечения.
Остеонекроз
Несмотря на то, что этиология остеонекроза считается многофакторной (в том числе применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и/или при долгосрочном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они стали испытывать боль в суставах, тугоподвижность суставов или затруднения в движении.
Условнопатогенные инфекции
У пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и иные осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому больные должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Передача инфекции
Пациентов следует проинформировать о том, что лечение не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или при переливании крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.
Сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда)
Проспективные наблюдательные исследования продемонстрировали увеличение риска возникновения инфаркта миокарда у пациентов, принимавших абакавир. Данные обобщенного анализа когортных и рандомизированных клинических исследований не позволяют однозначно определить причинно-следственную связь между приемом абакавира и риском развития инфаркта миокарда. На сегодняшний день не установлен биологический механизм, позволяющий объяснить потенциальное увеличение риска.
При назначении антиретровирусной терапии, включающей абакавир, для предупреждения развития коронарного заболевания сердца должны быть приняты меры предосторожности, направленные на снижение всех факторов риска, таких как гипертония, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение.
Применение при беременности и в период кормления грудью
Беременность
Как правило, при принятии решения о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин, а также для последующего снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденным, во внимание принимаются как данные исследований на животных, так и клинический опыт применения у беременных женщин. Исследования на животных выявили наличие токсического действия абакавира на развитие эмбриона и плода крыс, однако у кроликов данного влияния не наблюдалось. Результаты исследований на животных продемонстрировали канцерогенность абавикара, однако клиническая значимость у человека этих данных неизвестна. Было показано, что у человека абавикар и/или его метаболиты проникают через плаценту.
Более 800 исходов беременностей у женщин, принимавших абакавир в первом триместре, и более 1000 исходов беременностей у женщих, получавших абакавир во втором и третьем триместрах, указывают на отсутствие мальформативного и фетального/неонатального воздействия абакавира. На основе этих данных мальформативный риск для человека маловероятен.
Митохондриальная дисфункция
Было продемонстрировано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов in vitro и in vivo вызывают митохондриальные повреждения различной степени. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных младенцев, которые внутриутробно и/или после рождения получали аналоги нуклеозидов.
Грудное вскармливание
Абакавир и его метаболиты выделяются с грудным молоком у крыс. Абакавир также выделяется и в женское молоко. Данные по безопасности применения абакавира у детей в возрасте до трех месяцев отсутствуют. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется ни при каких обстоятельствах не кормить ребенка грудью, чтобы предотвратить его заражение ВИЧ.
Как правило, при принятии решения о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин, а также для последующего снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденным, во внимание принимаются как данные исследований на животных, так и клинический опыт применения у беременных женщин. Исследования на животных выявили наличие токсического действия абакавира на развитие эмбриона и плода крыс, однако у кроликов данного влияния не наблюдалось. Результаты исследований на животных продемонстрировали канцерогенность абавикара, однако клиническая значимость у человека этих данных неизвестна. Было показано, что у человека абавикар и/или его метаболиты проникают через плаценту.
Более 800 исходов беременностей у женщин, принимавших абакавир в первом триместре, и более 1000 исходов беременностей у женщих, получавших абакавир во втором и третьем триместрах, указывают на отсутствие мальформативного и фетального/неонатального воздействия абакавира. На основе этих данных мальформативный риск для человека маловероятен.
Митохондриальная дисфункция
Было продемонстрировано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов in vitro и in vivo вызывают митохондриальные повреждения различной степени. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных младенцев, которые внутриутробно и/или после рождения получали аналоги нуклеозидов.
Грудное вскармливание
Абакавир и его метаболиты выделяются с грудным молоком у крыс. Абакавир также выделяется и в женское молоко. Данные по безопасности применения абакавира у детей в возрасте до трех месяцев отсутствуют. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется ни при каких обстоятельствах не кормить ребенка грудью, чтобы предотвратить его заражение ВИЧ.
Влияние на способность управлять автомобилем и потенциально опасными механизмами
Учитывая возможность развития побочных эффектов, следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с движущимися механизмами.
Упаковка
По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной янтарного цвета и фольги алюминиевой печатной, по 1, 3 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с листком вкладышем в пачке из картона (№ 10x1, №10x3, №10x10).
Условия хранения
Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Предприятие-производитель
«Дж. Дункан Хелскер Пвт. Лтд. для
Лок-Бета Фармасьютикалз (И) Пвт. Лтд.», Индия,
324, Карпорат Центр, Нирмал Лаифстайл, Л.Б.Ш. Март,
Мулунд (з), Мумбай 400080, Индия
упаковано РУП «Белмедпрепараты», Республика Беларусь
для ООО «Новалок», Республика Беларусь
Республика Беларусь, 231761,
Гродненский район, г. Скидель, ул. Кизевича, д. 50-4.
Предприятие-производитель
«Дж. Дункан Хелскер Пвт. Лтд. для
Лок-Бета Фармасьютикалз (И) Пвт. Лтд.», Индия,
324, Карпорат Центр, Нирмал Лаифстайл, Л.Б.Ш. Март,
Мулунд (з), Мумбай 400080, Индия
упаковано РУП «Белмедпрепараты», Республика Беларусь
для ООО «Новалок», Республика Беларусь
Республика Беларусь, 231761,
Гродненский район, г. Скидель, ул. Кизевича, д. 50-4.
