Абаджио: инструкция по применению

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Активное вещество
Терифлуномид 14 мг.
Вспомогательные вещества
Ядро
Лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая (Е460), натрия крахмалгликолят, гидроксипропилцеллюлоза (Е463), магния стеарат (Е470).
Пленочная оболочка
Смесь для системы покрытия пленочной оболочкой Opadry® 03F20651 Blue (гипромеллоза (Е464), титана диоксид (Е171), тальк (Е553), макрогол (Е1521), алюминиевый лак индигокармина (Е132)).

Пятиугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-голубого до пастельно-голубого цвета с гравировкой «14» на одной стороне таблетки и логотипом на другой.

Код ATX: L04AA31. Селективные иммунодепрессанты.

Фармакодинамика
Механизм действия
Терифлуномид – иммуномодулирующий агент с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирующий митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина de novo. Таким образом, терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина de novo. Точный механизм, согласно которому терифлуномид оказывает терапевтический эффект при рассеянном склерозе, не до конца известен, но может включать снижение количества лимфоцитов.
Фармакодинамические эффекты
Иммунная система
Влияние на количество иммунных клеток в крови: в ходе плацебо-контролируемых исследований прием терифлуномида в дозе 14 мг один раз в день привел в среднем к незначительному снижению количество лимфоцитов, менее чем на 0,3×10⁹/л, что было отмечено в течение первых 3 месяцев лечения, и достигнутые уровни сохранились до окончания лечения.
Влияние на интервал QT
В ходе плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, терифлуномид при средних равновесных концентрациях не продемонстрировал потенциала к удлинению интервала QTcF, по сравнению с плацебо: самое большое скорректированное по времени среднее различие терифлуномида и плацебо составило 3,45 мс с верхней границей 90% доверительного интервала, равной 6,45 мс.
Влияние на функцию почечных канальцев
В ходе плацебо-контролируемых исследований было отмечено более выраженное снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке в диапазоне от 20 до 30% у пациентов, принимавших терифлуномид, по сравнению с плацебо. Среднее снижение уровня фосфора в сыворотке составило около 10% в группе терифлуномида по сравнению с плацебо. Предполагается, что такие эффекты связаны с увеличением почечной тубулярной экскреции и не связаны с изменениями в клубочковых функциях.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность Абаджио была продемонстрирована в ходе двух плацебо-контролируемых исследований TEMSO и TOWER, которые были посвящены оценке ежедневного приема терифлуномида в дозе 7 мг и 14 мг у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).
В целом 1088 пациентов с РРС были рандомизированы в исследовании TEMSO для приема 7 мг (n=366) или 14 мг (n=359) терифлуномида или плацебо (n=363) в течение 108 недель. Всем пациентам был поставлен диагноз (на основании критериев МакДональда (2001)) рассеянный склероз, рецидивирующее течение, с или без прогрессирования; у пациентов был отмечен, как минимум, 1 рецидив в течение года, предшествующего исследованию или, как минимум, 2 рецидива за 2 года, предшествующих исследованию. При включении в исследование средний балл по расширенной шкале статуса инвалидизации (EDSS) составлял ≤ 5,5. Средний возраст популяции исследования - 37,9 лет. Большинство пациентов имели рецидивирующе-ремиттирующую форму рассеянного склероза (91,5%), но были подгруппы пациентов с вторичным прогрессирующим (4,7%) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (3,9%). Среднее количество рецидивов в течение года перед включением в исследование – 1,4; исходно у 36,2 % пациентов были очаги, накапливающие контрастное вещество гадолиний. Средний исходный балл EDSS – 2,50; 249 пациентов (22,9%) имели исходный балл EDSS > 3,5. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов – 8,7 лет. Большинство пациентов (73%) не принимало препаратов, изменяющих течение заболевания, в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.
1169 пациентов с РРС были рандомизированы в исследовании TOWER для приема 7 мг (n=408) или 14 мг (n=372) терифлуномида или плацебо (n= 389). Длительность лечения составила 48 недель после включения последнего пациента. Все пациенты имели установленный диагноз рассеянный склероз (основанный на критерии МакДональда (2005)), рецидивирующее течение, с или без прогрессии, и перенесли как минимум один эпизод рецидива за год перед исследованием или как минимум 2 рецидива за два года перед исследованием. При включении пациенты имели оценку по расширенной шкале статуса инвалидизации EDSS ≤ 5,5.
Средний возраст исследуемых пациентов был 37,9 лет. Большинство пациентов имели рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз (97,5%), но были подгруппы пациентов с вторичным прогрессирующим (0,8%) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (1,7%). Среднее количество рецидивов в течение года перед включением в исследование – 1,4. Средний исходный балл EDSS – 2,50, 298 пациентов (25,5%) имели исходный балл EDSS > 3,5. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов – 8 лет. Большинство пациентов (67,2%) не принимало препаратов, изменяющих течение заболевания, в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.
Таблица 1 – Основные результаты (для указанной дозы, популяция ITT)

