Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Активное вещество
Терифлуномид 14 мг.
Вспомогательные вещества
Ядро
Лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая (Е460), натрия крахмалгликолят, гидроксипропилцеллюлоза (Е463), магния стеарат (Е470).
Пленочная оболочка
Смесь для системы покрытия пленочной оболочкой Opadry® 03F20651 Blue (гипромеллоза (Е464), титана диоксид (Е171), тальк (Е553), макрогол (Е1521), алюминиевый лак индигокармина (Е132)).
Активное вещество
Терифлуномид 14 мг.
Вспомогательные вещества
Ядро
Лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая (Е460), натрия крахмалгликолят, гидроксипропилцеллюлоза (Е463), магния стеарат (Е470).
Пленочная оболочка
Смесь для системы покрытия пленочной оболочкой Opadry® 03F20651 Blue (гипромеллоза (Е464), титана диоксид (Е171), тальк (Е553), макрогол (Е1521), алюминиевый лак индигокармина (Е132)).
Описание
Пятиугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-голубого до пастельно-голубого цвета с гравировкой «14» на одной стороне таблетки и логотипом на другой.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Терифлуномид – иммуномодулирующий агент с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирующий митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина de novo. Таким образом, терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина de novo. Точный механизм, согласно которому терифлуномид оказывает терапевтический эффект при рассеянном склерозе, не до конца известен, но может включать снижение количества лимфоцитов.
Фармакодинамические эффекты
Иммунная система
Влияние на количество иммунных клеток в крови: в ходе плацебо-контролируемых исследований прием терифлуномида в дозе 14 мг один раз в день привел в среднем к незначительному снижению количество лимфоцитов, менее чем на 0,3×109/л, что было отмечено в течение первых 3 месяцев лечения, и достигнутые уровни сохранились до окончания лечения.
Влияние на интервал QT
В ходе плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, терифлуномид при средних равновесных концентрациях не продемонстрировал потенциала к удлинению интервала QTcF, по сравнению с плацебо: самое большое скорректированное по времени среднее различие терифлуномида и плацебо составило 3,45 мс с верхней границей 90% доверительного интервала, равной 6,45 мс.
Влияние на функцию почечных канальцев
В ходе плацебо-контролируемых исследований было отмечено более выраженное снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке в диапазоне от 20 до 30% у пациентов, принимавших терифлуномид, по сравнению с плацебо. Среднее снижение уровня фосфора в сыворотке составило около 10% в группе терифлуномида по сравнению с плацебо. Предполагается, что такие эффекты связаны с увеличением почечной тубулярной экскреции и не связаны с изменениями в клубочковых функциях.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность Абаджио была продемонстрирована в ходе двух плацебо-контролируемых исследований TEMSO и TOWER, которые были посвящены оценке ежедневного приема терифлуномида в дозе 7 мг и 14 мг у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).
В целом 1088 пациентов с РРС были рандомизированы в исследовании TEMSO для приема 7 мг (n=366) или 14 мг (n=359) терифлуномида или плацебо (n=363) в течение 108 недель. Всем пациентам был поставлен диагноз (на основании критериев МакДональда (2001)) рассеянный склероз, рецидивирующее течение, с или без прогрессирования; у пациентов был отмечен, как минимум, 1 рецидив в течение года, предшествующего исследованию или, как минимум, 2 рецидива за 2 года, предшествующих исследованию. При включении в исследование средний балл по расширенной шкале статуса инвалидизации (EDSS) составлял ≤ 5,5. Средний возраст популяции исследования - 37,9 лет. Большинство пациентов имели рецидивирующе-ремиттирующую форму рассеянного склероза (91,5%), но были подгруппы пациентов с вторичным прогрессирующим (4,7%) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (3,9%). Среднее количество рецидивов в течение года перед включением в исследование – 1,4; исходно у 36,2 % пациентов были очаги, накапливающие контрастное вещество гадолиний. Средний исходный балл EDSS – 2,50; 249 пациентов (22,9%) имели исходный балл EDSS > 3,5. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов – 8,7 лет. Большинство пациентов (73%) не принимало препаратов, изменяющих течение заболевания, в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.
1169 пациентов с РРС были рандомизированы в исследовании TOWER для приема 7 мг (n=408) или 14 мг (n=372) терифлуномида или плацебо (n= 389). Длительность лечения составила 48 недель после включения последнего пациента. Все пациенты имели установленный диагноз рассеянный склероз (основанный на критерии МакДональда (2005)), рецидивирующее течение, с или без прогрессии, и перенесли как минимум один эпизод рецидива за год перед исследованием или как минимум 2 рецидива за два года перед исследованием. При включении пациенты имели оценку по расширенной шкале статуса инвалидизации EDSS ≤ 5,5.
Средний возраст исследуемых пациентов был 37,9 лет. Большинство пациентов имели рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз (97,5%), но были подгруппы пациентов с вторичным прогрессирующим (0,8%) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (1,7%). Среднее количество рецидивов в течение года перед включением в исследование – 1,4. Средний исходный балл EDSS – 2,50, 298 пациентов (25,5%) имели исходный балл EDSS > 3,5. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов – 8 лет. Большинство пациентов (67,2%) не принимало препаратов, изменяющих течение заболевания, в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.
Таблица 1 – Основные результаты (для указанной дозы, популяция ITT)
Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания:
Значимый эффект терапии терифлуномидом отмечен в отношении обострений и подтвержденной за 3 месяца прогрессии инвалидизации в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания в исследовании TEMSO (n=127). В соответствии с дизайном исследования высокая активность заболевания была определена как 2 или более рецидива в течение года и наличие одного или более очагов, накапливающих гадолиний, на МРТ головного мозга. Подобный анализ подгрупп в исследовании TOWER не проводился, поскольку не было получено данных МРТ.
Отсутствуют данные о пациентах, не отвечающих на полный и достаточный курс лечения (обычно как минимум 1 год терапии) бета-интерфероном, имевших как минимум 1 рецидив в течение предыдущего года на фоне терапии, и как минимум 9 Т2-гиперинтенсивных очагов на МРТ головного мозга или как минимум 1 очаг, накапливающий гадолиний, или о пациентах, у которых частота возникновения обострений не изменилась или увеличилась в течение предыдущего года при сравнении с предыдущими 2 годами.
TOPIC – это двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, в ходе которого оценивали назначаемые один раз в сутки дозы терифлуномида 7 мг и 14 мг в течение 108 недель пациентам с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом (средний возраст 32,1 лет). Первичной конечной точкой было время до второго клинического эпизода (рецидива). В общей сложности 618 пациентов были рандомизированы в группы, получающие 7 мг (n=205) или 14 мг (n=216) терифлуномида или плацебо (n=197). Риск второго клинического обострения на протяжении 2 лет составлял 35,9% в группе плацебо и 24,0% в группе лечения терифлуномидом в дозе 14 мг (отношение рисков: 0,57, 95% доверительный интервал: 0,38-0,87, р=0,0087). Результаты, полученные в ходе исследования TOPIC, подтвердили эффективность терифлуномида при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе (в том числе при раннем рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом и MPT-очагах различной давности и локализации).
Эффективность терифлуномида сравнивали с эффективностью интерферона бета-1а при подкожном введении (в рекомендованной дозе, составляющей 44 мкг, три раза в неделю) в рамках исследования с участием 324 рандомизированных пациентов (TENERE). Минимальная продолжительность лечения составила 48 недель; максимальная – 114 недель. Риск неудачи терапии (подтвержденный рецидив или постоянное прекращение лечения, в зависимости от того, что произошло раньше) был первичной конечной точкой. Число пациентов, прекративших лечение, в группе терифлуномида составило 22 из 111 (19,8%). Основные причины: побочные реакции (10,8%), отсутствие эффективности (3,6%), иная причина (4,5%) и утрачен контакт для последующего наблюдения (0,9%). Количество пациентов, прекративших лечение, в группе интерферона бета-1а составило 30 из 104 (28,8%). Основные причины: побочные реакции (21,2%), отсутствие эффективности (1,9%), иная причина (4,8%) и невыполнение условий протокола (1%). Терифлуномид в дозе 14 мг/день не был статистически более эффективен, чем интерферон бета-1а в отношении первичной конечной точки. Процент пациентов с подтвержденной неудачей терапии к 96-ой неделе по методу Каплана-Мейера составил 41,1% на фоне терифлуномида 14 мг по сравнению с 44,4% на фоне интерферона бета-1а (р=0,5953).
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам сняло обязательства представить результаты исследований у детей от рождения до 10 лет по изучению Абаджио для лечения рассеянного склероза (см. раздел «Дозировка и способ применения» для информации об использовании у детей).
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представить результаты исследований по изучению применения Абаджио в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции с рассеянном склерозом (см. раздел «Дозировка и способ применения» для информации об использовании у детей).
Фармакокинетика
Всасывание
Среднее Тmax в плазме составляет от 1 до 4 ч после многократного перорального введения терифлуномида при высокой биодоступности (приблизительно 100%).
Пища не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику терифлуномида. На основании средних прогнозированных фармакокинетических параметров, рассчитанных на основании анализа популяционной фармакокинетики (РорРК) с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с рассеянным склерозом, отмечается медленное достижение равновесной концентрации (приблизительно 100 дней (3,5 мес) до достижения 95% равновесных концентраций), а предполагаемое значение аккумуляции AUC превышает исходное приблизительно в 34 раза.
Распределение
Терифлуномид активно связывается с белками плазмы (> 99%), вероятно, с альбумином и, в основном распределяется в плазме. Vd после однократного внутривенного введения препарата 11л. Однако это, скорее всего, заниженная оценка, так как у крыс наблюдалось обширное распределение по органам.
Биотрансформация
Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным веществом, определяемым в плазме. Основной путь биотрансформации терифлуномида представляет собой гидролиз с окислением. Вторичные пути включают окисление, N-ацетилирование и сульфатную конъюгацию.
Выведение
Терифлуномид выделяется через желудочно-кишечный тракт, в основном, с желчью, в неизменном виде и, возможно, путем прямой секреции. Терифлуномид является субстратом эффлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы, который может быть вовлечен в прямую секрецию. В течение 21 дня 60,1% введенной дозы выделяется через фекалии (37,5%) и мочу (22,6%). После процедуры ускоренного выведения с использованием холестирамина было выведено еще 23,1% (в основном с фекалиями). На основании средних прогнозированных фармакокинетических параметров, рассчитанных на основании анализа популяционной фармакокинетики (РорРК) с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с рассеянным склерозом T1/2 после многократного приема дозы 14 мг составляет приблизительно 19 дней. После однократного внутривенного введения общий клиренс терифлуномида из организма составил 30,5 мл/ч.
Процедура ускоренного выведения
Выведение терифлуномида из кровотока можно ускорить с помощью назначения холестирамина или активированного угля, вероятно, за счет прерывания процесса реабсорбции в кишечнике. Концентрации терифлуномида, измеренные во время 11-дневной процедуры, направленной на ускорение выведения терифлуномида с помощью приема холестирамина в дозе 4 г 3 раза в день; холестирамина 8 г 3 раза в день или 50 г активированного угля 2 раза в день после прекращения лечения терифлуномидом, указывают на то, что эти схемы привели к снижению концентрации терифлуномида в плазме более чем на 98%. При этом действие холестирамина было более быстрым, чем действие активированного угля. После прекращения лечения терифлуномидом и приема холестирамина 8 г три раза в день, концентрация терифлуномида в плазме уменьшается на 52% в конце дня 1, на 91% в конце дня 3, и на 99,2% в конце дня 7 и на 99,9% по завершении дня 11. Выбор между тремя процедурами ускоренного выведения должен зависеть от переносимости у пациента. При плохой переносимости холестирамина в дозе 8 г 3 раза в день, можно использовать дозу 4 г 3 раза в день. В качестве альтернативы можно также использовать активированный уголь (препарат необязательно принимать 11 дней подряд, если только нет необходимости в быстром снижении концентраций терифлуномида в плазме).
Линейность / нелинейность
Системное воздействие увеличивается пропорционально дозе после перорального введения терифлуномида от 7 до 14 мг.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пол, Пожилые люди, Педиатрические пациенты
На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики у здоровых добровольцев и пациентов с рассеянным склерозом было выявлено несколько причин внутренней вариабельности фармакокинетических показателей: возраст, масса тела, пол, раса, концентрация альбумина и билирубина в крови. Тем не менее, их влияние остается ограниченным (изменение фармакокинетических показателей ≤ 31%).
Печеночная недостаточность
Легкая и умеренная печеночная недостаточность не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому корректировка дозы не требуется пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Однако терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Дозировка и способ применения» и «Противопоказания»).
Почечная недостаточность
Тяжелая почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому корректировка дозы не требуется пациентам с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью.
Механизм действия
Терифлуномид – иммуномодулирующий агент с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирующий митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина de novo. Таким образом, терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина de novo. Точный механизм, согласно которому терифлуномид оказывает терапевтический эффект при рассеянном склерозе, не до конца известен, но может включать снижение количества лимфоцитов.
Фармакодинамические эффекты
Иммунная система
Влияние на количество иммунных клеток в крови: в ходе плацебо-контролируемых исследований прием терифлуномида в дозе 14 мг один раз в день привел в среднем к незначительному снижению количество лимфоцитов, менее чем на 0,3×109/л, что было отмечено в течение первых 3 месяцев лечения, и достигнутые уровни сохранились до окончания лечения.
Влияние на интервал QT
В ходе плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, терифлуномид при средних равновесных концентрациях не продемонстрировал потенциала к удлинению интервала QTcF, по сравнению с плацебо: самое большое скорректированное по времени среднее различие терифлуномида и плацебо составило 3,45 мс с верхней границей 90% доверительного интервала, равной 6,45 мс.
Влияние на функцию почечных канальцев
В ходе плацебо-контролируемых исследований было отмечено более выраженное снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке в диапазоне от 20 до 30% у пациентов, принимавших терифлуномид, по сравнению с плацебо. Среднее снижение уровня фосфора в сыворотке составило около 10% в группе терифлуномида по сравнению с плацебо. Предполагается, что такие эффекты связаны с увеличением почечной тубулярной экскреции и не связаны с изменениями в клубочковых функциях.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность Абаджио была продемонстрирована в ходе двух плацебо-контролируемых исследований TEMSO и TOWER, которые были посвящены оценке ежедневного приема терифлуномида в дозе 7 мг и 14 мг у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).
В целом 1088 пациентов с РРС были рандомизированы в исследовании TEMSO для приема 7 мг (n=366) или 14 мг (n=359) терифлуномида или плацебо (n=363) в течение 108 недель. Всем пациентам был поставлен диагноз (на основании критериев МакДональда (2001)) рассеянный склероз, рецидивирующее течение, с или без прогрессирования; у пациентов был отмечен, как минимум, 1 рецидив в течение года, предшествующего исследованию или, как минимум, 2 рецидива за 2 года, предшествующих исследованию. При включении в исследование средний балл по расширенной шкале статуса инвалидизации (EDSS) составлял ≤ 5,5. Средний возраст популяции исследования - 37,9 лет. Большинство пациентов имели рецидивирующе-ремиттирующую форму рассеянного склероза (91,5%), но были подгруппы пациентов с вторичным прогрессирующим (4,7%) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (3,9%). Среднее количество рецидивов в течение года перед включением в исследование – 1,4; исходно у 36,2 % пациентов были очаги, накапливающие контрастное вещество гадолиний. Средний исходный балл EDSS – 2,50; 249 пациентов (22,9%) имели исходный балл EDSS > 3,5. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов – 8,7 лет. Большинство пациентов (73%) не принимало препаратов, изменяющих течение заболевания, в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.
1169 пациентов с РРС были рандомизированы в исследовании TOWER для приема 7 мг (n=408) или 14 мг (n=372) терифлуномида или плацебо (n= 389). Длительность лечения составила 48 недель после включения последнего пациента. Все пациенты имели установленный диагноз рассеянный склероз (основанный на критерии МакДональда (2005)), рецидивирующее течение, с или без прогрессии, и перенесли как минимум один эпизод рецидива за год перед исследованием или как минимум 2 рецидива за два года перед исследованием. При включении пациенты имели оценку по расширенной шкале статуса инвалидизации EDSS ≤ 5,5.
Средний возраст исследуемых пациентов был 37,9 лет. Большинство пациентов имели рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз (97,5%), но были подгруппы пациентов с вторичным прогрессирующим (0,8%) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (1,7%). Среднее количество рецидивов в течение года перед включением в исследование – 1,4. Средний исходный балл EDSS – 2,50, 298 пациентов (25,5%) имели исходный балл EDSS > 3,5. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов – 8 лет. Большинство пациентов (67,2%) не принимало препаратов, изменяющих течение заболевания, в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.
Таблица 1 – Основные результаты (для указанной дозы, популяция ITT)
| Исследование TEMSO | Исследование TOWER | |||
| Терифлуномид 14 мг | Плацебо | Терифлуномид 14 мг | Плацебо | |
| N | 358 | 363 | 370 | 388 |
| Клинические исходы | ||||
| Ежегодная частота обострений | 0,37 | 0,54 | 0,32 | 0,50 |
| Разность рисков (ДИ 95%) | -0,17 (-0,26, -0,08)*** | -0,18 (-0,27, -0,09)*** | ||
| Без рецидивов неделя 108 | 56,5% | 45,6% | 57,1% | 46,8% |
| Отношение рисков (ДИ 95%) | 0,72 (0,58, 0,89)** | 0,63 (0,50, 0,79)*** | ||
| Подтвержденная прогрессия инвалидизации за 3 Мес недели 108 | 20,2% | 27,3% | 15,8% | 19,7% |
| Отношение рисков (ДИ 95%) | 0,70 (0,51,0,97)* | 0,68 (0,47, 1,00)* | ||
| Подтвержденная прогрессия инвалидизации за 6 Мес недели 108 | 13,8% | 18,7% | 11,7% | 11,9% |
| Отношение рисков (ДИ 95%) | 0,75 (0,50, 1,11) | 0,84 (0,53, 1,33) | ||
| Конечная точка МРТ | ||||
| Изменение ВОDнедели 1081 | 0,72 | 2,21 | ||
| Изменения относительно плацебо | 67% *** | |||
| Среднее количество очагов, накапливающих Gd на сканограмме к неделе 108 | 0,38 | 1,18 | ||
| Изменения относительно плацебо (ДИ 95%) | -0,80 (-1,20, -0,39)**** | Не измерялось | ||
| Количество унифицированных активных очагов на сканограмму | 0,75 | 2,46 | ||
| Изменения относительно плацебо (ДИ 95%) | 69% (59%, 77%)**** | |||
|
****р<0,0001 ***р<0,001 **р<0,01 *р<0,05
в сравнении с плацебо
1 - BOD: общий объём очагов в мл (Т2 и гипоинтенсивных Т1) |
||||
Значимый эффект терапии терифлуномидом отмечен в отношении обострений и подтвержденной за 3 месяца прогрессии инвалидизации в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания в исследовании TEMSO (n=127). В соответствии с дизайном исследования высокая активность заболевания была определена как 2 или более рецидива в течение года и наличие одного или более очагов, накапливающих гадолиний, на МРТ головного мозга. Подобный анализ подгрупп в исследовании TOWER не проводился, поскольку не было получено данных МРТ.
Отсутствуют данные о пациентах, не отвечающих на полный и достаточный курс лечения (обычно как минимум 1 год терапии) бета-интерфероном, имевших как минимум 1 рецидив в течение предыдущего года на фоне терапии, и как минимум 9 Т2-гиперинтенсивных очагов на МРТ головного мозга или как минимум 1 очаг, накапливающий гадолиний, или о пациентах, у которых частота возникновения обострений не изменилась или увеличилась в течение предыдущего года при сравнении с предыдущими 2 годами.
TOPIC – это двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, в ходе которого оценивали назначаемые один раз в сутки дозы терифлуномида 7 мг и 14 мг в течение 108 недель пациентам с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом (средний возраст 32,1 лет). Первичной конечной точкой было время до второго клинического эпизода (рецидива). В общей сложности 618 пациентов были рандомизированы в группы, получающие 7 мг (n=205) или 14 мг (n=216) терифлуномида или плацебо (n=197). Риск второго клинического обострения на протяжении 2 лет составлял 35,9% в группе плацебо и 24,0% в группе лечения терифлуномидом в дозе 14 мг (отношение рисков: 0,57, 95% доверительный интервал: 0,38-0,87, р=0,0087). Результаты, полученные в ходе исследования TOPIC, подтвердили эффективность терифлуномида при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе (в том числе при раннем рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом и MPT-очагах различной давности и локализации).
Эффективность терифлуномида сравнивали с эффективностью интерферона бета-1а при подкожном введении (в рекомендованной дозе, составляющей 44 мкг, три раза в неделю) в рамках исследования с участием 324 рандомизированных пациентов (TENERE). Минимальная продолжительность лечения составила 48 недель; максимальная – 114 недель. Риск неудачи терапии (подтвержденный рецидив или постоянное прекращение лечения, в зависимости от того, что произошло раньше) был первичной конечной точкой. Число пациентов, прекративших лечение, в группе терифлуномида составило 22 из 111 (19,8%). Основные причины: побочные реакции (10,8%), отсутствие эффективности (3,6%), иная причина (4,5%) и утрачен контакт для последующего наблюдения (0,9%). Количество пациентов, прекративших лечение, в группе интерферона бета-1а составило 30 из 104 (28,8%). Основные причины: побочные реакции (21,2%), отсутствие эффективности (1,9%), иная причина (4,8%) и невыполнение условий протокола (1%). Терифлуномид в дозе 14 мг/день не был статистически более эффективен, чем интерферон бета-1а в отношении первичной конечной точки. Процент пациентов с подтвержденной неудачей терапии к 96-ой неделе по методу Каплана-Мейера составил 41,1% на фоне терифлуномида 14 мг по сравнению с 44,4% на фоне интерферона бета-1а (р=0,5953).
Педиатрическая популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам сняло обязательства представить результаты исследований у детей от рождения до 10 лет по изучению Абаджио для лечения рассеянного склероза (см. раздел «Дозировка и способ применения» для информации об использовании у детей).
Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представить результаты исследований по изучению применения Абаджио в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции с рассеянном склерозом (см. раздел «Дозировка и способ применения» для информации об использовании у детей).
Фармакокинетика
Всасывание
Среднее Тmax в плазме составляет от 1 до 4 ч после многократного перорального введения терифлуномида при высокой биодоступности (приблизительно 100%).
Пища не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику терифлуномида. На основании средних прогнозированных фармакокинетических параметров, рассчитанных на основании анализа популяционной фармакокинетики (РорРК) с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с рассеянным склерозом, отмечается медленное достижение равновесной концентрации (приблизительно 100 дней (3,5 мес) до достижения 95% равновесных концентраций), а предполагаемое значение аккумуляции AUC превышает исходное приблизительно в 34 раза.
Распределение
Терифлуномид активно связывается с белками плазмы (> 99%), вероятно, с альбумином и, в основном распределяется в плазме. Vd после однократного внутривенного введения препарата 11л. Однако это, скорее всего, заниженная оценка, так как у крыс наблюдалось обширное распределение по органам.
Биотрансформация
Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным веществом, определяемым в плазме. Основной путь биотрансформации терифлуномида представляет собой гидролиз с окислением. Вторичные пути включают окисление, N-ацетилирование и сульфатную конъюгацию.
Выведение
Терифлуномид выделяется через желудочно-кишечный тракт, в основном, с желчью, в неизменном виде и, возможно, путем прямой секреции. Терифлуномид является субстратом эффлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы, который может быть вовлечен в прямую секрецию. В течение 21 дня 60,1% введенной дозы выделяется через фекалии (37,5%) и мочу (22,6%). После процедуры ускоренного выведения с использованием холестирамина было выведено еще 23,1% (в основном с фекалиями). На основании средних прогнозированных фармакокинетических параметров, рассчитанных на основании анализа популяционной фармакокинетики (РорРК) с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с рассеянным склерозом T1/2 после многократного приема дозы 14 мг составляет приблизительно 19 дней. После однократного внутривенного введения общий клиренс терифлуномида из организма составил 30,5 мл/ч.
Процедура ускоренного выведения
Выведение терифлуномида из кровотока можно ускорить с помощью назначения холестирамина или активированного угля, вероятно, за счет прерывания процесса реабсорбции в кишечнике. Концентрации терифлуномида, измеренные во время 11-дневной процедуры, направленной на ускорение выведения терифлуномида с помощью приема холестирамина в дозе 4 г 3 раза в день; холестирамина 8 г 3 раза в день или 50 г активированного угля 2 раза в день после прекращения лечения терифлуномидом, указывают на то, что эти схемы привели к снижению концентрации терифлуномида в плазме более чем на 98%. При этом действие холестирамина было более быстрым, чем действие активированного угля. После прекращения лечения терифлуномидом и приема холестирамина 8 г три раза в день, концентрация терифлуномида в плазме уменьшается на 52% в конце дня 1, на 91% в конце дня 3, и на 99,2% в конце дня 7 и на 99,9% по завершении дня 11. Выбор между тремя процедурами ускоренного выведения должен зависеть от переносимости у пациента. При плохой переносимости холестирамина в дозе 8 г 3 раза в день, можно использовать дозу 4 г 3 раза в день. В качестве альтернативы можно также использовать активированный уголь (препарат необязательно принимать 11 дней подряд, если только нет необходимости в быстром снижении концентраций терифлуномида в плазме).
Линейность / нелинейность
Системное воздействие увеличивается пропорционально дозе после перорального введения терифлуномида от 7 до 14 мг.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пол, Пожилые люди, Педиатрические пациенты
На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики у здоровых добровольцев и пациентов с рассеянным склерозом было выявлено несколько причин внутренней вариабельности фармакокинетических показателей: возраст, масса тела, пол, раса, концентрация альбумина и билирубина в крови. Тем не менее, их влияние остается ограниченным (изменение фармакокинетических показателей ≤ 31%).
Печеночная недостаточность
Легкая и умеренная печеночная недостаточность не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому корректировка дозы не требуется пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Однако терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Дозировка и способ применения» и «Противопоказания»).
Почечная недостаточность
Тяжелая почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому корректировка дозы не требуется пациентам с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью.
Показания к применению
Абаджио показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом.
Противопоказания
• Повышенная чувствительность к действующему веществу или какому-либо из вспомогательных веществ.
• Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью).
• Беременные женщины или женщины репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции во время лечения терифлуномидом и после прекращения лечения, пока уровень активного вещества в плазме крови превышает 0,02 мг/л. Беременность должна быть исключена до начала терапии (см. раздел «Беременность и период лактации»).
• Грудное вскармливание (см. раздел «Беременность и период лактации»).
• Пациенты с тяжелыми иммунодефицитными состояниями, такими как, СПИД.
• Пациенты с тяжелым нарушением костномозгового кроветворения или с выраженной анемией, лейкопенией, нейтропенией или тромбоцитопенией.
• Пациенты с инфекционным заболеванием в острой фазе до полного выздоровления (см. раздел «Особые указания»).
• Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, находящиеся на диализе, ввиду недостаточного клинического опыта применения препарата у этой группы пациентов.
• Пациенты с тяжелой гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме.
• Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью).
• Беременные женщины или женщины репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции во время лечения терифлуномидом и после прекращения лечения, пока уровень активного вещества в плазме крови превышает 0,02 мг/л. Беременность должна быть исключена до начала терапии (см. раздел «Беременность и период лактации»).
• Грудное вскармливание (см. раздел «Беременность и период лактации»).
• Пациенты с тяжелыми иммунодефицитными состояниями, такими как, СПИД.
• Пациенты с тяжелым нарушением костномозгового кроветворения или с выраженной анемией, лейкопенией, нейтропенией или тромбоцитопенией.
• Пациенты с инфекционным заболеванием в острой фазе до полного выздоровления (см. раздел «Особые указания»).
• Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, находящиеся на диализе, ввиду недостаточного клинического опыта применения препарата у этой группы пациентов.
• Пациенты с тяжелой гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме.
Беременность и период лактации
Беременность
Данные о применении терифлуномида беременными женщинами ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Терифлуномид может вызывать серьезные врожденные дефекты у плода при приеме женщиной во время беременности. Терифлуномид противопоказан при беременности (см. раздел «Противопоказания»).
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения терифлуномидом и после прекращения лечения, пока уровень активного вещества в плазме превышает 0,02 мг/л. В этот период женщинам следует проконсультироваться с врачом при любых намерениях по прекращению или изменению методов контрацепции. В случае задержки менструации на фоне приема терифлуномида или любой другой причины, позволяющей подозревать беременность, необходимо срочно информировать врача об этом и выполнить тест на беременность. В случае положительного результата врач должен обсудить с пациенткой все риски, связанные с беременностью, проверить остаточную концентрацию терифлуномида. Возможно, что быстрое снижение уровня терифлуномида путем проведения процедуры ускоренного выведения, описанной ниже, при первой задержке менструации может снизить риск для плода.
Пациентке необходимо сообщить, что в случае задержки в начале менструации, либо в случае любой причины подозревать наступление беременности, ей следует немедленно сообщить об этом лечащему врачу для проведения теста на беременность, и в случае положительного результата, врач и пациентка должны обсудить риски наступившей беременности. Возможно, что при первой задержке менструации быстрое снижение уровня терифлуномида в крови путем проведения процедуры ускоренного выведения, описанной ниже, может снизить риск для плода.
Женщинам, принимающим терифлуномид и стремящимся к беременности, прием лекарственного препарата следует прекратить. Рекомендуется процедура ускоренного выведения, для того, чтобы быстрее достичь концентрации ниже 0,02 мг/л.
Если ускоренная процедура выведения не используется, можно предположить, что уровни терифлуномида в плазме крови могут превышать 0,02 мг/л в среднем на протяжении 8 месяцев, однако у некоторых пациенток может потребоваться период до 2 лет для достижения концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л, поэтому концентрации терифлуномида в плазме следует измерять до того, как женщина предпримет попытку забеременеть. При определении концентрации терифлуномида в плазме ниже 0,02 мг/л, тест по определению концентрации терифлуномида в плазме необходимо повторить через интервал не менее 14 дней.
Если оба теста показывают концентрации терифлуномида в плазме ниже 0,02 мг/л, риска для плода не ожидается.
Процедура ускоренного выведения:
После прекращения лечения терифлуномидом:
• холестирамин в дозе 8 г 3 раза в день на протяжении 11 дней, или в случае плохой переносимости этой дозы можно использовать дозу 4 г холестирамина 3 раза в день;
• альтернативно можно принимать по 50 г активированного угля каждые 12 часов на протяжении 11 дней.
Однако, следуя любой из процедур ускоренного выведения, необходимо:
- удостовериться в том, что достигнута концентрация терифлуномида ниже 0,02 мг/л, при этом проводятся два отдельных последовательных теста с соблюдением интервала не менее 14 дней между тестами;
- выдержать период в 1,5 месяца между первым обнаружением концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л и оплодотворением.
И холестирамин, и активированный уголь могут влиять на всасывание эстрогенов и прогестагенов, так что отсутствует гарантия надежности контрацепции с применением оральных контрацептивов во время процедуры ускоренного выведения терифлуномида. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
Грудное вскармливание
Исследования на животных продемонстрировали выделение терифлуномида в грудное молоко. Женщинам во время кормления грудью не следует назначать терифлуномид. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении приема лекарственного препарата с учетом степени необходимости лекарственного препарата для матери.
Фертильность
Результаты исследований на животных не продемонстрировали какого-либо воздействия на фертильность. Несмотря на отсутствие данных для людей, воздействие на мужскую и женскую фертильность маловероятно.
Применение у мужчин
Риск эмбриофетальной токсичности со стороны мужчин в результате терапии терифлуномидом считается низким.
Данные о применении терифлуномида беременными женщинами ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Терифлуномид может вызывать серьезные врожденные дефекты у плода при приеме женщиной во время беременности. Терифлуномид противопоказан при беременности (см. раздел «Противопоказания»).
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения терифлуномидом и после прекращения лечения, пока уровень активного вещества в плазме превышает 0,02 мг/л. В этот период женщинам следует проконсультироваться с врачом при любых намерениях по прекращению или изменению методов контрацепции. В случае задержки менструации на фоне приема терифлуномида или любой другой причины, позволяющей подозревать беременность, необходимо срочно информировать врача об этом и выполнить тест на беременность. В случае положительного результата врач должен обсудить с пациенткой все риски, связанные с беременностью, проверить остаточную концентрацию терифлуномида. Возможно, что быстрое снижение уровня терифлуномида путем проведения процедуры ускоренного выведения, описанной ниже, при первой задержке менструации может снизить риск для плода.
Пациентке необходимо сообщить, что в случае задержки в начале менструации, либо в случае любой причины подозревать наступление беременности, ей следует немедленно сообщить об этом лечащему врачу для проведения теста на беременность, и в случае положительного результата, врач и пациентка должны обсудить риски наступившей беременности. Возможно, что при первой задержке менструации быстрое снижение уровня терифлуномида в крови путем проведения процедуры ускоренного выведения, описанной ниже, может снизить риск для плода.
Женщинам, принимающим терифлуномид и стремящимся к беременности, прием лекарственного препарата следует прекратить. Рекомендуется процедура ускоренного выведения, для того, чтобы быстрее достичь концентрации ниже 0,02 мг/л.
Если ускоренная процедура выведения не используется, можно предположить, что уровни терифлуномида в плазме крови могут превышать 0,02 мг/л в среднем на протяжении 8 месяцев, однако у некоторых пациенток может потребоваться период до 2 лет для достижения концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л, поэтому концентрации терифлуномида в плазме следует измерять до того, как женщина предпримет попытку забеременеть. При определении концентрации терифлуномида в плазме ниже 0,02 мг/л, тест по определению концентрации терифлуномида в плазме необходимо повторить через интервал не менее 14 дней.
Если оба теста показывают концентрации терифлуномида в плазме ниже 0,02 мг/л, риска для плода не ожидается.
Процедура ускоренного выведения:
После прекращения лечения терифлуномидом:
• холестирамин в дозе 8 г 3 раза в день на протяжении 11 дней, или в случае плохой переносимости этой дозы можно использовать дозу 4 г холестирамина 3 раза в день;
• альтернативно можно принимать по 50 г активированного угля каждые 12 часов на протяжении 11 дней.
Однако, следуя любой из процедур ускоренного выведения, необходимо:
- удостовериться в том, что достигнута концентрация терифлуномида ниже 0,02 мг/л, при этом проводятся два отдельных последовательных теста с соблюдением интервала не менее 14 дней между тестами;
- выдержать период в 1,5 месяца между первым обнаружением концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л и оплодотворением.
И холестирамин, и активированный уголь могут влиять на всасывание эстрогенов и прогестагенов, так что отсутствует гарантия надежности контрацепции с применением оральных контрацептивов во время процедуры ускоренного выведения терифлуномида. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
Грудное вскармливание
Исследования на животных продемонстрировали выделение терифлуномида в грудное молоко. Женщинам во время кормления грудью не следует назначать терифлуномид. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении приема лекарственного препарата с учетом степени необходимости лекарственного препарата для матери.
Фертильность
Результаты исследований на животных не продемонстрировали какого-либо воздействия на фертильность. Несмотря на отсутствие данных для людей, воздействие на мужскую и женскую фертильность маловероятно.
Применение у мужчин
Риск эмбриофетальной токсичности со стороны мужчин в результате терапии терифлуномидом считается низким.
Способ применения и дозы
Лечение должно быть инициировано и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов, страдающим рассеянным склерозом.
Дозировка
Рекомендованная доза Абаджио составляет 14 мг один раз в день.
Особые группы населения
Пожилые пациенты (старше 65 лет)
Абаджио следует использовать с осторожностью у пациентов в возрасте старше 65 лет по причине отсутствия достаточных данных о безопасности и эффективности.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекция дозы не требуется пациентам с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, которые не находятся на диализе.
Исследования на пациентах с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на диализе, не проводились. Терифлуномид противопоказан данной группе пациентов (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции печени
Коррекция дозы не требуется пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени. Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).
Дети
Безопасность и эффективность Абаджио® у детей в возрасте до 18 лет с рассеянным склерозом пока не установлены.
Данных нет.
Способ применения
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, предназначены для перорального применения. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой, независимо от приема пищи.
Дозировка
Рекомендованная доза Абаджио составляет 14 мг один раз в день.
Особые группы населения
Пожилые пациенты (старше 65 лет)
Абаджио следует использовать с осторожностью у пациентов в возрасте старше 65 лет по причине отсутствия достаточных данных о безопасности и эффективности.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекция дозы не требуется пациентам с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, которые не находятся на диализе.
Исследования на пациентах с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на диализе, не проводились. Терифлуномид противопоказан данной группе пациентов (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с нарушением функции печени
Коррекция дозы не требуется пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени. Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).
Дети
Безопасность и эффективность Абаджио® у детей в возрасте до 18 лет с рассеянным склерозом пока не установлены.
Данных нет.
Способ применения
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, предназначены для перорального применения. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой, независимо от приема пищи.
Побочное действие
В общей сложности 2267 пациентов принимали терифлуномид (1155 пациентов принимали терифлуномид в дозировке 7 мг, и 1112 пациентов – в дозировке 14 мг) один раз в день средней продолжительностью около 672 дней в четырех плацебо-контролируемых исследованиях (1045 и 1002 пациентов принимали терифлуномид 7 мг и 14 мг, соответственно) и одном исследовании с активным препаратом сравнения (110 пациентов в каждой из групп лечения терифлуномидом) у пациентов с рецидивирующими формами рассеяного склероза (рецидивирующий рассеянный склероз).
Терифлуномид является основным метаболитом лефлуномида. Информация о профиле безопасности лефлуномида у пациентов с ревматоидным или псориатическим артритом может быть использована при назначении терифлуномида пациентам с рассеянным склерозом.
По результатам плацебо-контролируемых исследований наиболее частыми нежелательными реакциями в группе пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (2047 пациентов), принимавших терифлуномид один раз в день, были: головная боль, диарея, повышение уровня АЛТ, тошнота и алопеция. В общем, головная боль, диарея, тошнота и алопеция носили легкий или умеренный характер, были преходящими и редко приводили к прекращению терапии.
Нежелательные реакции, отмеченные при приеме Абаджио в плацебо-контролируемых исследованиях при приеме дозе 7 мг или 14 мг в сутки, приведены ниже и классифицированы на категории в зависимости от частоты их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена из имеющихся данных). В каждой группе частота нежелательных реакций ранжируется в порядке уменьшения их серьезности.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Часто: грипп, инфекция верхних дыхательных путей, инфекции мочеполовых путей, бронхит, синусит, фарингит, цистит, вирусный гастроэнтерит, герпес ротовой полости, инфекции пародонта, ларингит, микоз стоп.
Частота неизвестна: Тяжелые инфекции, включая сепсис.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:
Часто: нейтропения, анемия.
Нечасто: тромбоцитопения легкой степени (тромбоциты <100×109/л).
Со стороны иммунной системы:
Часто: аллергические реакции легкой степени.
Частота неизвестна: реакции гиперчувствительности (немедленные или отсроченные), включая анафилактические реакции и ангионевротический отек.
Психические нарушения:
Часто: тревога.
Со стороны нервной системы:
Очень часто: головная боль.
Часто: парестезия, пояснично-крестцовый радикулит, синдром запястного канала.
Нечасто: гиперестезия, невралгия, периферическая нейропатия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Часто: учащенное сердцебиение, гипертензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Частота неизвестна: интерстициальные заболевания легких.
Со стороны пищеварительного тракта:
Очень часто: диарея, тошнота.
Часто: боль в верхней части живота, рвота, зубная боль.
Частота неизвестна: панкреатит, стоматит.
Гепатобилиарные расстройства:
Очень часто: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ).
Часто: повышение активности гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT).
Частота неизвестна: острый гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто: алопеция.
Часто: сыпь, угревая сыпь.
Частота неизвестна: тяжелые кожные реакции, поражение ногтей.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Часто: мышечно-скелетные боли, миалгия, артралгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Часто: поллакиурия.
Со стороны половых органов и молочной железы:
Часто: меноррагия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Часто: боль.
Частота неизвестна: астения.
Лабораторные и инструментальные данные:
Часто: уменьшение веса, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества лейкоцитов, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в крови.
Травмы, отравления и осложнения процедур:
Редко: постравматическая боль.
Описание отдельных нежелательных реакций
Алопеция
Алопеция была описана как истончение волос, снижение плотности волосяного покрова, потеря волос, связанная или не связанная с изменениями в текстуре волос у 13,9 % пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг по сравнению с 5,1 % пациентов, принимавших плацебо. Большая часть случаев была описана как диффузное или генерализованное поражение всего скальпа (без полной потери волос). В большинстве случаев данная нежелательная реакция отмечалась в течение первых 6 месяцев, со спонтанным разрешением у 121 из 139 (87,1%) пациентов. 1,3% участников прекратили терапию в связи с алопецией в группе терифлуномида по сравнению с 0,1% в группе плацебо.
Нежелательные реакции со стороны печени
В плацебо-контролируемых исследованиях было установлено:
В группах пациентов, получавших терифлуномид, чаще по сравнению с плацебо наблюдалось увеличение активности трансаминазы АЛТ менее или равное 3 ВГН. Процент пациентов, у которых отмечалось повышение АЛТ выше 3-х ВГН, был сопоставим во всех группах. Повышение уровня АЛТ отмечалось в основном в первые шесть месяцев лечения. После прекращения лечения активность фермента АЛТ возвращалась к норме. Время до нормализации активности фермента АЛТ варьировало от нескольких месяцев до нескольких лет.
Влияние на артериальное давление
В плацебо-контролируемых исследованиях было установлено следующее:
- систолическое артериальное давление было выше 140 мм рт. ст. у 19,9% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в день в сравнении с 15,5% на фоне плацебо;
- систолическое артериальное давление было выше 160 мм рт. ст. у 3,8% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в день в сравнении с 2,0% на фоне плацебо;
- диастолическое артериальное давление было выше 90 мм рт. ст. у 21,4% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в день в сравнении с 13,6% на фоне плацебо.
Инфекции
В плацебо-контролируемых исследованиях в группе терифлуномида 14 мг увеличения количества случаев серьезных инфекций не наблюдалось (2,7% в сравнении с 2,2% в группе плацебо). Серьёзные оппортунистические инфекции отмечены в 0,2% случаев в каждой группе. При постмаркетиноговом применении сообщалось о серьезных инфекциях, включая сепсис, иногда со смертельным исходом.
Гематологические эффекты
Среднее уменьшение количества лейкоцитов (<15% от исходного уровня, в основном уменьшение количества нейтрофилов и лимфоцитов) наблюдалось в плацебо-контролируемых исследованиях на фоне применения Абаджио. В то же время у некоторых пациентов отмечалось более выраженное уменьшение количества лейкоцитов. Данная нежелательная реакция происходила в ходе первых 6 недель. Затем на фоне продолжающегося лечения число лейкоцитов стабилизировалось на достигнутом уровне (<15% уменьшения от исходного уровня). Влияние на количество эритроцитов (< 2%) и тромбоцитов (< 10%) было менее выраженным.
Периферическая нейропатия
В плацебо-контролируемых исследованиях в группах терифлуномида 14 мг наблюдалось увеличение количества случаев периферической нейропатии, включая и полинейропатию, и мононейропатию (синдром запястного канала), в сравнении с группой плацебо. В основных плацебо-контролируемых исследованиях периферическая нейропатия, подтвержденная исследованиями нервной проводимости, была отмечена у 1,9% пациентов (17 из 898) в группе терифлуномида 14 мг в сравнении с 0,4% (4 пациента из 898) в группе плацебо. Лечение было прервано у 5 пациентов с периферической нейропатией. Разрешение после прекращения лечения было зафиксировано у 4 из них.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределённые (включая кисты и полипы)
В клинических исследованиях на фоне приёма терифлуномида не зафиксировано повышения риска возникновения злокачественных опухолей. Риск возникновения злокачественных опухолей, особенно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при применении некоторых других лекарственных средств, влияющих на иммунную систему.
Тяжелые кожные реакции
При постмаркетиноговом применении сообщалось о случаях тяжелых кожных реакций (см. раздел «Особые указания»).
Отчетность о подозреваемых нежелательных реакциях
Представление сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему отчетности.
Терифлуномид является основным метаболитом лефлуномида. Информация о профиле безопасности лефлуномида у пациентов с ревматоидным или псориатическим артритом может быть использована при назначении терифлуномида пациентам с рассеянным склерозом.
По результатам плацебо-контролируемых исследований наиболее частыми нежелательными реакциями в группе пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (2047 пациентов), принимавших терифлуномид один раз в день, были: головная боль, диарея, повышение уровня АЛТ, тошнота и алопеция. В общем, головная боль, диарея, тошнота и алопеция носили легкий или умеренный характер, были преходящими и редко приводили к прекращению терапии.
Нежелательные реакции, отмеченные при приеме Абаджио в плацебо-контролируемых исследованиях при приеме дозе 7 мг или 14 мг в сутки, приведены ниже и классифицированы на категории в зависимости от частоты их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена из имеющихся данных). В каждой группе частота нежелательных реакций ранжируется в порядке уменьшения их серьезности.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Часто: грипп, инфекция верхних дыхательных путей, инфекции мочеполовых путей, бронхит, синусит, фарингит, цистит, вирусный гастроэнтерит, герпес ротовой полости, инфекции пародонта, ларингит, микоз стоп.
Частота неизвестна: Тяжелые инфекции, включая сепсис.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:
Часто: нейтропения, анемия.
Нечасто: тромбоцитопения легкой степени (тромбоциты <100×109/л).
Со стороны иммунной системы:
Часто: аллергические реакции легкой степени.
Частота неизвестна: реакции гиперчувствительности (немедленные или отсроченные), включая анафилактические реакции и ангионевротический отек.
Психические нарушения:
Часто: тревога.
Со стороны нервной системы:
Очень часто: головная боль.
Часто: парестезия, пояснично-крестцовый радикулит, синдром запястного канала.
Нечасто: гиперестезия, невралгия, периферическая нейропатия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Часто: учащенное сердцебиение, гипертензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Частота неизвестна: интерстициальные заболевания легких.
Со стороны пищеварительного тракта:
Очень часто: диарея, тошнота.
Часто: боль в верхней части живота, рвота, зубная боль.
Частота неизвестна: панкреатит, стоматит.
Гепатобилиарные расстройства:
Очень часто: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ).
Часто: повышение активности гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT).
Частота неизвестна: острый гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто: алопеция.
Часто: сыпь, угревая сыпь.
Частота неизвестна: тяжелые кожные реакции, поражение ногтей.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Часто: мышечно-скелетные боли, миалгия, артралгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Часто: поллакиурия.
Со стороны половых органов и молочной железы:
Часто: меноррагия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Часто: боль.
Частота неизвестна: астения.
Лабораторные и инструментальные данные:
Часто: уменьшение веса, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества лейкоцитов, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в крови.
Травмы, отравления и осложнения процедур:
Редко: постравматическая боль.
Описание отдельных нежелательных реакций
Алопеция
Алопеция была описана как истончение волос, снижение плотности волосяного покрова, потеря волос, связанная или не связанная с изменениями в текстуре волос у 13,9 % пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг по сравнению с 5,1 % пациентов, принимавших плацебо. Большая часть случаев была описана как диффузное или генерализованное поражение всего скальпа (без полной потери волос). В большинстве случаев данная нежелательная реакция отмечалась в течение первых 6 месяцев, со спонтанным разрешением у 121 из 139 (87,1%) пациентов. 1,3% участников прекратили терапию в связи с алопецией в группе терифлуномида по сравнению с 0,1% в группе плацебо.
Нежелательные реакции со стороны печени
В плацебо-контролируемых исследованиях было установлено:
| Увеличение уровня АЛТ (на основании лабораторных данных) в соответствии с исходным статусом – Популяция изучения безопасности в плацебо-контролируемых исследованиях | ||
| Плацебо (N=997) | Терифлуномид 14 мг (N=1002) | |
| >3 ВГН (верхняя граница нормы) | 66/994 (6,6%) | 80/999 (8,0%) |
| >5 ВГН | 37/994 (3,7%) | 31/999 (3,1%) |
| >10 ВГН | 16/994(1,6%) | 9/999 (0,9%) |
| >20 ВГН | 4/994 (0,4%) | 3/999 (0,3%) |
|
АЛТ >3 ВГН и
Общий билирубин>2 ВГН |
5/994 (0,5%) | 3/999 (0,3%) |
Влияние на артериальное давление
В плацебо-контролируемых исследованиях было установлено следующее:
- систолическое артериальное давление было выше 140 мм рт. ст. у 19,9% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в день в сравнении с 15,5% на фоне плацебо;
- систолическое артериальное давление было выше 160 мм рт. ст. у 3,8% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в день в сравнении с 2,0% на фоне плацебо;
- диастолическое артериальное давление было выше 90 мм рт. ст. у 21,4% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в день в сравнении с 13,6% на фоне плацебо.
Инфекции
В плацебо-контролируемых исследованиях в группе терифлуномида 14 мг увеличения количества случаев серьезных инфекций не наблюдалось (2,7% в сравнении с 2,2% в группе плацебо). Серьёзные оппортунистические инфекции отмечены в 0,2% случаев в каждой группе. При постмаркетиноговом применении сообщалось о серьезных инфекциях, включая сепсис, иногда со смертельным исходом.
Гематологические эффекты
Среднее уменьшение количества лейкоцитов (<15% от исходного уровня, в основном уменьшение количества нейтрофилов и лимфоцитов) наблюдалось в плацебо-контролируемых исследованиях на фоне применения Абаджио. В то же время у некоторых пациентов отмечалось более выраженное уменьшение количества лейкоцитов. Данная нежелательная реакция происходила в ходе первых 6 недель. Затем на фоне продолжающегося лечения число лейкоцитов стабилизировалось на достигнутом уровне (<15% уменьшения от исходного уровня). Влияние на количество эритроцитов (< 2%) и тромбоцитов (< 10%) было менее выраженным.
Периферическая нейропатия
В плацебо-контролируемых исследованиях в группах терифлуномида 14 мг наблюдалось увеличение количества случаев периферической нейропатии, включая и полинейропатию, и мононейропатию (синдром запястного канала), в сравнении с группой плацебо. В основных плацебо-контролируемых исследованиях периферическая нейропатия, подтвержденная исследованиями нервной проводимости, была отмечена у 1,9% пациентов (17 из 898) в группе терифлуномида 14 мг в сравнении с 0,4% (4 пациента из 898) в группе плацебо. Лечение было прервано у 5 пациентов с периферической нейропатией. Разрешение после прекращения лечения было зафиксировано у 4 из них.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределённые (включая кисты и полипы)
В клинических исследованиях на фоне приёма терифлуномида не зафиксировано повышения риска возникновения злокачественных опухолей. Риск возникновения злокачественных опухолей, особенно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при применении некоторых других лекарственных средств, влияющих на иммунную систему.
Тяжелые кожные реакции
При постмаркетиноговом применении сообщалось о случаях тяжелых кожных реакций (см. раздел «Особые указания»).
Отчетность о подозреваемых нежелательных реакциях
Представление сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему отчетности.
Передозировка
Симптомы: информации по передозировке или интоксикации терифлуномидом у человека нет. Терифлуномид в дозе 70 мг ежедневно принимался здоровыми лицами в течение 14 дней. Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности терифлуномида при приёме пациентами с рассеянным склерозом.
Лечение: в случае существенной передозировки или токсичности для ускоренного выведения рекомендуется применение холестирамина или активированного угля. Рекомендованной процедурой является приём холестирамина в дозе 8 г 3 раза в день в течение 11 дней, или в случае плохой переносимости, дозу холестирамина можно снизить до 4 г. Альтернативно, при недоступности применения холестирамина, можно принимать по 50 г активированного угля каждые 12 часов на протяжении 11 дней. Кроме того, в случае необходимости по причине плохой переносимости, назначение холестирамина или активированного угля не обязательно должно осуществляться в режиме ежедневного приема (см. раздел «Фармакокинетика»).
Лечение: в случае существенной передозировки или токсичности для ускоренного выведения рекомендуется применение холестирамина или активированного угля. Рекомендованной процедурой является приём холестирамина в дозе 8 г 3 раза в день в течение 11 дней, или в случае плохой переносимости, дозу холестирамина можно снизить до 4 г. Альтернативно, при недоступности применения холестирамина, можно принимать по 50 г активированного угля каждые 12 часов на протяжении 11 дней. Кроме того, в случае необходимости по причине плохой переносимости, назначение холестирамина или активированного угля не обязательно должно осуществляться в режиме ежедневного приема (см. раздел «Фармакокинетика»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий
Фармакокинетические взаимодействия с другими веществами при приеме терифлуномида
Первичный путь биотрансформации терифлуномида – гидролиз; второстепенный путь – окисление.
Одновременное длительное применение (600 мг один раз в день в течение 22 дней) рифампицина (индуктора изофермента CYP2B6, 2С8, 2С9, 2С19, 3А), а так же индуктора белков-переносчиков, Р-гликопротеина [P-gp] и белка резистентсности к раку молочной железы [BCRP], и терифлуномида (разовая доза, составляющая 70 мг) привели к снижению воздействия терифлуномида приблизительно на 40%. Рифампицин и другие известные индукторы CYP и белков переносчиков, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой следует назначать с осторожностью на фоне терапии терифлуномидом.
Холестирамин или активированный уголь
Одновременный прием терифлуномида и холестирамина или активированного угля не рекомендован, поскольку это ведёт к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное выведение препарата. Механизмом ускоренного выведения, вероятно, является прерывание печеночно-кишечной рециркуляции и/или желудочно-кишечный диализ терифлуномида.
Фармакокинетические взаимодействия терифлуномида с другими веществами
Воздействие терифлуномида на субстрат CYP2C8: репаглинид
Было отмечено увеличение среднего значения Сmax и AUC для репаглинида (1,7- и 2,4-кратное, соответственно) после приема многократных доз терифлуномида, что позволяет предположить, что терифлуномид действует как ингибитор изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому на фоне назначения терифлуномида лекарственные средства, метаболизируемые изоферментом CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, следует применять с осторожностью.
Воздействие терифлуномида на оральные контрацептивы: 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела
На фоне приема многократных доз терифлуномида было отмечено увеличение среднего значения Сmax и AUC0-24 для этинилэстрадиола (1,58- и 1,54-кратное, соответственно) и Сmax и AUC0-24 для левоноргестрела (1,33- и 1,41-кратное, соответственно). Несмотря на то, что взаимодействие с терифлуномидом не должно оказать неблагоприятного воздействия на эффективность оральных контрацептивов, это следует учитывать, выбирая тип или корректируя дозу принимаемых внутрь контрацептивов, используемых в сочетании с терифлуномидом.
Воздействие терифлуномида на субстрат изофермента CYP1A2: кофеин
Прием многократных доз терифлуномида снижает среднее значение Сmax и AUC для кофеина (субстрат изофермента CYP1A2) на 18% и 55% соответственно, что позволяет предположить, что терифлуномид в меньшей степени индуцирует изофермент CYP1A2 in vivo. Поэтому лекарственные препараты, метаболизирующиеся под действием изофермента CYP1A2 (такие, как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин) следует использовать с осторожностью во время лечения терифлуномидом, поскольку это может привести к снижению эффективности этих препаратов.
Воздействие терифлуномида на варфарин
Прием многократных доз терифлуномида не оказывает влияния на фармакокинетику S-варфарина, таким образом, терифлуномид не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Тем не менее, было отмечено уменьшение на 25% пикового Международного нормализованного отношения (МНО) при одновременном введении терифлуномида и варфарина, по сравнению с введением только варфарина. Поэтому при одновременном введении варфарина и терифлуномида рекомендуется тщательный контроль МНО.
Влияние терифлуномида на субстраты переносчиков органических анионов 3 (ПОАЗ)
Наблюдается увеличение концентрации Сmax и AUC цефаклора (1,43- и 1,54-кратное соответственно), после приема многократных доз терифлуномида, что говорит о том, что терифлуномид является ингибитором ПОАЗ in vivo. Поэтому следует с осторожностью назначать терифлуномид совместно с субстратами ПОАЗ, такими как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат и зидовудин.
Влияние терифлуномида на BCRP и/или органические анионы, транспортирующие субстраты полипептидов В1 и ВЗ (ОАТР1В1/В3)
Наблюдалось увеличение значения Сmax и AUC розувастатина (2,65 и 2,51-кратное соответственно) после приема многократных доз терифлуномида. Однако не наблюдалось явного влияния данного увеличения экспозиции розувастатина в плазме на активность HMG-CoA редуктазы. Для розувастатина уменьшение дозы на 50% рекомендуется в случае совместного приема с терифлуномидом. Другие субстраты BCRP (например, метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и семейство ОАТР, особенно ингибиторы HMG-CoA редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) одновременно с терифлуномидом следует назначать с осторожностью. У пациентов необходимо проводить тщательный мониторинг на признаки и симптомы избыточного воздействия лекарственных средств и при необходимости уменьшать дозу.
Первичный путь биотрансформации терифлуномида – гидролиз; второстепенный путь – окисление.
Одновременное длительное применение (600 мг один раз в день в течение 22 дней) рифампицина (индуктора изофермента CYP2B6, 2С8, 2С9, 2С19, 3А), а так же индуктора белков-переносчиков, Р-гликопротеина [P-gp] и белка резистентсности к раку молочной железы [BCRP], и терифлуномида (разовая доза, составляющая 70 мг) привели к снижению воздействия терифлуномида приблизительно на 40%. Рифампицин и другие известные индукторы CYP и белков переносчиков, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой следует назначать с осторожностью на фоне терапии терифлуномидом.
Холестирамин или активированный уголь
Одновременный прием терифлуномида и холестирамина или активированного угля не рекомендован, поскольку это ведёт к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное выведение препарата. Механизмом ускоренного выведения, вероятно, является прерывание печеночно-кишечной рециркуляции и/или желудочно-кишечный диализ терифлуномида.
Фармакокинетические взаимодействия терифлуномида с другими веществами
Воздействие терифлуномида на субстрат CYP2C8: репаглинид
Было отмечено увеличение среднего значения Сmax и AUC для репаглинида (1,7- и 2,4-кратное, соответственно) после приема многократных доз терифлуномида, что позволяет предположить, что терифлуномид действует как ингибитор изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому на фоне назначения терифлуномида лекарственные средства, метаболизируемые изоферментом CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, следует применять с осторожностью.
Воздействие терифлуномида на оральные контрацептивы: 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела
На фоне приема многократных доз терифлуномида было отмечено увеличение среднего значения Сmax и AUC0-24 для этинилэстрадиола (1,58- и 1,54-кратное, соответственно) и Сmax и AUC0-24 для левоноргестрела (1,33- и 1,41-кратное, соответственно). Несмотря на то, что взаимодействие с терифлуномидом не должно оказать неблагоприятного воздействия на эффективность оральных контрацептивов, это следует учитывать, выбирая тип или корректируя дозу принимаемых внутрь контрацептивов, используемых в сочетании с терифлуномидом.
Воздействие терифлуномида на субстрат изофермента CYP1A2: кофеин
Прием многократных доз терифлуномида снижает среднее значение Сmax и AUC для кофеина (субстрат изофермента CYP1A2) на 18% и 55% соответственно, что позволяет предположить, что терифлуномид в меньшей степени индуцирует изофермент CYP1A2 in vivo. Поэтому лекарственные препараты, метаболизирующиеся под действием изофермента CYP1A2 (такие, как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин) следует использовать с осторожностью во время лечения терифлуномидом, поскольку это может привести к снижению эффективности этих препаратов.
Воздействие терифлуномида на варфарин
Прием многократных доз терифлуномида не оказывает влияния на фармакокинетику S-варфарина, таким образом, терифлуномид не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Тем не менее, было отмечено уменьшение на 25% пикового Международного нормализованного отношения (МНО) при одновременном введении терифлуномида и варфарина, по сравнению с введением только варфарина. Поэтому при одновременном введении варфарина и терифлуномида рекомендуется тщательный контроль МНО.
Влияние терифлуномида на субстраты переносчиков органических анионов 3 (ПОАЗ)
Наблюдается увеличение концентрации Сmax и AUC цефаклора (1,43- и 1,54-кратное соответственно), после приема многократных доз терифлуномида, что говорит о том, что терифлуномид является ингибитором ПОАЗ in vivo. Поэтому следует с осторожностью назначать терифлуномид совместно с субстратами ПОАЗ, такими как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат и зидовудин.
Влияние терифлуномида на BCRP и/или органические анионы, транспортирующие субстраты полипептидов В1 и ВЗ (ОАТР1В1/В3)
Наблюдалось увеличение значения Сmax и AUC розувастатина (2,65 и 2,51-кратное соответственно) после приема многократных доз терифлуномида. Однако не наблюдалось явного влияния данного увеличения экспозиции розувастатина в плазме на активность HMG-CoA редуктазы. Для розувастатина уменьшение дозы на 50% рекомендуется в случае совместного приема с терифлуномидом. Другие субстраты BCRP (например, метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и семейство ОАТР, особенно ингибиторы HMG-CoA редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) одновременно с терифлуномидом следует назначать с осторожностью. У пациентов необходимо проводить тщательный мониторинг на признаки и симптомы избыточного воздействия лекарственных средств и при необходимости уменьшать дозу.
Особые указания
Мониторинг
До начала лечения терифлуномидом следует провести следующие исследования:
• измерение артериального давления;
• измерение уровня активности аланинаминотрансферазы (аланинаминотрансферазы (АЛТ) / сывороточной глютамат-пируват-трансаминазы (СГПТ));
• общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и определение количества тромбоцитов в крови
Во время лечения терифлуномидом следует регулярно контролировать следующие параметры.
• артериальное давление;
• уровень активности аланинаминотрансферазы (АЛТ/СГПТ);
• в случае появления новых симптомов и признаков (например, инфекции) во время лечения необходимо выполнить развернутый общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, и определение количества тромбоцитов в крови.
Ускоренное выведение терифлуномида
Терифлуномид медленно выводится из плазмы. Без процедуры ускоренного выведения концентрации в плазме достигают значений ниже 0,02 мг/л в среднем через 8 месяцев, хотя из-за индивидуальных различий выведение может продолжаться до 2 лет. В любое время после прекращения приема терифлуномида можно осуществить процедуру ускоренного выведения (подробнее см. разделы «Беременность и период лактации» и «Фармакокинетика»).
Воздействие на печень
У пациентов, получающих терапию Абаджио, отмечается повышение уровня печеночных ферментов, в основном в течение первых 6 месяцев лечения (см. раздел «Побочное действие»).
Уровень ферментов печени необходимо контролировать до начала терапии, каждые две недели в течение первых 6 месяцев терапии, затем каждые 8 недель в течение года или в зависимости от клинических признаков и симптомов, таких как необъяснимая тошнота, рвота, боль в области живота, усталость, анорексия или желтуха и/или окрашенная в темный цвет моча. Если уровень АЛТ (СГПТ) повышается до 3-кратной верхней границы нормы, мониторинг проводят еженедельно. Следует рассмотреть необходимость прекращения терапии терифлуномидом при подтверждённом повышении активности печеночных ферментов (более чем в 3 раза от ВГН). Пациенты с ранее имевшимся заболеванием печени находятся в группе риска и, в случае назначения препарата Абаджио таким пациентам, уровень ферментов печени необходимо тщательно контролировать. Лекарственный препарат следует назначать с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем.
Поскольку терифлуномид активно связывается с белками и, поскольку такое связывание зависит от концентраций альбумина, ожидается повышение концентрации несвязанного терифлуномида в плазме у пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует назначать пациентам с тяжелой гипопротеинемией.
Артериальное давление
Повышение артериального давления может отмечаться во время терапии терифлуномидом (см. раздел «Побочное действие»). Следует контролировать артериальное давление до начала терапии и во время приема препарата. В случае повышения артериального давления необходимо проводить соответствующую антигипертензивную терапию до и на фоне лечения терифлуномидом.
Инфекции
Начало лечения терифлуномидом необходимо откладывать у пациентов, имеющих серьезные активные инфекции, до полного выздоровления. Пациенты должны быть проинструктированы, что во время лечения терифлуномидом необходимо сообщать лечащему врачу о любых симптомах инфекции. Несмотря на то, что в ходе плацебо-контролируемых исследований не было отмечено повышения частоты случаев возникновения серьезных инфекций при приеме терифлуномида, при развитии у пациентов серьезной инфекции следует рассмотреть необходимость приостановки лечения препаратом ввиду иммуномодулирующего эффекта Абаджио, а также оценить возможный риск и пользу при возобновлении назначения препарата. Из-за длительного периода полувыведения целесообразно рассмотреть необходимость проведения процедуры ускоренного выведения терифлуномида путем приема холестирамина или активированного угля. Пациенты с активными острыми и хроническими инфекциями не должны начинать лечение препаратом Абаджио до полного выздоровления.
Безопасность Абаджио для пациентов с латентной формой туберкулеза не установлена, поскольку скрининг на наличие туберкулеза в рамках клинических исследований не проводился. Пациентам, имеющим позитивный тест на туберкулёз на скрининге, перед началом приёма препарата Абаджио необходимо пройти соответствующее лечение.
Респираторные реакции
При постмаркетинговом применении терифлуномида сообщалось о выявлении случаев интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ), включая острую интерстициальную пневмонию. Также имелись сообщения о развитии ИЗЛ и обострении ранее существовавших ИЗЛ во время лечения лефлуномидом (терифлуномид – основной метаболит лефлуномида). Риск развития ИЗЛ повышен у пациентов, у которых развивались такие заболевания на фоне терапии лефлуномидом.
ИЗЛ с различными клиническими проявлениями может возникать в острой форме в любое время терапии терифлуномидом. ИЗЛ может привести к летальному исходу. При появлении или ухудшении симптомов заболевания легких, таких как, постоянный кашель и одышка, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата и проведении дальнейшего обследования, в зависимости от клинической ситуации. Если необходимо прекратить прием препарата, следует рассмотреть целесообразность проведения процедуры ускоренного выведения.
Гематологические эффекты
Наблюдается умеренное уменьшение количества лейкоцитов менее чем на 15% от исходного уровня (см. раздел «Побочное действие»). В качестве меры предосторожности перед началом терапии препаратом Абаджио необходимо выполнить общий клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. На фоне терапии Абаджио необходимо выполнять общий клинический анализ крови при появлении определенных симптомов и признаков (например, при инфекциях).
У пациентов с существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушенной функцией костного мозга или имеющих риск супрессии костномозгового кроветворения, риск гематологических заболеваний на фоне терапии Абаджио повышен. В случае развития указанных нежелательных реакций необходимо рассмотреть возможность применения процедуры ускоренного выведения для уменьшения концентрации терифлуномида в плазме.
В случаях выраженных гематологических реакций, включая панцитопению, прием Абаджио и любой другой миелосупрессирующей терапии должен быть прекращен, и необходимо рассмотреть целесообразность проведения процедуры ускоренного выведения.
Кожные реакции
При постмаркетинговом применении терифлуномида получены сообщения о случаях тяжелых кожных реакций (включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз).
У пациентов, получавших лефлуномид, также сообщалось об очень редких случаях развития лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).
В случае появления язвенного стоматита прием терифлуномида следует прекратить. Если при развитии реакций со стороны кожи и/или слизистых оболочек подозреваются серьезные генерализованные кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз – синдром Лайелла), прием терифлуномида и любых других препаратов, потенциально вызывающих подобные реакции, необходимо прекратить, а также следует немедленно начать процедуру ускоренного выведения. В таких случаях пациентам не следует вновь назначать терифлуномид (см. раздел «Противопоказания»).
Периферическая нейропатия
У пациентов, принимавших Абаджио, были зафиксированы случаи периферической нейропатии (см. раздел «Побочное действие»). После прекращения приема препарата выраженность нежелательной реакции у большинства пациентов уменьшилась. Однако у некоторых пациентов периферическая нейропатия исчезла полностью, а у некоторых симптомы оставались. Если у пациента, принимавшего Абаджио, диагностирована периферическая нейропатия, следует рассмотреть возможность прекращения приема препарата и проведения процедуры ускоренного выведения.
Вакцинация
Два клинических исследования показали, что вакцинации инактивированным неоантигеном (первая вакцинация) или повторным антигеном (ревакцинация) были безопасными и эффективными во время лечения препаратом Абаджио. Применение живых ослабленных вакцин может быть связано с риском инфицирования и поэтому его следует избегать.
Иммунодепрессивная и иммуномодулирующая терапии
Поскольку лефлуномид является исходным соединением для терифлуномида, совместный прием терифлуномида с лефлуномидом не рекомендован.
Совместный прием с антинеопластическими или иммуносупрессивными препаратами, используемыми для лечения рассеянного склероза, не изучался. Исследования безопасности, в ходе которых терифлуномид одновременно вводился с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом на протяжении года, не выявили проблем с безопасностью, но наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций, в сравнении с монотерапией терифлуномидом. Безопасность этой комбинации при длительном приеме для лечения рассеянного склероза не исследовалась.
Переход на или с Абаджио
На основании клинических данных, относящихся к одновременному приему терифлуномида с интерфероном бета или глатирамера ацетатом, период ожидания при начале лечения с применением терифлуномида после приема интерферона бета или глатирамера ацетата или при начале терапии интерфероном бета или глатирамера ацетата после приема терифлуномида не требуется.
В связи с длительным периодом полувыведения натализумаба, одновременная экспозиция, и, следовательно, одновременное воздействие на иммунную систему может произойти в случае начала терапии Абаджио в течение 2-3-х месяцев после прекращения приема натализумаба. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии натализумабом на Абаджио.
С учетом периода полувыведения финголимода необходим 6-недельный интервал без терапии для элиминации из организма циркулирующих веществ. От 1 до 2-х месяцев необходимо для возвращения количества лимфоцитов к норме после прекращения приема финголимода. Начало терапии Абаджио в течение этого временного интервала может привести к одновременной системной экспозиции финголимода и терифлуномида. Это может привести к сочетанному воздействию на иммунную систему. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии финголимодом на Абаджио.
У пациентов с рассеянным склерозом медиана периода полувыведения из организма (t 1/2z) была приблизительно 19 дней на фоне приема повторных доз 14 мг. Если принято решение о прекращении лечения Абаджио во время интервала 5 периодов полувыведения (приблизительно 3,5 месяца, хотя у некоторых пациентов может быть и дольше), начало другой терапии приведет к одновременной экспозиции с терифлуномидом. Это может привести к дополнительному воздействию на иммунную систему, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность.
Лактоза
Поскольку таблетки Абаджио содержат лактозу, пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не должны принимать этот лекарственный препарат.
До начала лечения терифлуномидом следует провести следующие исследования:
• измерение артериального давления;
• измерение уровня активности аланинаминотрансферазы (аланинаминотрансферазы (АЛТ) / сывороточной глютамат-пируват-трансаминазы (СГПТ));
• общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и определение количества тромбоцитов в крови
Во время лечения терифлуномидом следует регулярно контролировать следующие параметры.
• артериальное давление;
• уровень активности аланинаминотрансферазы (АЛТ/СГПТ);
• в случае появления новых симптомов и признаков (например, инфекции) во время лечения необходимо выполнить развернутый общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, и определение количества тромбоцитов в крови.
Ускоренное выведение терифлуномида
Терифлуномид медленно выводится из плазмы. Без процедуры ускоренного выведения концентрации в плазме достигают значений ниже 0,02 мг/л в среднем через 8 месяцев, хотя из-за индивидуальных различий выведение может продолжаться до 2 лет. В любое время после прекращения приема терифлуномида можно осуществить процедуру ускоренного выведения (подробнее см. разделы «Беременность и период лактации» и «Фармакокинетика»).
Воздействие на печень
У пациентов, получающих терапию Абаджио, отмечается повышение уровня печеночных ферментов, в основном в течение первых 6 месяцев лечения (см. раздел «Побочное действие»).
Уровень ферментов печени необходимо контролировать до начала терапии, каждые две недели в течение первых 6 месяцев терапии, затем каждые 8 недель в течение года или в зависимости от клинических признаков и симптомов, таких как необъяснимая тошнота, рвота, боль в области живота, усталость, анорексия или желтуха и/или окрашенная в темный цвет моча. Если уровень АЛТ (СГПТ) повышается до 3-кратной верхней границы нормы, мониторинг проводят еженедельно. Следует рассмотреть необходимость прекращения терапии терифлуномидом при подтверждённом повышении активности печеночных ферментов (более чем в 3 раза от ВГН). Пациенты с ранее имевшимся заболеванием печени находятся в группе риска и, в случае назначения препарата Абаджио таким пациентам, уровень ферментов печени необходимо тщательно контролировать. Лекарственный препарат следует назначать с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем.
Поскольку терифлуномид активно связывается с белками и, поскольку такое связывание зависит от концентраций альбумина, ожидается повышение концентрации несвязанного терифлуномида в плазме у пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует назначать пациентам с тяжелой гипопротеинемией.
Артериальное давление
Повышение артериального давления может отмечаться во время терапии терифлуномидом (см. раздел «Побочное действие»). Следует контролировать артериальное давление до начала терапии и во время приема препарата. В случае повышения артериального давления необходимо проводить соответствующую антигипертензивную терапию до и на фоне лечения терифлуномидом.
Инфекции
Начало лечения терифлуномидом необходимо откладывать у пациентов, имеющих серьезные активные инфекции, до полного выздоровления. Пациенты должны быть проинструктированы, что во время лечения терифлуномидом необходимо сообщать лечащему врачу о любых симптомах инфекции. Несмотря на то, что в ходе плацебо-контролируемых исследований не было отмечено повышения частоты случаев возникновения серьезных инфекций при приеме терифлуномида, при развитии у пациентов серьезной инфекции следует рассмотреть необходимость приостановки лечения препаратом ввиду иммуномодулирующего эффекта Абаджио, а также оценить возможный риск и пользу при возобновлении назначения препарата. Из-за длительного периода полувыведения целесообразно рассмотреть необходимость проведения процедуры ускоренного выведения терифлуномида путем приема холестирамина или активированного угля. Пациенты с активными острыми и хроническими инфекциями не должны начинать лечение препаратом Абаджио до полного выздоровления.
Безопасность Абаджио для пациентов с латентной формой туберкулеза не установлена, поскольку скрининг на наличие туберкулеза в рамках клинических исследований не проводился. Пациентам, имеющим позитивный тест на туберкулёз на скрининге, перед началом приёма препарата Абаджио необходимо пройти соответствующее лечение.
Респираторные реакции
При постмаркетинговом применении терифлуномида сообщалось о выявлении случаев интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ), включая острую интерстициальную пневмонию. Также имелись сообщения о развитии ИЗЛ и обострении ранее существовавших ИЗЛ во время лечения лефлуномидом (терифлуномид – основной метаболит лефлуномида). Риск развития ИЗЛ повышен у пациентов, у которых развивались такие заболевания на фоне терапии лефлуномидом.
ИЗЛ с различными клиническими проявлениями может возникать в острой форме в любое время терапии терифлуномидом. ИЗЛ может привести к летальному исходу. При появлении или ухудшении симптомов заболевания легких, таких как, постоянный кашель и одышка, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата и проведении дальнейшего обследования, в зависимости от клинической ситуации. Если необходимо прекратить прием препарата, следует рассмотреть целесообразность проведения процедуры ускоренного выведения.
Гематологические эффекты
Наблюдается умеренное уменьшение количества лейкоцитов менее чем на 15% от исходного уровня (см. раздел «Побочное действие»). В качестве меры предосторожности перед началом терапии препаратом Абаджио необходимо выполнить общий клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. На фоне терапии Абаджио необходимо выполнять общий клинический анализ крови при появлении определенных симптомов и признаков (например, при инфекциях).
У пациентов с существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушенной функцией костного мозга или имеющих риск супрессии костномозгового кроветворения, риск гематологических заболеваний на фоне терапии Абаджио повышен. В случае развития указанных нежелательных реакций необходимо рассмотреть возможность применения процедуры ускоренного выведения для уменьшения концентрации терифлуномида в плазме.
В случаях выраженных гематологических реакций, включая панцитопению, прием Абаджио и любой другой миелосупрессирующей терапии должен быть прекращен, и необходимо рассмотреть целесообразность проведения процедуры ускоренного выведения.
Кожные реакции
При постмаркетинговом применении терифлуномида получены сообщения о случаях тяжелых кожных реакций (включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз).
У пациентов, получавших лефлуномид, также сообщалось об очень редких случаях развития лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).
В случае появления язвенного стоматита прием терифлуномида следует прекратить. Если при развитии реакций со стороны кожи и/или слизистых оболочек подозреваются серьезные генерализованные кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз – синдром Лайелла), прием терифлуномида и любых других препаратов, потенциально вызывающих подобные реакции, необходимо прекратить, а также следует немедленно начать процедуру ускоренного выведения. В таких случаях пациентам не следует вновь назначать терифлуномид (см. раздел «Противопоказания»).
Периферическая нейропатия
У пациентов, принимавших Абаджио, были зафиксированы случаи периферической нейропатии (см. раздел «Побочное действие»). После прекращения приема препарата выраженность нежелательной реакции у большинства пациентов уменьшилась. Однако у некоторых пациентов периферическая нейропатия исчезла полностью, а у некоторых симптомы оставались. Если у пациента, принимавшего Абаджио, диагностирована периферическая нейропатия, следует рассмотреть возможность прекращения приема препарата и проведения процедуры ускоренного выведения.
Вакцинация
Два клинических исследования показали, что вакцинации инактивированным неоантигеном (первая вакцинация) или повторным антигеном (ревакцинация) были безопасными и эффективными во время лечения препаратом Абаджио. Применение живых ослабленных вакцин может быть связано с риском инфицирования и поэтому его следует избегать.
Иммунодепрессивная и иммуномодулирующая терапии
Поскольку лефлуномид является исходным соединением для терифлуномида, совместный прием терифлуномида с лефлуномидом не рекомендован.
Совместный прием с антинеопластическими или иммуносупрессивными препаратами, используемыми для лечения рассеянного склероза, не изучался. Исследования безопасности, в ходе которых терифлуномид одновременно вводился с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом на протяжении года, не выявили проблем с безопасностью, но наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций, в сравнении с монотерапией терифлуномидом. Безопасность этой комбинации при длительном приеме для лечения рассеянного склероза не исследовалась.
Переход на или с Абаджио
На основании клинических данных, относящихся к одновременному приему терифлуномида с интерфероном бета или глатирамера ацетатом, период ожидания при начале лечения с применением терифлуномида после приема интерферона бета или глатирамера ацетата или при начале терапии интерфероном бета или глатирамера ацетата после приема терифлуномида не требуется.
В связи с длительным периодом полувыведения натализумаба, одновременная экспозиция, и, следовательно, одновременное воздействие на иммунную систему может произойти в случае начала терапии Абаджио в течение 2-3-х месяцев после прекращения приема натализумаба. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии натализумабом на Абаджио.
С учетом периода полувыведения финголимода необходим 6-недельный интервал без терапии для элиминации из организма циркулирующих веществ. От 1 до 2-х месяцев необходимо для возвращения количества лимфоцитов к норме после прекращения приема финголимода. Начало терапии Абаджио в течение этого временного интервала может привести к одновременной системной экспозиции финголимода и терифлуномида. Это может привести к сочетанному воздействию на иммунную систему. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии финголимодом на Абаджио.
У пациентов с рассеянным склерозом медиана периода полувыведения из организма (t 1/2z) была приблизительно 19 дней на фоне приема повторных доз 14 мг. Если принято решение о прекращении лечения Абаджио во время интервала 5 периодов полувыведения (приблизительно 3,5 месяца, хотя у некоторых пациентов может быть и дольше), начало другой терапии приведет к одновременной экспозиции с терифлуномидом. Это может привести к дополнительному воздействию на иммунную систему, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность.
Лактоза
Поскольку таблетки Абаджио содержат лактозу, пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не должны принимать этот лекарственный препарат.
Способность управлять транспортными средствами
Абаджио не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или пользоваться механизмами. Однако при возникновении нежелательных явлений со стороны нервной системы, например головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.
Форма выпуска
По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, помещают в блистер из фольги алюминиевой. По 2 блистера, запечатанных в картонный «карман», помещают в упаковку типа «рукав». По 1 упаковке типа «рукав» вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°С в защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
Санофи Винтроп Индустрия (Sanofi Winthrop Industrie)
56 Рю де Шуази о Бак, 60205 Компьень, Франция
Претензии по качеству лекарственного препарата и сообщения о нежелательных реакциях направлять:
Представительство АО «Sanofi-Aventis Groupe» Французская Республика в Республике
Беларусь, 220004 Минск, ул. Димитрова 5, офис 5/2, тел./факс: (375 17) 203 33 11.
Производитель
Санофи Винтроп Индустрия (Sanofi Winthrop Industrie)
56 Рю де Шуази о Бак, 60205 Компьень, Франция
Претензии по качеству лекарственного препарата и сообщения о нежелательных реакциях направлять:
Представительство АО «Sanofi-Aventis Groupe» Французская Республика в Республике
Беларусь, 220004 Минск, ул. Димитрова 5, офис 5/2, тел./факс: (375 17) 203 33 11.