	Исследование TEMSO		Исследование TOWER
	Терифлуномид 14 мг	Плацебо	Терифлуномид 14 мг	Плацебо
N	358	363	370	388
Клинические исходы
Ежегодная частота обострений	0,37	0,54	0,32	0,50
Разность рисков (ДИ 95%)	-0,17 (-0,26, -0,08)***		-0,18 (-0,27, -0,09)***
Без рецидивов неделя 108	56,5%	45,6%	57,1%	46,8%
Отношение рисков (ДИ 95%)	0,72 (0,58, 0,89)**		0,63 (0,50, 0,79)***
Подтвержденная прогрессия инвалидизации за 3 Мес недели 108	20,2%	27,3%	15,8%	19,7%
Отношение рисков (ДИ 95%)	0,70 (0,51,0,97)*		0,68 (0,47, 1,00)*
Подтвержденная прогрессия инвалидизации за 6 Мес недели 108	13,8%	18,7%	11,7%	11,9%
Отношение рисков (ДИ 95%)	0,75 (0,50, 1,11)		0,84 (0,53, 1,33)
Конечная точка МРТ
Изменение ВОDнедели 1081	0,72	2,21
Изменения относительно плацебо	67% ***
Среднее количество очагов, накапливающих Gd на сканограмме к неделе 108	0,38	1,18
Изменения относительно плацебо (ДИ 95%)	-0,80 (-1,20, -0,39)****		Не измерялось
Количество унифицированных активных очагов на сканограмму	0,75	2,46
Изменения относительно плацебо (ДИ 95%)	69% (59%, 77%)****
****р<0,0001 ***р<0,001 **р<0,01 *р<0,05 в сравнении с плацебо 1 - BOD: общий объём очагов в мл (Т2 и гипоинтенсивных Т1)

Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания:
Значимый эффект терапии терифлуномидом отмечен в отношении обострений и подтвержденной за 3 месяца прогрессии инвалидизации в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания в исследовании TEMSO (n=127). В соответствии с дизайном исследования высокая активность заболевания была определена как 2 или более рецидива в течение года и наличие одного или более очагов, накапливающих гадолиний, на МРТ головного мозга. Подобный анализ подгрупп в исследовании TOWER не проводился, поскольку не было получено данных МРТ.
Отсутствуют данные о пациентах, не отвечающих на полный и достаточный курс лечения (обычно как минимум 1 год терапии) бета-интерфероном, имевших как минимум 1 рецидив в течение предыдущего года на фоне терапии, и как минимум 9 Т2-гиперинтенсивных очагов на МРТ головного мозга или как минимум 1 очаг, накапливающий гадолиний, или о пациентах, у которых частота возникновения обострений не изменилась или увеличилась в течение предыдущего года при сравнении с предыдущими 2 годами.
TOPIC – это двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, в ходе которого оценивали назначаемые один раз в сутки дозы терифлуномида 7 мг и 14 мг в течение 108 недель пациентам с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом (средний возраст 32,1 лет). Первичной конечной точкой было время до второго клинического эпизода (рецидива). В общей сложности 618 пациентов были рандомизированы в группы, получающие 7 мг (n=205) или 14 мг (n=216) терифлуномида или плацебо (n=197). Риск второго клинического обострения на протяжении 2 лет составлял 35,9% в группе плацебо и 24,0% в группе лечения терифлуномидом в дозе 14 мг (отношение рисков: 0,57, 95% доверительный интервал: 0,38-0,87, р=0,0087). Результаты, полученные в ходе исследования TOPIC, подтвердили эффективность терифлуномида при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе (в том числе при раннем рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом и MPT-очагах различной давности и локализации).
Эффективность терифлуномида сравнивали с эффективностью интерферона бета-1а при подкожном введении (в рекомендованной дозе, составляющей 44 мкг, три раза в неделю) в рамках исследования с участием 324 рандомизированных пациентов (TENERE). Минимальная продолжительность лечения составила 48 недель; максимальная – 114 недель. Риск неудачи терапии (подтвержденный рецидив или постоянное прекращение лечения, в зависимости от того, что произошло раньше) был первичной конечной точкой. Число пациентов, прекративших лечение, в группе терифлуномида составило 22 из 111 (19,8%). Основные причины: побочные реакции (10,8%), отсутствие эффективности (3,6%), иная причина (4,5%) и утрачен контакт для последующего наблюдения (0,9%). Количество пациентов, прекративших лечение, в группе интерферона бета-1а составило 30 из 104 (28,8%). Основные причины: побочные реакции (21,2%), отсутствие эффективности (1,9%), иная причина (4,8%) и невыполнение условий протокола (1%). Терифлуномид в дозе 14 мг/день не был статистически более эффективен, чем интерферон бета-1а в отношении первичной конечной точки. Процент пациентов с подтвержденной неудачей терапии к 96-ой неделе по методу Каплана-Мейера составил 41,1% на фоне терифлуномида 14 мг по сравнению с 44,4% на фоне интерферона бета-1а (р=0,5953).
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам сняло обязательства представить результаты исследований у детей от рождения до 10 лет по изучению Абаджио для лечения рассеянного склероза (см. раздел «Дозировка и способ применения» для информации об использовании у детей).
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представить результаты исследований по изучению применения Абаджио в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции с рассеянном склерозом (см. раздел «Дозировка и способ применения» для информации об использовании у детей).
Фармакокинетика
Всасывание
Среднее Т_max в плазме составляет от 1 до 4 ч после многократного перорального введения терифлуномида при высокой биодоступности (приблизительно 100%).
Пища не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику терифлуномида. На основании средних прогнозированных фармакокинетических параметров, рассчитанных на основании анализа популяционной фармакокинетики (РорРК) с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с рассеянным склерозом, отмечается медленное достижение равновесной концентрации (приблизительно 100 дней (3,5 мес) до достижения 95% равновесных концентраций), а предполагаемое значение аккумуляции AUC превышает исходное приблизительно в 34 раза.
Распределение
Терифлуномид активно связывается с белками плазмы (> 99%), вероятно, с альбумином и, в основном распределяется в плазме. V_d после однократного внутривенного введения препарата 11л. Однако это, скорее всего, заниженная оценка, так как у крыс наблюдалось обширное распределение по органам.
Биотрансформация
Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным веществом, определяемым в плазме. Основной путь биотрансформации терифлуномида представляет собой гидролиз с окислением. Вторичные пути включают окисление, N-ацетилирование и сульфатную конъюгацию.
Выведение
Терифлуномид выделяется через желудочно-кишечный тракт, в основном, с желчью, в неизменном виде и, возможно, путем прямой секреции. Терифлуномид является субстратом эффлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы, который может быть вовлечен в прямую секрецию. В течение 21 дня 60,1% введенной дозы выделяется через фекалии (37,5%) и мочу (22,6%). После процедуры ускоренного выведения с использованием холестирамина было выведено еще 23,1% (в основном с фекалиями). На основании средних прогнозированных фармакокинетических параметров, рассчитанных на основании анализа популяционной фармакокинетики (РорРК) с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с рассеянным склерозом T_1/2 после многократного приема дозы 14 мг составляет приблизительно 19 дней. После однократного внутривенного введения общий клиренс терифлуномида из организма составил 30,5 мл/ч.
Процедура ускоренного выведения
Выведение терифлуномида из кровотока можно ускорить с помощью назначения холестирамина или активированного угля, вероятно, за счет прерывания процесса реабсорбции в кишечнике. Концентрации терифлуномида, измеренные во время 11-дневной процедуры, направленной на ускорение выведения терифлуномида с помощью приема холестирамина в дозе 4 г 3 раза в день; холестирамина 8 г 3 раза в день или 50 г активированного угля 2 раза в день после прекращения лечения терифлуномидом, указывают на то, что эти схемы привели к снижению концентрации терифлуномида в плазме более чем на 98%. При этом действие холестирамина было более быстрым, чем действие активированного угля. После прекращения лечения терифлуномидом и приема холестирамина 8 г три раза в день, концентрация терифлуномида в плазме уменьшается на 52% в конце дня 1, на 91% в конце дня 3, и на 99,2% в конце дня 7 и на 99,9% по завершении дня 11. Выбор между тремя процедурами ускоренного выведения должен зависеть от переносимости у пациента. При плохой переносимости холестирамина в дозе 8 г 3 раза в день, можно использовать дозу 4 г 3 раза в день. В качестве альтернативы можно также использовать активированный уголь (препарат необязательно принимать 11 дней подряд, если только нет необходимости в быстром снижении концентраций терифлуномида в плазме).
Линейность / нелинейность
Системное воздействие увеличивается пропорционально дозе после перорального введения терифлуномида от 7 до 14 мг.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пол, Пожилые люди, Педиатрические пациенты
На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики у здоровых добровольцев и пациентов с рассеянным склерозом было выявлено несколько причин внутренней вариабельности фармакокинетических показателей: возраст, масса тела, пол, раса, концентрация альбумина и билирубина в крови. Тем не менее, их влияние остается ограниченным (изменение фармакокинетических показателей ≤ 31%).
Печеночная недостаточность
Легкая и умеренная печеночная недостаточность не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому корректировка дозы не требуется пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Однако терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Дозировка и способ применения» и «Противопоказания»).
Почечная недостаточность
Тяжелая почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому корректировка дозы не требуется пациентам с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью.

Абаджио показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом.